1、惡性血液病的細胞遺傳學中國醫學科學院中國協和醫學大學血液學研究所血液病醫院 劉世和一、背景染色體發展歷史染色體檢查在惡性血液病中的應用價值國內外發展動態染色體分析發展歷史1960-1971：非顯帶時期1971-1980：顯帶、高分辨1980-至今：與分子生物學相結合時期， 分子細胞遺傳學（FISH）意義診斷與分型療效判斷驗證移植成功與否或確定白血病 的復發及其來源。預后分析與指導治療查找新的致病基因，探討發病機制國內外發展動態國外：廣泛開展，白血病與淋巴瘤必查項目國內：相對薄弱原因技術勞動強度大價格患者經濟開展染色體檢查要素技術合理的價格規模化：降低成本，提高效率，縮短報告時間二、人類細胞遺傳

2、學命名根據1995版人類細胞遺傳學國際命名體制，正常核型 男：46，XY； 女： 46，XX。異常核型包括體質性和獲得性：體質性異常；獲得性異常表1 核型命名常用的縮寫符號染色體倒位（inv）指同一染色體上的兩個斷點之間的片段發生180º旋轉，如發生于單一臂內稱為臂內倒位，發生于兩臂稱臂間倒位。 染色體重復（dup)在一個染色體的某一位點上重復一段染色體片段。 插入（ins） * 包括2個染色體之間的插入和一個染色體內的插入。2個染色體之間的插入為插入易位，接受插入片段的染色體總是列于前面，而提供易位片段的染色體列于次。 * 一個染色體內的染色體插入可分為正向插入與反向插入。等臂染色

3、體（iso)指一條染色體含有完全相同的臂。 易位（t）：至少2個染色體之間發生的遺傳物質的互換。 平衡易位和不平衡易位 兩條染色體之間的易位描述方式為按染色體由小到大的排列順序 易位：3個染色體以上羅伯遜易位（rob)發生于D組或/和G組端著絲粒染色體易位，為兩個長臂對接。 Rob(14;21)缺失（del）在某一個染色體上丟失部分遺傳物質；分為中間缺失和末端缺失 ，如5q- 增加（add)表示在某一染色體上獲得來源不明的遺傳物質，通常代表在染色體的末端增加。 15q+區帶的命名區的定義是一個染色體上位于兩個相鄰的界標之間的區段。帶則是根據染色體上染色強度的強或弱與相鄰形成反差而劃分，每一條帶

4、可再分為亞帶。書寫方式書寫方式：染色體號數，臂的符號， 區號 ，帶，小數點， 亞帶如1p33.11 讀作：1號染色體短臂3區3帶1亞帶1克隆的定義來自一個細胞的細胞群體稱之為一個克隆，通常指具有相同或近似的異常染色體組成的一群細胞。標準為：至少2個細胞具有相同的染色體增加或結構異常，或至少3個細胞有一致的染色體丟失。克隆性異常是惡性疾病的標志。模式圖 核型描述眾數：即一個中期分裂相實際的染色體數 46, 47,55, 等性染色體：XX或XY按染色體的序號排列由小到大1-22，注明分析的中期數如：49,x,-x,+1, -5, t(5;12)(q22;p13), -7,del(7)(q32),

5、t(7;10)(p11;q13), +8, 9,+r,+mar19克隆描述單一克隆：47，XY,+820克隆演變所致相關克隆：干系列第一，然后按演化先后順序由簡單到復雜依次列出. 如：46，XY,t(8;21)(q22;q22)10/45,X,-Y,t(8;21)(q22;q22)5克隆描述無關克隆：按其大小排列混合性核型cp：腫瘤內存在的核型異質性，然而不同的細胞卻具有一些相同的細胞遺傳學特征，但它不一定見于所有的細胞，而是各種克隆異常的集合。舉例47，XY, +845, XY, -746, XY, -7, +848, XY, +8, +2146, XY, -7, +2147, XY, -7

6、, +8, +2145-48, XY, -7, +8, +21CP6三、染色體檢查方法學染色體制備：取材、培養、收獲顯帶：Q， G， R， C染色體分析：鏡下、照相、電腦分析接種培養液：1640（含谷氨酰胺）計數有核細胞：接種濃度：1´106/ml無菌操作培養培養方法：常用不加PHA短期培養法（24，48h)，直接法，同步化法及加秋水仙胺過夜法B細胞慢性淋巴細胞白血病（CLL）需以多克隆B細胞活化劑(PBA)的刺激。常用的有美洲商陸（Pokeweed mitogen，PWM），佛波酸酯（Tetradecaoyl-o-phorbol-13-acetate，TPA）及細胞松弛素B，脂多糖

7、（Lipopolysaccharide，LPS）等 表2 不同培養方法的適用范圍及缺陷 核型分析鏡下照相電腦第二部分 染色體異常與惡性血液病一、染色體異常與淋巴細胞惡性腫瘤ALLALL包括成人ALL和兒童ALL兩大類。80%的兒童發生在2-5歲之間。成人在50歲左右呈峰值。60-85%的ALL具有異常核型，以前B-ALL居多。在T-ALL中僅占39%。Williams應用骨髓直接法，Yunis應用高分辨技術同樣檢測出如此高比率的異常核型。（一）染色體數目異常幾乎半數以上的ALL伴有染色體數目的異常，同時伴有結構異常者更為常見，占到此類病例的40-70%。數目異常分類低超二倍體（47-50）高超

8、二倍體（>50條）亞二倍體（<46條）假二倍體近三倍體近四倍體伴有單一染色體缺失或增加的核型異常。兒童ALL染色體數量異常分布成人ALL染色體數目異常分布1、超二倍體：核型特征：通常累及的染色體為X,4，6, 10, 14, 17, 18，19，21; 97-98%病例有+21，且有多個拷貝。半數具有超二倍體的成人ALL可同時伴有結構異常。Dup(1q),I(17q)常見，t(9;22)，t(1;19)。超二倍體ALL臨床特征兒童（>50條染色體）年齡：1-9歲白細胞計數偏低（中位數6700/ul)免疫表型pre-pre-B或pre-B，LDH低，預后良好，出現t(9;22)

9、預后不良預后分型51-55條染色體：5年EFS 72%55-65條染色體：5年EFS 86%P=0.04出現+4，+10可作為一個獨立的亞型，預后最佳，通過抗代謝藥物可治愈。成人超二倍體ALL成人超二倍體（>50）并未顯示更好的預后。伴有不良預后因素的結構異常如Ph染色體等。 2、亞二倍體2-8%的病例伴有此類異常。最常見的染色體缺失為1，5，6，10，11，18，19，21，22等。這些染色體號數改變如同超二倍體改變所見。幾乎所有的亞二倍體（30-40條）伴有結構異常（半數累及Ph）。2、亞二倍體臨床上免疫分型為前B表型，白細胞計數通常高于二倍體或超二倍體組。預后不良。4、單一染色體的

10、增加或丟失染色體為+8，-20，+21。但只有10-20%的病例是孤立出現的。第三屆國際白血病染色體研究組（TIWCL）的報告顯示+21是最常見的染色體獲得，但通常在超二倍體中出現。+8在ALL中的發生率為1-2%（二）結構異常特征性染色體與ALL1、t(9;22)(q34;q11)核型特征t(9;22)(q34;q11)臨床特征年齡偏大，白細胞數及幼稚細胞計數增高，WBC>330´109/L。某些研究顯示常累及肝脾，淋巴結。前B表型，CD10+表達增多。髓系抗原在40%-65%的Ph+病例中可有表達。Ph(+)患者緩解期短低（10 v 18月)，復發率高。無病生存期（EFS）

11、<5-10%。主張應大劑量化療和allo-BMT。t(9;22)(q34;q11)分子特征BCR/ABL融合基因50%的ALL 的BCR斷裂點發生于M-BCR（b1-b5或e12-e16），P210BCR/ABL50%成人ALL及80%兒童ALL BCR斷裂點落在mBCR區域而產生e1a2BCRLABL融合基因，其產物為P190。t(9;22)(q34;q11)分子特征P190和P210蛋白都具有酪氨酸激酶的活性，但P190尤甚。Van Rhee RT-PCR技術，發現80%CML慢性期患者，100%CML急性期，100%P210（+）ALL可檢測到P190，區別在于在ALL中P190/

12、P210比率要高于CML10倍，CML慢性期與急性期比率接近。ALL與CML急淋變區別a）缺乏慢性期；b）診斷時有正常核型存在；c）CR時Ph消失；d）50%的病例有和Ph（+）的CML不同的分子學異常。2、11q23異常60-70%嬰兒急性白血病，分子研究證實（70-81%），10%成人ALL。曾經應用拓撲酶抑制劑治療后，發生率可高達80%。至今已發現40余種與11q23發生易位的斷裂位點，最常見t(4;11),其次t(11;19)11q23預后極差：3年EFS 19% v 46%(11q23無重排)1年EFS 24% V 100%t(4;11)(q21;q23)（MLL-AF4）1977年

13、首次由Oshimra描述。可見于60嬰兒ALL，3-6% 成人ALL 及2% 兒童ALL。女性多見，高白細胞計數（WBC >100´109/L），肝脾、淋巴結腫大，易累及CNS。FAB分型為 L1或 L2，核型特征形態學與細胞化學特征偶有單核樣細胞POX SBB(+)NE可陽性TdT(+)t(4;11)(q21;q23)免疫表型免疫表型為早期B前體細胞或前B類型，CD19+，CD10-， HLA-DR+, Igh重排。65% 病例協同表達 CD15，CD33，CD13髓系抗原。推測惡性轉化起源于多能造血干細胞階段，能夠分化成髓系及淋系。t(4;11)(q21;q23）預后不論成

14、人還是兒童，伴有t(4;11)的ALL預后差，法國血液病細胞遺傳學研究組成人ALLt(4;11), CR 75%，中位無病生存期7個月。同整個11q23組相比，預后更差強烈化療或采用ALLO-BMT，近60%的患者可長期生存。t(11;19)(q23;p13) (MLL-ENL)與t(4;11)臨床特征及預后類似。11q23異常基因特征1991年，Zieminvan der Poel及其他學者鑒定了位于11q23上的基因為“混合系列白血病”基因（MLL，ALL-1，HRX，HTRX1）。該基因編碼分子量為431KD蛋白。與AT的DNA雙螺旋結合。MLL蛋白功能MLL蛋白的功能不明，可能與DNA

15、的直接作用或與其他DNA結合蛋白的相互作用調節分化通路。在與11q23發生易位的各類血液病中，MLL基因的截斷導致功能的丟失尤其與伙伴基因形成融合基因是其致病的關鍵因素。3、19p13異常包括2個類型t(1;19)(q23;p13);t(17;19)(q11-12;p13)t(1;19)(q32;p13) （E2A-PBX1）1984年由Carroll首次描述，在兒童ALL中占總數的5-6%，30% 兒童前B- ALL(cIg(+), SmIg(-), 1%早期前B兒童ALL（cIg-, sIg-）。成人ALL發生率少于5%。t(1;19)(q32;p13)易位形式兩種主要形式：1)不平衡易位

16、：+der(19)t(1;19), 占t(1;19)的75%，2）平衡易位：t(1;19),較不平衡易位少見。二者臨床上無差異。t(1;19)(q32;p13)臨床特征WBC：20-30´109/L，高LDH水平，DNA指數<1.6, 非高加索人種多見常有CNLCD19+,CD10+,CD22+,CD34-,CD20+/-預后差，是一個獨立的預后因素。平衡易位尤甚。強烈化療：不平衡易位組有改善t(1;19)(q32;p13)分子機制19p13.2-13.3上的E2A基因，可編碼2個轉錄因子E12和E47。其蛋白產物中含有HLH域能結合至免疫球蛋白K輕鏈基因增強子KE2元件上，對

17、正常造血及B細胞發生具有重要的調節作用。染色體重排保留了E2A的激活域，但其DNA結合域及HLH二聚體域被PBX1取代。E2A-PBX1具有潛在的激活子的功能。t(17;19)(q21-22;p13) E2A-HLF(肝白血病基因 Hepatic leukemia factor)臨床上與t(1;19)相似。4、t(8;14)(q24;q32)約占3% ALL，85-90%成熟B-ALL有3種易位形式t(8;14)(q24;q32) 85% IgHt(2;8)(p12;q24) 5% Igkt(8;22)(q24;q11) 15% Igt(8;14)(q24;q32)臨床特征Burkitt型白血

18、病，男多于女，成人多于兒童。白細胞計數偏低，WBC 10´109/L,1/3 病例合并中樞白。L3型，少部分病例可見于L1，L2。免疫表型常sIg+，同時可表達CD19+，CD20+，部分還表達CD10+。核型t(8;14)(q24;q32) 分子機制(8;14)導致8q24幾乎整個C-MYC密碼子以頭對頭形式（5到5）易位至14q32。IgH基因斷裂點發生在一個較大的范圍內，接近170-190Kb。在變異形式易位中，8q24C-MYC基本保留在8q24上，而位于染色體2p12和22q11的IgL基因則以頭尾方式易位至8號染色體上與c-myc形成融合基因。t(8;14)(q24;q3

19、2) 分子機制c-myc致病的可能機制是由于受Ig基因高度活化的調節因子序列的影響，使其自身發生異常表達。或者由于自身的突變、缺乏或應用不同的轉錄因子的啟動子，導致基因的異常表達。t(5;14)(q31;q32)B-系列ALL伴嗜酸粒細胞增多，由于該易位融合免疫球蛋白重鏈基因與IL-3基因，因此推測細胞難以控制的增殖與IL-3的作用有關。克隆分析表明，嗜酸粒細胞成分是反應性增多而非腫瘤克隆。t(12;21)(p12-13;q22)TEL-AML1常規細胞遺傳學不能檢出,25%兒童前B ALL攜帶t(12;21),成人：<4%年齡 1-10歲，1-5歲占72.2%，FAB：L1或L2，免疫

20、表型：CD10+前B，24.6% t(12;21)患者協同表達髓系抗原（CD13，CD33，CDW65）。 預后未明確：早期：預后極佳，4年EFS 90%以上復發病例，20-24%前瞻性TEL/AML1分子機制TEL: 453aa, ETS家族，含DNA結合域和HLH域，序列特異轉錄抑制因子。AML1: 480個氨基酸, 5個區，調節一系列細胞因子表達。TEL/AML1:TEL HLH域與AML1 DNA結合域、轉錄激活域融合融合蛋白同時干擾正常TEL和AML1功能。T系列約為15% ALL， L1或L2斷裂點通常累及TCR基因g/d, b, a, 分別位于14q11, 7q34-36和 7p

21、15.易位包括：t(11,14)(p13;q11) 25% of T-ALL t(10;14)(q24;q11) 5-10% of T-ALLt(1;14)(p32-34;q11) 3% of T-ALLt(8;14)(q24;q11) 2%of T-ALLt(11;14)(p15;q11) 1% of T-ALLt(10;14)(q24;q11) 融合基因HOX11-TCR。變異形式t(7;10)(q35;q24) HOX11-TCR.該組患者預后良好，CR100%， 中位生存期46個月。3年無病生存率75%。其他累及14q11異常的易位如t(11;14), t(1;14), inv(14)

22、(q11;q32),del(14)(q11) 則預后不良.t(14;14)(q11;q32)與小腦共濟失調毛細血管擴張癥繼發T細胞白血病TAL1基因重排TAL1基因位于1p33，其可發生于累及1p33易位及無1q33的易位之中。在兒童ALL中常見，通常CD3-，但仍屬于/系列。TAL1基因重排與染色體易位相關，(1;14)(p33;q11)及t(1；l7)(p33;q33),另t(1;3)(p33;p21)也可見。25%-30%非染色體改變的患者可有TAL1重排。通常為缺失。此組患者通常為CD2+，CD10-。對治療反應同無重排組相比無顯著差異，但DFS顯示更長。預示良好的預后。非特異系列12

23、p異常，占10%病例。絕大多數為前B表型總的預后良好，CR 92%，中位DFS 36個月，3年DFS73%。成人ALL CR88%，中位DFS39個月，3年DFS36%。非特異系列6q-通常為伴隨性改變通常為中間缺失，6q14,6q21,6q23是常見的缺失區域。FAB分型L1 or L2 預后中等。非特異系列t/del(9)(p21-22)7-12%ALL患者有9p-，通過分子技術，異常檢出率可提高到29%。IFN和IFN1基因位于此缺失區域。發生在9p21的缺失、易位或突變導致p16(MTS1/CDKN2)腫瘤抑制基因的滅活和丟失。可能為疾病發生的機制。t/del(9)(p21-22) 臨

24、床特征t/del(9)(p21-22) FAB分型為L1 or L2 ，免疫分型為T or B，但大部分為T-ALL，WBC高，肝脾腫大，髓外浸潤，預后不佳。表5 急性淋巴細胞白血病細胞遺傳學與免疫分型相關性分析染色體異常與非霍奇金淋巴瘤t(8;14)與Burkitt 淋巴瘤1972年，Manolov發現該異常t(8;14)是Burkitt淋巴瘤特異染色體畸變 非Burkitt：小無裂細胞淋巴瘤大細胞免疫母細胞淋巴瘤獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）相關的Burkitt淋巴瘤（100%）AIDS相關的DLCL（30%）B-ALL（L3） t(14;18)(q32;q21)與濾泡性淋巴瘤（FL)彌

25、漫性大細胞淋巴瘤(DLBCL)70%90%的FL及20%的DLBCL 伴3q異常，t(8;14) BCL2-IGH: BCL2重排導致表達失調，過量表達的BCL2阻止細胞凋亡 預后不明,伴t(8;14)不良 核型特征t(11;14)（q13;q22)與套細胞淋巴瘤（MCL） 30%55%的MCL 50%伴有附加染色體異常，常見的有11q-,13q-, 3q異常，+12,6q-,1q-,9q- 3%的多發性骨髓瘤，20%的幼淋細胞白血病 預后差，中位生存期3年 BCL1-IGH :BCL1重排導致轉錄失調。核型特征3q27異常 t(3;14)(q27;q32), t(3;22)(q27;q11)

26、, t(2;3)(p12;q27) 40%DLBCL和10%FL可見此異常 BCL6重排導致的表達異常 核型特征t(2;5)(p23;q35)與間變性大細胞淋巴瘤(ALCL) ALCL: 形態學特征與臨床特征高度異質性的NHL 表達CD30 t(2;5)(p23;q35)主要出現于CD30+兒童及年輕患者 通常有皮膚及淋巴結浸潤 NPM-ALK:染色體異常與其它淋巴細胞增殖性疾病染色體異常與CLL12-三體CLL最常見的數量異常，常規細胞遺傳學技術可檢出11%此類異常，應用間期FISH技術，55%的CLL患者可檢測到三體12。 孤立出現的12三體是CLL早期主要的細胞遺傳學特征，晚期可合并其他

27、染色體改變。12三體FISH特征12三體嵌合性12三體陽性的患者也只有部分間期核出現三體特征應用免疫表型聯合FISH技術，可以確定30-70%的細胞擁有12三體推測12三體在B-CLL的發病過程中是一個繼發事件。12三體臨床特征擁有不典型淋巴細胞形態，混合10-55%幼淋細胞或大淋巴細胞數量增加。CD5-，FMC7+，膜免疫球蛋白染色強陽性。CD11a的表達與12三體CLL密切相關。預后：與其他染色體異常（MS 8.6年）或正常核型（MS 14年）相比，預后差（MS 5.4年）13q異常占20% 克隆性異常的CLL，其中1/3為缺失，其余易位，缺失包括：del(13)(q12q14) del(

28、13)(q14q22)。應用分子技術，45-50%CLL有13q-,但多數的病例不影響13q14的Rb基因13q-較其他異常佳。11q-應用分子探針，20%的CLL可檢測出此類異常。其缺失區域為2-3Mb，ATM（ataxia-telangietasia）定位于此。證據表明該基因可作為一個腫瘤抑制基因。11q-臨床特征年輕居多，在典型淋巴細胞CLL中常見，伴淋巴結腫大者進展迅速如年齡<55歲，生存期明顯縮短。中位生存期64個月。14q+通常為結構異常，占克隆異常的16%t(11;14)(q13;q32) IgH BCL-1t(14;18)(q32;q21) IgH BCL-2t(14;1

29、9)(q32;q31) IgH BCL-314q+預后3/4 14q+的CLL 伴有其他染色體的改變。14q+伴+12預后差。其他還有17p-, 約占10-17%CLL患者，絕大多數為疾病晚期出現，預后差，6q-也是常見的伴隨的異常，缺失區域常位于6q21和6q25-27。染色體異常與MM常規細胞遺傳學可檢測到20-50% 加入IL-3，IL-6提高到60%FISH技術可發現幾乎所有MM患者存在染色體異常 結構異常（14q32) t(11;14)(q13;q32)t(4;14)(p16;q32)t(6;14)(p25;q32)t(14;16)(q32;q23)t(8;14)(q24;q32)t

30、(14;18)(q32;q21)t(11；14)在臨床上與周血及骨髓中漿細胞數量密切相關，惡性度高，進展迅速，MS8.1個月數量異常70%患者，其中三體 84%，單體 16% 三體最常見是 +9，+1，+15 單體最常見是 13（33.3%-47%異常核型預后第二部分 染色體異常與惡性血液病二、染色體異常與髓系惡性血液病染色體異常與急性髓系白血病概述約55-78%成人AML患者及79-85%的兒童AML伴有染色體異常。55%的AML病例只以單獨異常出現，結構畸變為主。高達39種之多，數量畸變相對次要。t(8;21)(q22;q22)與AML-M2b由Rowley于1973年首次鑒定。約12%的

31、AML，18%的AML-M2可檢出此異常。在t(8;21)(q22;q22)異常中，M2占92%，M4 7%，個別為M1型。75%的患者可同時伴有額外染色體的異常，其中以缺失性染色體為最多見（73%），-X,41%女性，-Y,61%。9q-為11%，7q- 10%， +8為7.5%，少見+4。t(8;21)(q22;q22)臨床特征年輕患者居多，中位年齡25-30歲預后良好：中位生存期17. 5個月兒童患者預后不良實驗室特征形態學以粒系成熟分化及核漿發育不平衡為顯著特征，可見Auer小體。1/3病例伴有嗜酸粒細胞增多。細胞化學特征顯示NAP減低，PAS染色在中性粒細胞凹陷區呈簇狀分布。免疫表型

32、特征，CD34，HLA-DR，CD13，CD33，CD57表達陽性。基因特征AML1-ETO融合基因產物包含AML1 DNA結合域，而轉錄激活域則被ETO取代。AML1具有調節一系列在造血發生，功能，及分化相關的基因功能。AML1-ETO融合基因產物競爭性結合至AML靶基因；獲得新功能：激活BCL2表達變異復雜易位累及21q22的伙伴染色體有2q21,3p14,5q13, 13q14, 17q22。累及8q22的伙伴染色體有3q22,11q13,16q24,20p13,22q13, 19q13等。復合變異易位，如t(6;8;21) 臨床上尚無區別于典型t(8;21)的特征表現。(二)t(15;

33、17)(q21;q21)與APL可見于70%的APL患者，但分子檢測顯示100%APL具有t(15;17)，它是APL高度特異性細胞遺傳學標志。t(15;17)(q21;q21)特征多顆粒型和細顆粒型兩種類型，以多顆粒型常見，約占80%的病例，免疫表型特征：可表達CD13，CQ33。 HLA-DR-，CD2可在細顆粒APL中有表達。t(15;17)(q21;q21)基因特征PML/ RAR和RAR/PMLPML/ RAR可見于100%APL患者中，而PML/ RAR只有70%的病例可檢測到。依據PML基因斷裂點的不同可產生3種不同形式的融合轉錄本三種形式的PML/RAR轉錄本三種形式的PML/

34、RAR轉錄本短型與兒童APL有關，表現為高白細胞，細顆粒，預后差。具有長型或短型APL患者維甲酸治療有效。具有變異型對維甲酸敏感性差。表7 t(15;17)三種簡單變異形式及其分子特征復雜變異易位發現23種之多，累及除15，17以外的一個或多個染色體，共同特征是分子檢測都能發現PML/ RAR融合基因。且與典型易位相似的維甲酸治療療效。（三）16q異常與AML-M4E01987年Arthur和Bloomfild注意到骨髓嗜酸粒細胞增多與16號染色體異常的關系，確定16q異常是AML-M4EO特征性改變。它有3種類型，按出現頻率依次為：inv(16)(p13q22); del(16)(q22);

35、 t(16;16)(p13;q22)。三者具有相同的斷裂位點和臨床特征。臨床特征該異常可見于5-10%AML及23%AML-M4類型。中位年齡40歲，肝脾腫大，高白細胞，易有中樞神經系統累及。預后良好，MS 25個月 實驗室特征骨髓中大量異常嗜酸粒細胞，單核細胞樣的核及嗜酸性顆粒中混雜不典型嗜堿性顆粒。血中嗜酸粒細胞可在正常范圍。免疫表型可表達全髓標志CD13，CD34，還表達粒/單標志CD11b，CD11c，CD14，CD33。CD2，HLA-DR也可表達。分子特征16短臂編碼平滑肌肌凝蛋白重鏈基因的MYH11與CBF融合。CBF是一個異二聚體轉錄因子。累及鼠白血病致病及T細胞受體基因表達。

36、CBF與CBF(AML1)形成同二聚體。雖不與DNA結合，但可增強AML1與DNA的結合能力。（四）11q23異常與AML-M55-6%AML，35%AML-M5，85%經拓撲酶抑制劑治療后繼發性AML可見到11q23異常。常見的易位形式按出現頻率依次為：t(9;11)(p21;q23), t(6;11)(q26;q23), t(10;11)(p11-15;q23), t(11;17)(q23;q21), t(11;19)(q23;p13.1),t(11;19)(q23;p13.3)等。1、t(9;11)(p21;q23)最常見的易位形式，占11q23異常的19.64%。+8是其最常見的額外異

37、常。75%為AML-M5型，尤以M5a更常見。表達CD13，CD33，CD11，CD14，CD15等髓系抗原，1/4患者協同表達B系標志CD10，CD19。總的預后良好，低白細胞計數，年齡1-9歲，無CNS累及預后最佳。2、t(10;11)(p11-15;q23)主要見于AML-M5型患者，兒童多見。80%患者<3歲。免疫表型特征：CD13+，CD33+，CD11+，CD14+，TdT-，CD7-，半數CD34+，個別病例CD10+，CD19+，CD56+。預后不良。3、t(11;19)(q23;p13.1)和占11q23異常的3.8%，為AML特異性異常，年齡以成人為主。WBC 20X

38、109/L，FAB分型M4或M5，免疫表型為CD13，CD33，CD14，CD15，CD11，HLA-DR表達陽性。預后不良，2年無病生存率50%t(11;19)(q23;p13.3) 占11q23異常的5.8%，可見于ALL，AML-M4，M5，M1，M2，以小于1歲的嬰兒多見。中位生存期17.6個月。分子特征11q23MLL基因在各種結構改變中受累及。研究表明，是MLL基因，而非其伙伴基因的改變在此類分子致病中起決定作用（五）t(6;9)(p23;q34)與AML伴嗜堿粒細胞增多AML中占2%。主要為M2型，其次為M4。最初描述是以骨髓中正常嗜堿粒細胞增多為特征。20%患者有既往MDS病史

39、。年輕患者（20-30歲），預后差。分子特征，由位于9q34的CAN基因與6q23的DEK基因融合。（六）inv(3)(q21q26)與AML伴血小板增多inv(3)(q21q26),t(3;3)(q21;q11q26), t(3;3)(q21;q26), inv(3)(q21;q26),del(3)(q12q21), t(1;3)(p36;q21)等多種形式。約占1%AML，年輕患者，既往有MDS病史，表現為血小板計數增多，巨核細胞病態造血。預后差。中位生存期6.5個月。累及的基因是位于3q26 EVIIt(3;5)(q21;q31)：1/4患者為M6，骨髓三系病態造血，巨核細胞異常。與in

40、v（3）不同的是患者血小板無增多，但有高風險發生Sweet綜合征傾向。累及5q34 NPM基因。（七）t(9;22)(q34;q11)少見類型，發生率少于1%，主要見于AML-M1, 少數為M2。預后惡劣。分子特征為BCR/ABL形成。（八）t(8;16)(p11;p13)少見，以原始細胞吞噬紅細胞為特征，但不伴嗜酸粒細胞增多。年輕患者居多，常有髓外浸潤。預后差。（九）12p異常包括單純缺失易位，斷裂點常發生在12p12-13。臨床上以伴有嗜堿粒細胞增多的M2型為特征，t(4;12)(q11-12;p13)是一個少見的易位形式，表現為三系病態造血，過氧化物酶活性低，骨髓或外周血巨核細胞及血小板發育停滯，表達CD7，CD13，CD33，CD34及HLA-DR。預后不良（十）+4少見類型，部分報道認為該易位的發生與既往致變劑接觸史有關。多數合并額外染色體異常，如+8。病人預后差。其他AML染色體數目異常以+8，-7/7q-，-5/5q-, +x, -y, +21, +22常見。染色體異常與慢性粒細胞白血病Ph染色體是CML特征性改變，由Nowell and Hingerford 在美國費城(Philadelphia) 于1960 年首次發現，并稱之為Ph染色體。它是由t(9;22)(q34;q11)所致。95%以上的CML 診斷時幾乎100%細胞擁有該異常