1、推薦精選血液凝固機(jī)理血液凝固機(jī)理液凝固的化學(xué)本質(zhì)是溶膠狀態(tài)的纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槟z狀態(tài)的纖維蛋白，催化此反應(yīng)的主要是凝血酶。 而正常血液中以無(wú)活性的凝血酶原形式存在， 在一定條件下被激活而成為凝血酶。凝血酶原激活物是由活化的凝血固子與磷脂膠粒和鈣形成的復(fù)合物。因此，凝血因子的活化是導(dǎo)致血液凝固的觸發(fā)機(jī)制。據(jù)觸發(fā)凝血過(guò)程的方式不同，又有內(nèi)源性(intrinsic)與外源性(extrinsic)凝血之分。 內(nèi)源性凝血指因心血管內(nèi)膜受損或血液抽出體外接觸異物表面而觸發(fā)的， 僅有血管內(nèi)凝血因子參與的凝血過(guò)程； 而外源性凝血?jiǎng)t指有受損組織釋放的組織凝血活素所參與的凝血過(guò)程。血液凝固過(guò)程的梗概可圖解如下圖：

2、（一）凝血酶原激活物的生成凝血酶原激活物由活化的凝血因子 Xa、Va、Ca2+及磷脂膠粒構(gòu)成的復(fù)合體。因子 X 被激活為 Xa 是此過(guò)程的關(guān)鍵步驟。因子 X 的激活有兩條途徑：即內(nèi)源性和外源性途徑。1.內(nèi)源性途徑內(nèi)源性途徑涉及多種凝血因子活化，可分為二步：1）接觸活化接觸活化是因子，也稱 Hagemann因子的激活作用。此蛋白質(zhì)在接觸到荷負(fù)電的表面，如玻璃或在體內(nèi)接觸到膠原蛋白時(shí)，發(fā)生構(gòu)象改變，激活的因子a 為一蛋白酶，能將激肽釋放酶原轉(zhuǎn)變?yōu)榧る尼尫琶福挚苫罨蜃樱纬梢粋€(gè)正反饋。同時(shí)因子a 還可激活下一個(gè)因子，將它轉(zhuǎn)變?yōu)閍。此外，在因子活化中還有高分子量激肽原(highmolecularw

3、eightkininogen,HMWK)的參與(見(jiàn)下圖)。推薦精選2）磷脂膠粒反應(yīng)階段活化的即a 作用于因子，在Ca2+的存在下水解因子產(chǎn)生a，因子a 無(wú)酶活性， 但可使因子 X 的活化反應(yīng)速度提高 1000 倍。活化的因子 X(即 Xa)及凝血酶都有激活因子和的作用。活化的因子 Xa、Va 和 Ca2+結(jié)合在磷脂膠粒上形成凝血酶原激活物。磷脂膠粒是由血小板提供的富含絲氨酸磷脂的脂蛋白，對(duì)凝血因子和 Ca2+有較強(qiáng)的親和力，從因子的活化到凝血酶原激活物的生成一系列反應(yīng)均在磷膠膠粒上進(jìn)行，故稱磷脂膠粒反應(yīng)階段(見(jiàn)下左圖)。推薦精選2.外源性途徑組織損傷后釋放因子(組織凝血活素)，它是一種脂蛋白，

4、在腦、肺、胎盤等組織中含量最豐富，它的磷脂部分類似血小板所提供的磷脂膠粒，能把血漿中凝血因子和 X 通過(guò) Ca2+橋而結(jié)合在其表面上。因子可由a 和凝血酶激活、亦可被 Xa 激活、a 可激活因子 X 產(chǎn)生 Xa，而組織凝血活素的蛋白部分可使此反應(yīng)加速 16,000 倍。未活化的因子也具有催化作用，但僅有a 的2%(見(jiàn)上右圖)。（二）凝血酶原的激活凝血酶原(，prothrombin)是含 582 氨基酸殘基的酶原，被因子 Xa 在 ArgThr 及 ArgIle 處切開(kāi)，切除 N端 274 個(gè)氨基酸殘基，余下 308 個(gè)氨基酸殘基分成 A、B 兩條肽鏈，由一個(gè)二硫鍵相連，即為凝血酶(thromb

5、in)。(如右圖)因子 Va 無(wú)酶活性，但可使 Xa 的活性增強(qiáng) 350 倍，加速凝血酶的生成。磷脂膠粒與酶(Xa)和底物(凝血酶原)之間借 Ca2+作為橋相連。 因凝血酶原肽鏈的 N未端含有 10 個(gè)羧基谷氨酸殘基。 相鄰的羧基可與 Ca2+形成復(fù)合體。另一方面，Ca2+又可與磷脂中磷酸基結(jié)合，這樣使 Xa 和 Va與凝血酶原接觸在一起，于是 Xa 將凝血酶原水解推薦精選為凝血酶(見(jiàn)右圖)。凝血酶原及因子、均由肝合成，合成過(guò)程中需要維素 K 作為輔因子。缺乏 Vitk 則生成異常凝血酶原，只有正常活性的 10%。研究表明 Vitk 參與凝血酶原羧基谷氨酸的生成。Vitk 參與羧基化的機(jī)理為：

6、氫醌型 Vitk 在酶的催化下奪去-C 上的一個(gè)質(zhì)子，使-C 呈陰離子，而和 CO2 結(jié)合。2,3-環(huán)氧 Vitk 則在酶催化下被硫辛酸還原而重復(fù)利用，因而 Vitk 在此羧化反應(yīng)中起輔酶的作用。(見(jiàn)下圖)（三）纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白血液凝固的實(shí)質(zhì)是纖維蛋白凝膠的生成，它是血漿中纖維蛋白原(fibrinogen)在凝血酶作用下降解為纖維蛋白并聚合成不溶性的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)（見(jiàn)右圖）。纖維蛋白原分子由兩對(duì)-鏈、-鏈及-鏈組成，每 3條肽鏈(、)絞合成索狀，形成兩條索狀肽鏈，在N 末端有二硫鍵使態(tài)個(gè)分子得到穩(wěn)定。及肽鏈的 N 端分別有一段 16 個(gè)及 14 個(gè)氨基酸的小肽，稱為纖維肽 A及 B。因此，纖

7、維蛋白原可寫(xiě)為(AB)2(見(jiàn)下左圖)。凝血酶的本質(zhì)為一種蛋白水解酶， 能特異性作用于 A和 B鏈上的精甘肽鍵。切除 A、B 纖維肽。因纖維肽 A 及B 均為酸性肽，帶較多負(fù)電荷。由于電荷排斥作用阻礙纖維蛋白原之間聚合。推薦精選切除纖維肽A及B轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白后負(fù)性減小， 同時(shí)暴露了互補(bǔ)結(jié)合位點(diǎn)， 有利于自動(dòng)聚合， 纖維蛋白單位通過(guò)邊靠邊、 端靠端的聚合形成聚合鏈。 此種多聚體不穩(wěn)定， 稱為軟凝塊(softclot)。它再通過(guò)因子 Xa的作用結(jié)成牢固的網(wǎng)（見(jiàn)右圖）。因子 Xa 為轉(zhuǎn)肽酶，能催化一個(gè)單體的谷氨酸殘基的羧基與另一單體的賴氨酸殘基的氨基之間形成共價(jià)結(jié)合，其間釋出 NH3(見(jiàn)下圖)。 因此

8、， 因子 Xa 稱為纖維蛋白穩(wěn)定因子(fibrinstabilizingfactor,FSF)。因子 X存在于血小板及血漿中，經(jīng)凝血酶切除部分肽段后被激活為 Xa。由此產(chǎn)生的穩(wěn)定纖維蛋白網(wǎng)與軟凝塊不同，它們?cè)?5M 的脲及 1%氯乙酸溶液中不溶解。在血小板的血栓收縮蛋白作用下， 此網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)收縮，于是傷口邊緣彼此靠近，易于傷口閉合。成纖維細(xì)胞的表面帶有一種類似纖維蛋白的蛋白質(zhì)，稱粘連蛋白，它由a 催化與纖維蛋白結(jié)成網(wǎng)。并將纖維蛋白固定下來(lái)。所以，因子a 還直接參與傷口的愈合。總結(jié)上述凝血過(guò)程可歸納出以下特點(diǎn)：1.凝血因子的活化本質(zhì)上為蛋白質(zhì)的有限水解， 而許多凝血因了本身既是蛋白酶，又是酶作用的

9、底物。這些本質(zhì)為蛋白酶的凝血因子(、)的氨基酸順序很相似，與許多絲氨酸蛋白酶同源； 活性中心的絲氨酸殘基參與肽鍵的水解。C端約 250 個(gè)氨基推薦精選酸殘基同源性很高，是具有催化活性的結(jié)構(gòu)域。而 N端的氨基酸序列變化較大，決定各凝血因子作用底物的專一性。它們催化的反應(yīng)需 Ca2+和磷脂參加。2.磷脂膠粒(內(nèi)源性途徑由血小板， 外源性途徑由組織凝血活素提供)使活化反應(yīng)在膠粒表面進(jìn)行，大大提高反應(yīng)速度，而 Ca的作用在于促進(jìn)酶和底物與磷脂表面的結(jié)合。3.凝血因子活化呈瀑布效應(yīng)(cascade)使血液凝固具有高效率和精密調(diào)控的特征。如右圖所示。4.維生素 K 在內(nèi)、外源性凝血中均有重要作用。5.凝血

10、過(guò)程中的正反饋使反應(yīng)不斷加速，但終產(chǎn)物纖維蛋白有抗凝血作用。機(jī)體內(nèi)凝血與抗凝血是密切聯(lián)系的。由上所述， 凝血過(guò)程是一個(gè)級(jí)聯(lián)放大的瀑布效應(yīng)，加之正反饋?zhàn)饔茫砂炎畛跎傻拿富钚詷O大增強(qiáng)，把所有步驟加起來(lái)可增強(qiáng) 106 倍。如此高的激活速度會(huì)對(duì)機(jī)體構(gòu)成危險(xiǎn)，就是說(shuō)，此過(guò)程一旦啟動(dòng)，整個(gè)血液就會(huì)凝固起來(lái)。此外，血凝可造成心肌梗死、腦血栓等嚴(yán)重疾病。因此，機(jī)體內(nèi)的凝血作用必須保持適度。實(shí)事上，血漿及血管內(nèi)皮等處存在著多種抗凝物質(zhì)，凝血過(guò)程中生成的纖維蛋白(抗凝血酶)有強(qiáng)烈吸附凝血酶的作用。血漿中抗凝血蛋白(antithrombin 抗凝血酶)是一種分子量約 58，000 的糖蛋白，能與具有蛋白酶作用的

11、凝血因子(a、IXa、Xa、a、a)以 11 分子比結(jié)合形成復(fù)合物，從而封閉酶的活性中心。肝素(heparin)能加速?gòu)?fù)合體的形成，使抗凝血酶的活性提高數(shù)百倍。肝素是由肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞產(chǎn)生的高分子酸性粘多糖，是一種重要抗凝血物質(zhì)、除上述作用外，尚具有抑制血小板的粘附、集聚，從而影響血小板磷脂的釋放等作用。肝素作為抗凝劑已廣泛應(yīng)用于臨床。血漿中還存在另一種抗凝血的蛋白質(zhì) C 蛋白。含 Gla 殘基，是分子量約62,000 的糖蛋白，以酶原形式存在，被凝血酶激活后能水解a 及a， 從而發(fā)揮抗凝血功能。先天性缺乏 C 蛋白者，往往在嬰兒期即死于廣泛的血栓。除天然存在于血漿中的抗凝物質(zhì)外，臨床上

12、常用一些人工抗凝劑如草酸鹽和檸檬酸鹽，它們的作用是通過(guò)螯合去除 Ca2+。 此外還有雙香豆素類化合物能拮抗 Vitk，而發(fā)揮抗凝血作用(見(jiàn)右圖)。血液凝固血液凝固clottingclottingofofbloodblood推薦精選血液的可凝固性質(zhì)對(duì)機(jī)體有重要保護(hù)作用。當(dāng)血管系統(tǒng)受傷時(shí)，必須迅速可靠地封閉起來(lái)，以盡可能減少出血。 血小板變形(粘性變態(tài))參于封閉作用， 此種封閉作用要靠纖維蛋白凝結(jié)物的支持，而后者的形成是多種凝血因子相互作用，發(fā)生一系列酶促反應(yīng)的結(jié)果。目前已發(fā)現(xiàn)的凝血因子有 14 種。這些凝血因子（見(jiàn)下表）除 Ca2+外均為蛋白質(zhì)，大多是由肝臟合成的血漿糖蛋白，它們大多屬蛋白水解酶

13、類。有 7 種為蛋白酶原，在凝血過(guò)程中被激活。無(wú)活性的凝血因子用羅馬數(shù)碼表示，其活性型以附加的下角碼 a 字來(lái)表示。表:凝血因于命名及其部分特性凝血因子同 義 名合成場(chǎng)所分子量亞基數(shù)目含糖量血漿濃度mg%衍生物功能纖維蛋白原（Fibrinogen)肝340,000 （人， 牛） 323-4200-400纖維蛋白形成凝膠凝血酶原（Prothrombin)肝68,700（人）72,000（牛）18.2(人)10-1410-15凝血酶蛋白酶組織凝血活素（TissueThromboplastin)各組織細(xì)胞330,00220,000(牛)輔因子鈣離子（Calcium Ion)輔因子前加速素（Proac

14、celerin)肝290,000-400,000多聚11-185-10（Va) 輔因子血清凝血活酶轉(zhuǎn)變加速素(Convertin)又稱 SPCA）肝63,000(人)19.10.4-0.7a蛋白酶抗甲種箇以病球蛋白(Antihemotpilic Globulin簡(jiǎn)寫(xiě) AHG）肝1,100,000（人，牛）？6（人）9（牛）15-20a輔因子血漿凝血活素成分(PlasmaThromboplastin 簡(jiǎn)寫(xiě) PTC)又名抗乙種血友病因子肝55,400（人，牛）1263-5a蛋白酶Stuart-Prower 因子肝55,000（人，牛）1105-10a蛋白酶血漿凝血活素前質(zhì)(PlasmaThro mboplastin Antecedent肝160,000 （人， 牛）2120.5-0.9a蛋白酶推薦精選簡(jiǎn)寫(xiě) PTA)又名抗丙種血友病因子網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)接因子(Hageman 因子）網(wǎng)狀內(nèi)皮