1、CD20(Rituximab): RCT研究研究 EXPLORER LUNAR BELIEVERS RING EXPLORER研究：首個狼瘡治療研究的研究：首個狼瘡治療研究的RCT 目標治療，并以失敗告終目標治療，并以失敗告終 評價體系：評價體系：BILAG Assessment of flares in lupus patients enrolled in a phase II/III study of rituximab (EXPLORER). Lupus. 2011; 20(7):709-16. CD20(Rituximab): EXPLORER的主要目標的主要目標 主要臨床反應：主要臨

2、床反應：24周所有器官周所有器官BILAG評分評分C或更好并維持至或更好并維持至52周，周， 且整個實驗中無中重度復發（中重度復發：且整個實驗中無中重度復發（中重度復發：1個新的個新的BILAG評分評分 A/B） 部分臨床反應：部分臨床反應： (1) 24周時所有器官周時所有器官BILAG評分評分C或更好并維持或更好并維持16周以上周以上 (2) 24周時周時1 1個個器官器官BILAG評分評分B并維持至并維持至52周無中重度復發周無中重度復發 (3) 24周時周時2 2個個器官器官BILAG評分評分B并維持至并維持至52周無中重度復發，周無中重度復發， 但要求患者基線情況是：但要求患者基線情

3、況是： 1A加加2B, 或或2A, 或或4B 失敗！失敗！ EXPLORER研究的主要啟示：研究的主要啟示： 如何設定狼瘡治療的目標如何設定狼瘡治療的目標 BLISS-52研究：首個取得成功的狼瘡研究：首個取得成功的狼瘡RCT 目標治療研究，目標治療研究，成功！成功！ Lancet 2011; 377: 72131 Belimumab(貝利木單抗貝利木單抗): BLISS-52研究研究 活動性狼瘡活動性狼瘡867例：例：SLEDAI6, ANA或或anti-dsDNA陽性陽性 Belimumab 10 mg/kg or 1 mg/kg (d0, 14, 28以后每以后每28d 一次至一次至48

4、w) + 標準治療（標準治療（SOC） 主要終點主要終點: SLE responder index (SRI) 1. SLEDAI改善改善4 2. 無新發無新發BILAG A, 或新發或新發BILAG B1 3. PGA與基線相比無惡化（增加與基線相比無惡化（增加 0.3/3） Lancet 2011; 377: 72131 標準治療標準治療(standard of care, SOC)：基于小樣本：基于小樣本 觀察和開放研究觀察和開放研究 FDA批準的治療藥物：阿司匹林批準的治療藥物：阿司匹林(1948)，HCQ/CQ 和皮質激素和皮質激素(1955) 大多數藥物適應癥外使用：大多數藥物適應

5、癥外使用：NSAIDs、靜脈、靜脈MP、 CTX、MMF、MTX、AZA等等 FDA唯一基于唯一基于RCT研究批準的治療藥物：研究批準的治療藥物： Belimumab(2011) 狼瘡的治療：狼瘡的治療： 我們能做到目標治療嗎？我們能做到目標治療嗎？ （Treat to Target） p p 狼瘡的系統治療（狼瘡的系統治療（T2T?） p 羥基氯喹在狼瘡治療中的地位羥基氯喹在狼瘡治療中的地位 p 治療狼瘡的其它關注點治療狼瘡的其它關注點 p 未來狼瘡治療的趨勢未來狼瘡治療的趨勢 狼瘡腎病的誘導緩解治療狼瘡腎病的誘導緩解治療 目標治療目標治療(T2T)：完全反應或部分反應：完全反應或部分反應

6、完全腎臟反應（完全腎臟反應（complete renal response，CRR） 尿蛋白尿蛋白/肌酐比值肌酐比值50mg/mol（蛋白尿1g/d： MMF靶劑量靶劑量2-3g/天天，持續，持續6個月，并聯合口服強的松個月，并聯合口服強的松 （B) 替代治療或替代治療或MMF無反應：無反應：CY（A）或鈣調磷酸酶抑制劑（）或鈣調磷酸酶抑制劑（B） 或利妥昔單抗（或利妥昔單抗（C） 低劑量低劑量MMF（起始劑量（起始劑量2g/d-0.5g/d)）或）或AZA （20mg/d） B (3)中度活動需要增加中度治療（如小劑量激素、中度活動需要增加中度治療（如小劑量激素、HCQ） C (2)輕微活動

7、（關節痛）輕微活動（關節痛） D (1)不活動，但以前有過不活動，但以前有過 E (0)從未累積從未累積 基于治療的意愿和強度基于治療的意愿和強度 BILAG：骨骼肌肉：骨骼肌肉 J Rheumatol 2002;29;288-291 較較4周前比較疾病活動度周前比較疾病活動度 A (4)下述記錄為下述記錄為2分分(一樣一樣)、3分分(加重加重)或或4分分(新發新發)： 嚴重肌炎和嚴重關節炎嚴重肌炎和嚴重關節炎 B (3)任何任何A中項目記錄為中項目記錄為1分分(改善改善)，或以下記為，或以下記為2分分(一樣一樣)、3分分(加重加重) 或或4分分(新發新發)：輕度肌炎、中度關節炎：輕度肌炎、中

8、度關節炎/腱鞘炎腱鞘炎/腱鞘滑囊炎腱鞘滑囊炎 C (2)任何任何B中項目記錄為中項目記錄為1分分(改善改善)，或以下記為，或以下記為0：輕度關節炎：輕度關節炎/關節關節 痛痛/肌痛肌痛 D (1)以前有累及以前有累及 E (0)從未累積從未累積 BILAGBILAG的優點：的優點： 器官特異，反應全身病情器官特異，反應全身病情 可以觀察不同程度的復發：如嚴重復發，可以觀察不同程度的復發：如嚴重復發，BILAG-A、 中度復發，中度復發，BILAG-B 可以評價對治療的反應：從可以評價對治療的反應：從A-C，從，從B-C Arthritis Rheum 1992;35:630-40. J Rhe

9、umatol 2002;29;288-291 J Rheumatol. 2011 Nov; 38(11):2395-9. BILAGBILAG的缺點：的缺點： 僅與僅與1個月前比較，不能直接和基線比較個月前比較，不能直接和基線比較 BILAG B可能輕易得到可能輕易得到 嚴重程度有嚴重程度有“封頂封頂” 復雜，費時復雜，費時 需要培訓需要培訓 不適合回顧性分析不適合回顧性分析 Arthritis Rheum 1992;35:630-40. J Rheumatol 2002;29;288-291 J Rheumatol. 2011 Nov; 38(11):2395-9. 狼瘡疾病活動指數狼瘡疾病

10、活動指數(Disease Activity Score)： SELENA-SLEDAI SLEDAI-2K ECLAM SLICC BILAG ALL D/E BILAG-2004 SLEDAI-50 Arthritis Rheum 1992;35:630-40. J Rheumatol 2002;29;288-291 J Rheumatol. 2011 Nov; 38(11):2395-9. 如果狼瘡目標治療（如果狼瘡目標治療（T2T） 是臨床緩解（是臨床緩解（remission） 復合指數：復合指數：SLE responder index (SRI) 百利木單抗：百利木單抗：BLISS-5

11、2研究研究 主要終點主要終點: SLEDAI改善改善4 1. 無新發無新發BILAG A, 或新發或新發BILAG B1 2. PGA與基線相比無惡化（增加與基線相比無惡化（增加 0.3/3 ） Lancet 2011; 377: 72131 ACR-2011 p 狼瘡腎病的治療（狼瘡腎病的治療（T2T） p 狼瘡的系統治療（狼瘡的系統治療（T2T?） p p 治療狼瘡的其它關注點治療狼瘡的其它關注點 p 未來狼瘡治療的趨勢未來狼瘡治療的趨勢 Ann Rheum Dis 2010;69:2028. Ruiz-Irastorza G, et al.Ann Rheum Dis. 2010;69:2

12、0-28 均應接受均應接受HCQ治療治療 p 狼瘡腎病的治療（狼瘡腎病的治療（T2T） p 狼瘡的系統治療（狼瘡的系統治療（T2T?） p 羥基氯喹在狼瘡治療中的地位羥基氯喹在狼瘡治療中的地位 p p 未來狼瘡治療的趨勢未來狼瘡治療的趨勢 ACEI或或ARBs：LN或高血壓者（或高血壓者（B） Bp應控制在應控制在130/80以下以下 它汀類藥物：血脂異常（它汀類藥物：血脂異常（LDL2.6）（）（C） 乙酰水楊酸：抗磷脂抗體陽性者（乙酰水楊酸：抗磷脂抗體陽性者（C） 鈣和維生素鈣和維生素D補充（補充（C） 使用非活性疫苗進行接種免疫（使用非活性疫苗進行接種免疫（C） 抗凝治療：血清白蛋白抗凝

13、治療：血清白蛋白50% ACEI/ARB劑劑 量調整量調整 不需不需不需不需減量減量停藥停藥 建議監測建議監測GFR 頻率頻率 常規常規 1014天后復查，如天后復查，如 仍在仍在15%30%值內，值內， 繼續常規監測繼續常規監測 每每57天復天復 查直至恢復至查直至恢復至 30%以內以內 每每57天復天復 查直至恢復至查直至恢復至 15%以內以內 評估評估GFR下降下降 原因原因 不需不需不需不需需要需要需要需要 出現出現GFR下降后的處理及監測下降后的處理及監測 K/DOKI（Kidney Disease Outcome Quality Initiative） ：American Jour

14、nal of Kidney Diseases, February 2002 p 狼瘡腎病的治療（狼瘡腎病的治療（T2T） p 狼瘡的系統治療（狼瘡的系統治療（T2T?） p 羥基氯喹在狼瘡治療中的地位羥基氯喹在狼瘡治療中的地位 p 治療狼瘡的其它關注點治療狼瘡的其它關注點 p 狼瘡的靶向治療狼瘡的靶向治療 狼瘡治療的少用甚至無激素時狼瘡治療的少用甚至無激素時 代代 CD20(Rituximab): BELIEVERS研究研究 難治性或復發難治性或復發LN MP 500mg* *2 2天，天，無口服激素無口服激素 MMF+RTXMMF+RTX或對照或對照 誘導誘導LNLN達標（達標（CRCR或或

15、PRPR） Rheumatology，2012 Mar;51(3):476-81. Early treatment with rituximab in newly diagnosed systemic lupus erythematosus patients: a steroid-sparing regimen. Post-BCDT, no patient developed any significant deterioration, mean serum anti-dsDNA antibody levels fell by 70% at 1 month and serum C3 level

16、 normalized in two patients by 6 months. There were no adverse events. The mean cumulative prednisolone dose at 6 months for the BCDT patients was 1287mg vs 2835mg for the controls. Early treatment of SLE patients with BCDT is safe and effective and enables a reduction in the overall steroid burden.

17、 目前狼瘡治療的原則：目前狼瘡治療的原則： 控制疾病活動度（活動評分貫穿整個治療控制疾病活動度（活動評分貫穿整個治療 過程）過程） 防止疾病所致的不可逆損傷防止疾病所致的不可逆損傷 預防復發預防復發 目前狼瘡治療的原則：目前狼瘡治療的原則： 阻止終末期腎病的發生阻止終末期腎病的發生 切記：狼瘡的主要死因是心血管事件切記：狼瘡的主要死因是心血管事件 應避免：應避免： 避免治療帶來的嚴重副作用和損傷（如避免治療帶來的嚴重副作用和損傷（如 CTX和雷公藤所致的閉經）和雷公藤所致的閉經） 避免用控制病情活動的方案或藥物治療不避免用控制病情活動的方案或藥物治療不 可逆損傷可逆損傷 Belimumab(貝

18、利木單抗貝利木單抗): BLISS-52研究研究 活動性狼瘡活動性狼瘡867例：例：SLEDAI6, ANA或或anti-dsDNA陽性陽性 Belimumab 10 mg/kg or 1 mg/kg (d0, 14, 28以后每以后每28d 一次至一次至48w) + 標準治療（標準治療（SOC） 主要終點主要終點: SLE responder index (SRI) 1. SLEDAI改善改善4 2. 無新發無新發BILAG A, 或新發或新發BILAG B1 3. PGA與基線相比無惡化（增加與基線相比無惡化（增加 0.3/3） Lancet 2011; 377: 72131 狼瘡腎病的誘導緩解治療狼瘡腎病的誘導緩解治療 目標治療目標治療(T2T)：完全反應或部分反應：完全反應或部分反應 EULAR 2012指南：指南：III或或IV型型LN III-IV（V）型：）型： MMF2-3g/天天，持續，持續6個月（個月（A），或），或 低劑量靜脈低劑量靜脈CY（3g，3個月