1、痛風的藥物治療痛風的藥物治療了解痛風了解痛風 隨著居民生活水平的不斷提高和生活方式的變化隨著居民生活水平的不斷提高和生活方式的變化, , 痛風的發病率痛風的發病率逐年升高。除此之外，痛風的發生還與遺傳和環境因素密切相關逐年升高。除此之外，痛風的發生還與遺傳和環境因素密切相關 痛風的藥物治療高尿酸血癥和痛風的定義痛風的發病機制痛風的診斷及臨床表現目 錄12345痛風的流行病學特點一、高尿酸血癥和痛風的定義v 高尿酸血癥（Hyperuricemia，HUA）是指在正常嘌呤飲食狀態下，非同日兩次空腹血尿酸水平 男性高于420mmol/L 女性高于360mmol/L 即稱為高尿酸血癥(Hyeruric

2、emia)p 這個濃度為尿酸在血液中的飽和濃度，超過此濃度時尿酸鹽即可沉積在組織中，造成痛風組織學改變。高尿酸血癥的定義2,6,8-嘌呤三酮(2,6,8-Trioxopurine)痛風的定義 痛風(gout)是一種由于嘌呤生物合成代謝增加，尿酸產生過多或因尿酸排泄不良而致血中尿酸升高，尿酸鹽結晶沉積在關節滑膜、滑囊、軟骨及其他組織中引起的反復發作性炎性疾病。臨床特征為： 高尿酸血癥及尿酸鹽結晶、沉積所致的特征性急性關節炎、痛風石、間質性腎炎 常伴尿酸性尿路結石、尿酸鹽腎病 嚴重者見關節畸形及功能障礙、腎功能不全 高尿酸血癥是痛風最重要的生化基礎 高尿酸血癥是痛風重要的臨床表現 痛風發生率與血尿

3、酸水平顯著正相關高尿酸血癥VS痛風所以，我們了解到所以，我們了解到二、痛風的流行病學特點流行病學特點流行病學特點1.患病率 隨著社會的發展，飲食結構的改變，痛風的發病率呈現出不斷增加的趨勢。2.年齡與性別 調查表明，痛風是一種以男性患病為主的疾病。有關研究認為，平均發病年齡男性為46.89周歲(14-83周歲，血尿酸420 umol/L)，女性為45.05周歲(2180周歲，血尿酸360 umol/L ) 。3.家族與遺傳 臨床研究發現，原發性痛風有明顯的家族聚集性，但是所占比例不同。4.肥胖與飲酒 相關的流行病學調查顯示，痛風組BMI、腰臀比、收縮壓、舒張壓、TG、TC、低密度脂蛋白膽固醇和

4、高密度脂蛋白膽固醇均明顯高于正常組。 營養與健康調查表明，痛風患病率較高的人群的飲酒量明顯高于一般人群，飲酒是其重要危險因素。 (1) Qiu L, Cheng XQ, Wu J, et al. Prevalence of hyperuricemia and its related risk factors in healthy adults from Northern and Northeastern Chinese provinces. C Public Health, 2013,13:664. (2) Zhu Y, Pandya BJ, Choi HK. Comorbidities of

5、 gout and hyperuricemia in the US general population: NHANES 2007-2008. Am J Med, 2012, 125: 679-687.流行病學特點流行病學特點5.高海拔與痛風 長期生活在高海拔地區的人群，容易伴發紅細胞增多癥、蛋白尿及高尿酸血癥。有研究顯示，在高原缺氧地區，痛風的患病率比較高，這是因為高山缺氧使紅細胞增多，導致內源性嘌呤產生過多，引起血尿酸水平升高。此外，缺氧使血中乳酸增多，抑制尿酸排泄和促使尿酸在組織中沉積。這表明地理環境確實可以影響痛風的發病率。 6.種族與地域 高尿酸血癥與痛風的患病率因種族和地域的不同而

6、存在差異。雖然痛風可見于世界各地，但是黑種人患病率高于白種人；亞洲的日本和中國臺灣省患病率上升較快，歐美地區的高尿酸血癥患病率為2%18%。 南方和沿海經濟發達地區高尿酸血癥和痛風的發病率較高，可能與其生活水平高，經常食用海產品和高蛋白食品較多有關。這些均充分說明痛風的發生與地域環境有著極大的關聯。 (1) Luk AJ, Simkin PA. Epidemiology of hyperuricemia and gout. Am J Manag Care, 2005, 11(15 Suppl): S435-442.(2) 杜蕙,陳順樂,王元,等. 上海市黃浦區社區高尿酸血癥與痛風流行病學調查.

7、 中華風濕病學雜志,1998,2:75-78.三、痛風的發病機制尿酸生成過程尿酸的排泄外源性尿酸腎臟排泄600mg/日內源性尿酸80%20%每天產生750mg尿酸池(1200mg)腸內分解200mg/日進入尿酸池（每天排泄約 5001000mg)2/31/3腎臟對尿酸的排泄v排出減少v合成增加v混合排出減少占90成年人的高尿酸血癥血尿酸水平升高的原因嘌呤代謝過程中關鍵酶的缺陷所導致的嘌呤利用障礙和(或)嘌呤氧化酶的活性增強是尿酸生成增加的主要原因。痛風的發病機制1.尿酸的生成（占10%）HGPRT酶: HPRT基因突變HPRT酶活性降低鳥嘌呤向鳥嘌呤核苷酸和次黃嘌呤核苷酸轉變終產物尿酸升高PR

8、S酶 :PRS活性過高時X染色體顯性遺傳病PRPP和嘌呤核苷酸生成過多產生過多的次黃嘌呤核苷酸(間接)導致尿酸升高 葡萄糖6-磷酸酶缺乏 黃嘌呤氧化酶活性增加，加速尿酸的生成HGPRT酶：次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶；PRS酶：5-磷酸-1-焦磷酸(PRPP)合成酶尿酸排泄減少，該病因約占原發性高尿酸血癥和痛風的90%以上。尿酸排泄減少可能與多基因遺傳有關，具體的分子機制目前仍不清楚。痛風的發病機制2.尿酸的排泄（占90%） HUAThURAT1hOAT1hOAT3HUAT是一個至少有2個跨膜區、氨基端和羧基端都位于細胞內的完整跨膜蛋白，在細胞中起重要的轉運尿酸鹽的作用，主要將尿酸鹽通過近曲

9、腎小管分泌入管腔。hURAT1能夠介導尿酸鹽轉運，并且位于近曲腎小管 的 管 腔 側 ， 推 測hURAT1可能是從管腔吸收尿酸鹽進入細胞的通道，與尿酸鹽重吸收關系密切。hOAT3可能參與腎臟尿酸鹽的轉運，但是目前還不清楚其具體作用機制。因其位于腎小管的基膜，推測可能參與管周細胞攝取尿酸鹽，從而有利于尿酸鹽的分泌，或與尿酸鹽的重吸收相關。* HUAT: 人尿酸鹽轉運體; hURAT1:人尿酸鹽轉運蛋白1; hOAT1:人有機陰離子轉運體; hOAT3:人有機離子轉運體hOAT1主要表達于腎臟，含12個跨膜區。hOAT1在管周間隙攝取尿酸鹽人腎小管上皮細胞中起重要作用。四、痛風的診斷及臨床表現表

10、一 1977年ACR急性痛風關節炎分類標準痛風的診斷1.急性痛風性關節炎：是痛風的主要臨床表現，常為首發癥狀。目前多采用1977年美國風濕病學學會(ACR)的分類標準(表一)或1985年Holmes標準(表二)進行診斷。表二 1985年Holmes標準痛風的診斷具備下列一條者：1.滑液中的白細胞有吞噬尿酸鹽結晶的現象2.關節腔積液穿刺或結節活檢有大量尿酸鹽結晶3.有反復發作的急性單關節炎和無癥狀間歇期、高尿酸血癥及對秋水仙堿治療有特效者 雖然兩個標準中都強調了找到尿酸鹽結晶為痛風的診斷金標準，但在臨床實踐中，受到穿刺檢查手段的局限和患者依從性的影響，醫生往往更主要的是根據患者臨床表現，并與風濕

11、熱、丹毒、蜂窩織炎、化膿性關節炎、創傷性關節炎、假性痛風等相鑒別后給予臨床診斷。痛風的診斷2.間歇期痛風：此期為反復急性發作之間的緩解狀態，通常無明顯關節癥狀，因此間歇期的診斷有賴于既往急性痛風性關節炎反復發作的病史及高尿酸血癥。3.慢性期痛風：皮下痛風石多于首次發作10年以上出現，是慢性期標志。反復急性發作多年，受累關節腫痛等癥狀持續不能緩解，結合骨關節的x線檢查及在痛風石抽吸物中發現MSU晶體，可以確診。4.腎臟病變：慢性尿酸鹽腎病可有夜尿增多，出現尿比重和滲透壓降低、輕度紅白細胞尿及管型、輕度蛋自尿等，甚至腎功能不全。此時應與腎臟疾病引起的繼發性痛風相鑒別。急性關節炎期無癥狀高尿酸血癥期

12、痛風石與慢性關節炎期腎臟病變無癥狀高尿酸血癥，抽血化驗可發現血尿酸濃度增高，但未出現關節炎、高尿酸石或腎結石等臨床癥狀。午夜或清晨突然起病，數小時內出現受累關節的紅、腫、熱、痛及功能障礙等。單側拇趾及第1跖趾關節最常見，其余依次為踝、膝、腕、指、肘?？砂橛邪l熱、頭痛、白細胞升高等癥狀。長期尿酸鹽結晶在關節附近的肌腱、腱鞘及皮膚結締組織中過多沉積，導致單核細胞、上皮細胞及巨噬細胞浸潤形成黃白色大小不一的異物結節即“痛風石”。常見于耳廓、跖趾、指間、和掌指關節，多為關節遠端，多關節受累。尿酸鹽腎?。罕憩F為腎小管濃縮功能下降、夜尿增多、低比重尿、血尿、蛋白尿、腰痛、水腫、高血壓，晚期為腎功能不全等。

13、尿酸性尿路結石：尿酸結石呈泥沙樣，較小者可隨尿排出，常無癥狀；較大者可有腎絞痛、血尿、尿路感染、腎盂腎炎、腎盂積水。v 按照痛風的自然病程可分為：痛風臨床表現五、痛風的藥物治療HUA 的治療是痛風預防和治療的關鍵部分痛風的治療策略高尿酸血癥和痛風治療中國專家共識，中華醫學會內分泌學分會 確診痛風后血尿酸的控制目標要低于診斷標準，即均要長期控制至360molL，以維持在尿酸單鈉的飽和點之下，而且有證據顯示血尿酸300molL 將防止痛風反復發作。因此建議，只要痛風診斷確立，待急性癥狀緩解（2周）后開始降尿酸治療：也可在急性期抗炎治療的基礎上立即開始降尿酸治療，維持血尿酸在目標范圍內。痛風的治療策

14、略高尿酸血癥和痛風治療中國專家共識，中華醫學會內分泌學分會抑制炎癥反應藥抑制炎癥反應藥抑制尿酸合成藥抑制尿酸合成藥促進尿酸排泄藥促進尿酸排泄藥抗痛風藥分類痛風的藥物治療（一）抑制炎癥反應藥 作用特點：是治療急性痛風性關節炎的特效藥物，多數患者用藥1824h后疼痛有所緩解。 作用機制可能是：(1)抑制局部組織的中性粒細胞、單核細胞釋放LTB4、IL-1等炎癥因子 (2)抑制炎癥細胞的變形和趨化（抑制微管），緩解炎癥反應 用法用量：口服給藥0.5mg/h或1mg/h，直至出現下列3個停藥指標之一 (1)疼痛、炎癥明顯緩解； (2)出現惡心、嘔吐、腹瀉等； (3)24小時總量達6mg。 注意事項：主

15、要是嚴重的胃腸道反應，如惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛等，也可引起骨髓抑制、肝細胞損害、過敏、神經毒性等。 1. 秋水仙堿痛風的藥物治療（一）抑制炎癥反應藥 作用特點：各種NSAIDs均可有效緩解急性痛風癥狀。 作用機制： 抑制花生四烯酸代謝中的環氧酶活性，進而抑制前列腺素的合成 而達到消炎鎮痛的作用。 用法用量： 雙氯芬酸： 50mg，每天2次,75150mg/d。 布洛芬： 0.3g，每日2次。 美洛昔康： 7.515mg/d，分12次服用。 塞來昔布（選擇性COX-2抑制劑) ： 200mg，每天12次。 依托考昔（選擇性COX-2抑制劑) ： 120mg，每天1次。 2.非甾體抗炎藥（NSAI

16、Ds）痛風的藥物治療（一）抑制炎癥反應藥 注意事項： 療程要短，用量不宜過大，從小劑量開始使用； 注意服法，口服藥可在飯后服用，以減少對胃腸道刺激； 有過敏反應、活動性消化性潰瘍或胃出血、嚴重肝腎功能不全、哮喘、血管神經性水腫者以及孕婦、哺乳期婦女、炎癥性腸病和嚴重性心力衰竭患者禁用。 2. 非甾體抗炎藥（NSAIDs）痛風的藥物治療（一）抑制炎癥反應藥 作用特點：上述藥常規治療無效或因嚴重不良反應不能使用秋水仙堿和NSAIDs時，可考慮使用糖皮質激素短程治療。該類藥的特點是起效快、緩解率高，但容易出現癥狀的“反跳”現象，停藥時可加用小劑量秋水仙堿或NSAIDs。 用法用量： 潑尼松口服0.5

17、1mg/(kgd），37天后迅速減量或停用，療程不超過2周。 ACTH 25U靜脈滴注或4080U肌內注射，可同時口服秋水仙堿12mg/d，防止停藥后“反跳”現象。 3. 糖皮質激素痛風的藥物治療（二）抑制尿酸合成的藥物 抑制尿酸合成的藥物-黃嘌呤氧化酶抑制劑（xanthine oxidase inhibitors，XOI）：別嘌呤醇及其代謝產物氧嘌呤醇通過抑制黃嘌呤氧化酶的活性（后者能使次黃嘌呤轉為黃嘌呤，再使黃嘌呤轉變成尿酸），使尿酸生成減少。別嘌呤醇及其代謝產物（氧嘌呤醇）次黃嘌呤黃嘌呤尿酸血尿酸尿尿酸黃嘌呤氧化酶抑 制痛風的藥物治療 適應證： 慢性原發性或繼發性痛風的治療，控制急性痛風

18、發作時，須同時應用秋水仙堿或其他非甾體抗炎藥，尤其是在治療開始的幾個月內： 用于治療伴有或不伴有痛風癥狀的尿酸性腎?。?用于反復發作性尿酸結石患者： 用于預防白血病、淋巴瘤或其他腫瘤在化療或放療后繼發的組織內尿酸鹽沉積、腎結石等。 用法用量： 小劑量起始，逐漸加量。初始劑量每次 50mg，每日 23 次。小劑量起始可以減少早期治療開始時的燒灼感，也可以規避嚴重的別嘌呤醇相關的超敏反應。23 周后增至每日 200400mg，分 23 次服用；嚴重痛風者每日可用至 600mg。維持量成人每次 100200mg，每日 23 次。1. 別嘌呤醇（二）抑制尿酸合成的藥物痛風的藥物治療 用法用量： 腎功能

19、下降時，如 Ccr60mlmin，別嘌呤醇應減量，推薦劑量為 50100mgd，Ccr1100，3.54mmol）或有泌尿系結石則禁用此類藥物，在潰瘍病或腎功能不全者慎用。痛風的藥物治療 適應證： 適用于高尿酸血癥伴慢性痛風性關節炎及痛風石患者。 用法用量： 成人 1 次 0，25g，每日 2 次，1 周后可增至 1 次 0.5g，每日 2 次。根據臨床表現及血和尿尿酸水平調整藥物用量，原則上以最小有效量維持。 注意事項：不宜與水楊酸類藥、阿司匹林、依他尼酸、氫氯噻嗪、保泰松、吲哚美辛及口服降糖藥同服。服用本品時應保持攝入足量水分（每天 2500ml 左右），防止形成腎結石，必要時同時服用堿化

20、尿液的藥物。定期檢測血和尿 pH 值、肝腎功能及血尿酸和尿尿酸等。1. 丙磺舒（三）增加尿酸排泄的藥物痛風的藥物治療 不良反應：胃腸道反應、皮疹、過敏反應、骨髓抑制等。 禁忌證：對本品及磺胺類藥過敏者。肝腎功能不全者。伴有腫瘤的高尿酸血癥者，或使用細胞毒的抗癌藥、放射治療患者因可引起急性腎病，均不宜使用本品。有尿酸結石的患者屬于相對禁忌證。也不推薦兒童、老年人、消化性潰瘍者使用。痛風性關節炎急性發作癥狀尚未控制時不用本品。如在本品治療期間有急性發作，可繼續應用原來的用量，同時給予秋水仙堿或其他非甾體抗炎藥治療。1. 丙磺舒（三）增加尿酸排泄的藥物痛風的藥物治療 適應證： 原發性和繼發性高尿酸血

21、癥，痛風性關節炎間歇期及痛風結節腫等。長期使用對腎臟沒有顯著影響，可用于 Ccr20mlmin 的腎功能不全患者。對于 Ccr60mlmin 的成人無需減量，每日 50100mg。通常情況下服用苯溴馬隆 68d 血尿酸明顯下降，降血尿酸強度及達標率強于別嘌呤醇 m，堅持服用可維持體內血尿酸水平達到目標值。長期治療 1 年以上（平均 13.5 個月）可以有效溶解痛風石 。該藥與降壓、降糖和調脂藥物聯合使用沒有藥物相互影響。 用法用量： 成人開始劑量為每次口服 50mg，每日 1 次，早餐后服用。用藥 13 周檢查血尿酸濃度，在后續治療中，成人及 14 歲以上患者每日 50100g。 不良反應：可

22、能出現胃腸不適、腹瀉、皮疹等，但較為少見。罕見肝功能損害，國外報道發生率為 117 000。2. 苯溴馬?。ㄈ┰黾幽蛩崤判沟乃幬锿达L的藥物治療 注意事項：治療期問需大量飲水以增加尿量（治療初期飲水量不得少于 15002000ml)，以促進尿酸排泄，避免排泄尿酸過多而在泌尿系統形成結石。在開始用藥的前 2 周可酌情給予碳酸氫鈉或枸櫞酸合劑，使患者尿液的 pH 控制在 6.26.9 之間。定期測量尿液的酸堿度。 不良反應：可能出現胃腸不適、腹瀉、皮疹等，但較為少見。罕見肝功能損害，國外報道發生率為 117 000。 禁忌證： 對本品中任何成分過敏者。嚴重腎功能損害者 (腎小球濾過率低于 20ml

23、min) 及患有嚴重腎結石的患者。孕婦、有可能懷孕婦女以及哺乳期婦女禁用。2. 苯溴馬?。ㄈ┰黾幽蛩崤判沟乃幬锿达L的藥物治療 適應證： 尿酸酶可催化尿酸氧化為更易溶解的尿囊素，從而降低血尿酸水平。 生物合成的尿酸氧化酶主要有： 重組黃曲霉菌尿酸氧化酶（Rasburicase），又名拉布立酶，粉針劑，目前適用于化療引起的高尿酸血癥患者。 聚乙二醇化重組尿酸氧化酶（PEG，uricase），靜脈注射使用。二者均有快速、強力降低 SUA 的療效。主要用于重度 HUA、難治性痛風，特別是腫瘤溶解綜合征患者。 培戈洛酶（Pegloticase），一種聚乙二醇化尿酸特異性酶，已在美國和歐洲上市，用于降尿酸及減少尿酸鹽結晶的沉積，在歐洲獲得治療殘疾的痛風石性痛風患者。目前在中國尚未上市。3. 尿酸酶 (Uricase )（三）增加尿酸排泄的藥物痛風的藥物治療 本品是別嘌醇氧化的活性代謝產物，其藥物作用和療效與別嘌醇相似，但不良反應相對較少。適用于部分對別嘌醇過敏的患者，然而二者之間仍存在30左右的交叉反應。4. 奧昔嘌醇(Oxipurinol)（三）增加尿酸排泄的藥物5. 非布索坦(Febu