1、湘潭市第一人民醫院設計規范粉塵螨滴劑臨床試驗方案設計規范文件版本第一版文件編碼hnsetyy-ebyh-gf-002-01制 訂 人日 期審 核 人日 期批 準 人日 期起效日期機密文件未經許可不得擅自使用、泄露、公布及出版1.目的：規范粉塵螨滴劑治療兒童過敏性鼻炎臨床試驗方案設計的操作。 2.適用范圍：本專業臨床試驗。3.責任人：本專業研究者。4.依據：藥物臨床試驗質量管理規范（good clinical practice 以下簡稱gcp）sfda2003 年頒布并執行的版本5.內容：臨床試驗方案（clinical trial protocol，ctp）設計包括醫學設計，統計設計，試驗管理設

2、計與倫理設計，需要醫學專家、統計學家、試驗管理人員共同參與完成。5.1臨床試驗方案由申辦者和研究者共同協商制訂，申辦者與主要研究者應簽章并注明日期；5.2申辦者向主要研究者提供研究者手冊、藥物相關文獻。主要研究者查閱與本試驗有關的醫學文獻。5.3臨床試驗方案必須報倫理委員會審批后方能實施。若確有需要，可按規定程序對試驗方案作修正；5.4臨床試驗方案應包括以下內容：5.4.1試驗題目；粉塵螨滴劑治療兒童過敏性鼻炎的隨機、雙盲、對照、多中心/期臨床試驗方案；5.4.2申辦者的名稱和地址，進行試驗的場所，研究者的姓名、資格和地址；5.4.3試驗目的；評價粉塵螨滴劑治療兒童過敏性鼻炎的客觀療效及安全性

3、。5.4.4試驗背景；5.4.4.1前言5.4.4.2國外臨床研究結果5.4.4.3 i期臨床研究結果5.4.4.4 ii期臨床研究結果（ii期臨床試驗無需此內容）臨床前研究中有臨床意義的發現和與該試驗有關的臨床試驗結果、已知對人體的可能危險與受益，及試驗藥物存在人種差異的可能；5.4.5試驗設計的類型，隨機化分組方法及設盲的水平；期試驗必須設對照組進行盲法隨機對照試驗；期試驗原則上與期盲法隨機對照試驗相同，但期試驗的對照試驗可以設盲也可以不設盲進行隨機對照開放試驗；期不要求設對照組；按sfda的要求：期臨床試驗最少不低于100對 期臨床試驗最少不低于300例 期臨床試驗大于2000例。5.4

4、.6研究人群：5.4.6.1參加治療的過敏性鼻炎新藥研究的應為各種程度的過敏性鼻炎患者。慢性鼻竇炎可參與研究。5.4.6.2患有因其他病變引起的耳放射痛不入選以安慰劑為對照的試驗。5.4.6.3應在不同的人群中進行研究，包括不同性別、年齡、人種或種族等。選擇大于4歲的兒童。為了方便在相同的環境下進行人群亞組的比較，通常在同一試驗中應盡可能涵蓋全部的亞組人群，而不是僅在亞組中進行研究。5.4.6.4如果要了解藥物對過敏性鼻炎或慢性鼻竇炎的作用，則應分別進行相應單獨研究。5.4.7試驗設計和研究周期 治療周期2年5.4.8和其他治療過敏性鼻炎的藥物的聯合應用5.4.8.1由于兒童過敏性鼻炎治療常需

5、聯合用藥，所以研究兒童過敏性鼻炎治療在此情況下的療效和安全性也是很重要的。聯合用藥的信息可通過正規的析因研究或在長期或短期的臨床研究中聯合用藥來獲得。5.4.10有效性評價的一般原則5.4.10.1癥狀評分分級計分噴嚏流涕鼻塞鼻癢1分355有意識吸氣時感覺間斷2分61059間歇或交互性蟻行感，但可忍受3分1110幾乎全天用口呼吸蟻行感，難忍注：1次連續噴嚏的個數；每日擤鼻次數5.4.10.2體征評分計分體征1分鼻甲輕度腫脹，鼻中隔、中鼻甲尚可見2分下鼻甲鼻中隔（或鼻底）緊靠，下鼻甲與鼻底（或鼻中隔）之間有小縫隙3分下鼻甲與鼻底、鼻中隔緊靠，見不到中鼻甲，或中鼻甲黏膜息肉樣變、息肉形成5.4.1

6、0.3變應性鼻炎患者療效評價指標主要療效評價指標：變應性鼻炎的癥狀評分；用藥評分；次要療效評價指標變應性鼻炎患者的體征評分；患者自我療效評價vas評分；血清粉塵螨特異性sigg4、sige.5.4.11.1不良事件評估5.4.11.1.1不良事件的定義 不良事件（adverse event，ae）是指臨床試驗受試者接受一種藥品后出現的非預計不良醫學事件。本試驗從受試者簽署知情同意書、接受試驗藥物治療開始，至治療結束后1個月內發生的任何非預計不良醫學事件，無論與試驗藥物是否有因果關系，均判定為不良事件， 包括癥狀、體征、診斷、異常的實驗室檢查。5.4.12.1.2研究人員應詳細記錄受試者所發生的

7、任何不良事件和采取的相應處理。不良事件的記錄應包括：不良事件及所有相關癥狀的描述，發生的時間，嚴重的程度，持續的時間，采取的措施，最終的結果和轉歸，與研究用藥的相關性。5.4.12.1.3不良事件評估方法5.4.12.1.3.1參照nci-ctc3.0版標準進行評價5.4.12.1.3.2如果無法根據此標準進行評估，也可按照以下標準評定不良事件級別。5.4.12.1.3.2.1輕度：對患者日常生活只有輕微影響。5.4.12.1.3.2.2中度：明顯影響患者日常生活。5.4.12.1.3.2.3重度：導致患者功能障礙或嚴重干擾日常生活。5.4.12.1.4判定不良事件依據 研究過程中癥狀、體征、

8、實驗室檢查出現異常的并同時伴隨以下情況，則視為不良事件。5.4.12.1.4.1該異常導致受試者退出研究；5.4.12.1.4.2符合嚴重不良事件的標準；5.4.12.1.4.3研究人員認為具有臨床意義。5.4.12.1.5藥物與不良事件相關性 研究者應對不良事件與試驗藥物之間可能存在的關聯作出評估，參照以下標準：5.4.12.1.5.1肯定有關：反應出現的時間符合用藥的時間順序，反應符合試驗藥物已知的反應類型，減量或停藥后改善，重復給藥再次出現。5.4.12.1.5.2可能有關：反應出現的時間符合用藥的時間順序，反應符合試驗藥物已知的反應類型，患者的臨床狀態或其它治療方式也有可能產生該反應。

9、5.4.12.1.5.3可能無關：反應出現的時間不符合用藥的時間順序，反應不太符合試驗藥物已知的反應類型，患者臨床狀態或其它治療方式也有可能產生該反應。5.4.12.1.5.4肯定無關：反應出現的時間不符合用藥的時間順序，反應有符合非試驗藥物已知的反應類型，患者的臨床狀態或其它治療方式也有可能產生該反應，疾病狀態改善或停止其它治療方式反應消除，重復使用其它治療方法反應出現。5.4.12.1.5.5無法判定：反應出現的時間與用藥的時間順序無明確關系，反應與試驗藥物已知的反應類型相似，同時使用的其它藥物也可能引起相同的反應。5.4.12.2嚴重不良事件評估5.4.12.2.1嚴重不良事件的定義嚴重

10、不良事件（serious adverse event，sae）的定義為：在任何一個劑量水平上發生的導致以下后果的不良事件：5.4.12.2.1.1死亡；5.4.12.2.1.2危及生命；5.4.12.2.1.3住院或使住院時間延長；5.4.12.2.1.4明顯的或持續存在的功能障礙及畸形。5.4.12.2.2報告制度5.4.12.2.2.1若發生嚴重不良事件應在獲知后24小時內報告國家食品藥品監督藥品注冊部門、衛生行政管理部門、申辦者和倫理委員會。嚴重不良事件處理結束，受試者情況應提交后續報告。5.4.12.2.2.2sae的記錄應詳細記錄癥狀的描述、嚴重的程度、發生的時間、處理的時間、采取的

11、措施、隨訪的時間和方式以及轉歸情況。 對嚴重不良事件應該每2-4周追蹤隨訪一次，直到該事件解決或者研究者判斷該事件不再改變。在追蹤隨訪中發現有新的情況出現：出院、死亡等，也應在24小時內填寫嚴重不良事件報告表按照初始報告的要求進行報告，此為嚴重不良事件的跟蹤報告。5.4.13質量要求5.4.13.1 質量控制5.4.13.1.1參加臨床試驗的人員應當相對固定，必須認真學習和討論臨床方案，統一記錄方式與判斷標準。5.4.13.1.2研究者應在crf中如實、詳細、認真地逐項填寫。5.4.13.1.3臨床試驗中所有觀測結果和發現都應加以核實，以保證數據的可靠性，確保臨床試驗中各項結論來源于原始數據。

12、在臨床試驗和數據處理階段均有相應的數據管理措施。5.4.13.1.4病歷及病歷記錄表格作為原始記錄，一般不得更改。做任何更正時，不得改變原始記錄，只能采用附加敘述說明理由，由參加臨床試驗的醫師簽名并注明日期。5.4.13.1.5為了保證受試者的依從性，應使受試者充分理解試驗的意義及按時用藥的重要性。住院病人每次用藥由護士按時發給；出院期間病人嚴格按規定用藥，并由家屬督促用藥。受試者要將用藥情況記錄于日記卡上。對未完全按照要求用藥者要及時進行說服，并詳細記錄其原因。5.4.13.1.6各中心應將本中心正常范圍、異常判定標準和入選標準報告提交給臨床試驗負責單位及臨床統計單位，以保證實驗室檢查的準確

13、性、可靠性與異常判斷標準。5.4.13.1.7實驗室數據均應記錄在crf中。正常范圍的實驗室數據也應記錄，對顯著偏高或臨床可接受范圍以外的數據須加以復查核實，由參加臨床試驗的醫師做必要的說明并隨訪復查至正常或恢復穩定。5.4.13.2 質量保證5.4.13.2.1 建立多中心協調委員會 由組長單位總負責，組織各臨床試驗中心及申辦者組成臨床協調委員會。協調委員會的主要任務是協調整個臨床試驗的實施，研究解決臨床試驗中出現的有關問題。申辦者負責與國家食品藥品監督管理局保持聯系。5.4.13.2.2 制定臨床監查員監查制度由申辦者委派監查員，監督臨床試驗的全過程。包括保證受試者的權益得以保障，保證臨床

14、試驗嚴格按照臨床試驗方案的要求及有關法律、法規進行。5.4.13.2.1.3建立的獨立療效評估委員會 由耳鼻咽喉科和呼吸免疫科專家組成，在盲態下對完全緩解（cr），部分緩解（pr）及疾病穩定（sd）的受試者再進行評價。其評估結果將用于確認研究者的評價結果。5.4.14 揭盲 數據在研究數據全部錄入并鎖定后由保存盲底的工作人員人員做第一次揭盲，并交統計分析人員按統計計劃書進行統計分析，最后由統計分析人員寫出統計分析報告，交主要研究者做第二次揭盲，寫出臨床試驗研究報告。5.4.15 統計分析計劃，統計分析數據集的定義和選擇；5.4.16數據管理和數據可溯源性的規定；5.4.17試驗相關的倫理學；5

15、.4.18臨床試驗預期的進度和完成日期；5.4.19試驗結束后的隨訪和醫療措施；5.4.20各方承擔的職責及其他有關規定； 湘潭市第一人民醫院設計規范治療慢性咽喉炎藥物的臨床試驗方案設計規范文件版本第一版文件編碼制 訂 人日 期審 核 人日 期批 準 人日 期起效日期機密文件未經許可不得擅自使用、泄露、公布及出版1.目的：規范治療慢性咽喉炎藥物臨床試驗方案設計的操作。 2.適用范圍：本專業臨床試驗。3.責任人：本專業研究者。4.依據：藥物臨床試驗質量管理規范（good clinical practice 以下簡稱gcp）sfda2003 年頒布并執行的版本5.內容：臨床試驗方案（clinica

16、l trial protocol，ctp）設計包括醫學設計，統計設計，試驗管理設計與倫理設計，需要醫學專家、統計學家、試驗管理人員共同參與完成。5.1臨床試驗方案由申辦者和研究者共同協商制訂，申辦者與主要研究者應簽章并注明日期；5.2申辦者向主要研究者提供研究者手冊、藥物相關文獻。主要研究者查閱與本試驗有關的醫學文獻。5.3臨床試驗方案必須報倫理委員會審批后方能實施。若確有需要，可按規定程序對試驗方案作修正；5.4臨床試驗方案應包括以下內容：5.4.1試驗題目；xxx治療慢性咽喉炎的隨機、雙盲、對照、多中心/期臨床試驗方案；5.4.2申辦者的名稱和地址，進行試驗的場所，研究者的姓名、資格和地址

17、；5.4.3試驗目的；評價xxx治療咽喉部疾病的客觀療效及安全性。5.4.4試驗背景；5.4.4.1前言5.4.4.2國外臨床研究結果5.4.4.3 i期臨床研究結果5.4.4.4 ii期臨床研究結果（ii期臨床試驗無需此內容）臨床前研究中有臨床意義的發現和與該試驗有關的臨床試驗結果、已知對人體的可能危險與受益，及試驗藥物存在人種差異的可能；5.4.5試驗設計的類型，隨機化分組方法及設盲的水平；期試驗必須設對照組進行盲法隨機對照試驗；期試驗原則上與期盲法隨機對照試驗相同，但期試驗的對照試驗可以設盲也可以不設盲進行隨機對照開放試驗；期不要求設對照組；按sfda的要求：期臨床試驗最少不低于100對

18、 期臨床試驗最少不低于300例 期臨床試驗大于2000例。5.4.6研究人群：5.4.6.1參加慢性咽喉炎新藥研究的應為各種程度的咽喉部疾病患者。早期試驗中大多數應為輕中度慢性咽喉炎患者。在后期的試驗中，患有伴隨疾病（阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征等）的患者應參與研究，除非他們所服用的藥物干擾療效的評價（如：鼾癥早期患者的標準治療需服用一或幾種能改善打鼾癥狀，產生能與研究藥物相似藥理效應的藥物）。5.4.6.2患有慢性咽喉炎所引起的繼發性靶器官損害者不入選以安慰劑為對照的試驗，除非是極短期的試驗；但是這些患者可入選陽性藥對照試驗。5.4.6.3應在不同的人群中進行研究，包括不同性別、年齡、人種或種族

19、等。也可選擇高齡患者（75歲）進行研究。為了方便在相同的環境下進行人群亞組的比較，通常在同一試驗中應盡可能涵蓋全部的亞組人群，而不是僅在亞組中進行研究。5.4.6.4如果要了解藥物對慢性單純性咽喉炎、慢性肥厚性咽喉炎、萎縮性急干燥性咽炎和兒童慢性咽喉炎患者的作用，則應分別進行相應單獨研究。5.4.7試驗設計和研究周期5.4.7.1在療效的探索性試驗中，常在兩周至四周的清洗期后，采用隨機、雙盲和對照藥進行比較研究。試驗的時間應該根據各自藥物的特點決定，一般治療咽喉炎的作用在1-2周發揮。在劑量遞增試驗中，對于每一個劑量水平，治療時間都要足夠長，每種劑量至少持續四周。以估計出此劑量的效果。研究可采

20、用新藥單一治療，也可與基礎治療相結合。5.4.7.2在確證性臨床研究中，藥物治療至少應持續一至兩個月，以確認治療慢性咽喉炎的療效，在以比較藥物的長期不良反應為目的的試驗中，使用對照藥進行研究應持續至少3個月。5.4.8和其他治療慢性咽喉炎藥物的聯合應用5.4.8.1由于治療慢性咽喉常需聯合用藥，所以研究慢性咽喉炎新藥在此情況下的療效和安全性也是很重要的。聯合用藥的信息可通過正規的析因研究或在長期或短期的臨床研究中聯合用藥來獲得。5.4.8.2對使用其他藥物未能很好控制咽喉炎的患者，加入（add on）試驗可提供試驗藥物作用的信息。使用試驗藥時加入其他的藥物以達到治療目的也是有用的。5.4.9與

21、其他藥物的相互作用應注意新藥與治療中可能合并應用的其他藥物之間潛在的相互作用。如在非臨床研究中提示藥代動力學和藥效動力學特征上存在可能相互作用，或臨床試驗中出現了可疑的相互作用問題，就應進行藥代和藥效動力學上有關相互作用的特殊研究。5.4.10有效性評價的一般原則5.4.10.1治療慢性咽喉炎旨在降低慢性咽喉的復發率和解除給人們不易治愈的印象。通常將臨床癥狀改善作為治療慢性咽喉炎藥物有效性的主要療效指標，有效性評價的基本內容是藥物對咽喉部不適感、異物感、癢感、燒灼感、干燥感或刺激感、聲嘶的作用。5.4.10.2有效性評價的指標和標準評價治療效果的主要指標是與治療前臨床癥狀相比，給藥間隔末（谷值

22、時）咽喉部癥狀緩解的程度與對照組進行比較，必須具有統計學意義和臨床意義。5.4.10.3靶器官保護觀察藥物對心、腦、腎、血管等靶器官的損傷是否具有保護作用，監測主要臟器和組織損傷的進展和恢復程度，可提供該藥物療效的更多信息，心肌核素顯像（ect）、肌酐清除率和尿蛋白（微量白蛋白）排泄等均成為靶器官保護的重要評價方法。靶器官保護的評價手段正在不斷地發展，藥物研究中所采用的新的手段和方法要能被臨床所認可和接受，并具有可評價性。5.4.10.4并發癥的發生率即使試驗藥物治療慢性咽喉炎的療效已經證實，對心腦血管、胃腸道并發癥發生率仍然需要進一步研究。需要注意的是，若藥物有可能對心腦血管際胃腸道并發癥的

23、發生率有不利影響，則需在上市前完成這種研究。5.4.11安全性評價5.4.11.1一般而言，對于長期用藥，通常至少需要5001500名受試者(其中應該包括300-600個患者6個月, 100個患者1年)的安全性數據，但是對于大量無癥狀的慢性咽喉炎人群長期用藥，則該數據量可能太小。除了常用的安全性評價指標外，還應特別關注胃腸道反應及反彈現象，對于某些藥物，還應研究其對心臟的節律、對胃腸道的反應及心血管疾病的危險因子（如血糖、血脂、尿酸）及靶器官損傷的作用。應特別著重研究該藥物由于作用機制而可能發生的潛在副作用或不良反應。5.4.11.2對于危險性高的病人組，如老年病人、肝腎功能不全、心力衰竭和冠

24、心病患者，應特別關注安全性的問題。5.4.11.3. 對伴隨疾病的作用伴隨疾病包括阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、咽峽炎單核細胞增多癥，慢性扁桃體炎、環杓關節炎聲帶小結、喉息肉。臨床試驗中入選合并上述伴隨疾病的慢性咽喉炎病人，有利于觀察藥物對于并發癥的作用，必要時，應該開展合并癥患者的專門研究。5.4.11.4對伴隨危險因素的作用 由于伴隨而來的危險因素往往是同時出現的，應對葡萄糖代謝、脂質代謝、尿酸代謝及水電解質平衡進行特別研究。5.4.12安全性評估5.4.12.1不良事件評估5.4.12.1.1不良事件的定義 不良事件（adverse event，ae）是指臨床試驗受試者接受一種藥品后出現的非

25、預計不良醫學事件。本試驗從受試者簽署知情同意書、接受試驗藥物治療開始，至治療結束后1個月內發生的任何非預計不良醫學事件，無論與試驗藥物是否有因果關系，均判定為不良事件， 包括癥狀、體征、診斷、異常的實驗室檢查。5.4.12.1.2研究人員應詳細記錄受試者所發生的任何不良事件和采取的相應處理。不良事件的記錄應包括：不良事件及所有相關癥狀的描述，發生的時間，嚴重的程度，持續的時間，采取的措施，最終的結果和轉歸，與研究用藥的相關性。5.4.12.1.3不良事件評估方法5.4.12.1.3.1參照nci-ctc3.0版標準進行評價5.4.12.1.3.2如果無法根據此標準進行評估，也可按照以下標準評定

26、不良事件級別。5.4.12.1.3.2.1輕度：對患者日常生活只有輕微影響。5.4.12.1.3.2.2中度：明顯影響患者日常生活。5.4.12.1.3.2.3重度：導致患者功能障礙或嚴重干擾日常生活。5.4.12.1.4判定不良事件依據 研究過程中癥狀、體征、實驗室檢查出現異常的并同時伴隨以下情況，則視為不良事件。5.4.12.1.4.1該異常導致受試者退出研究；5.4.12.1.4.2符合嚴重不良事件的標準；5.4.12.1.4.3研究人員認為具有臨床意義。5.4.12.1.5藥物與不良事件相關性 研究者應對不良事件與試驗藥物之間可能存在的關聯作出評估，參照以下標準：5.4.12.1.5.

27、1肯定有關：反應出現的時間符合用藥的時間順序，反應符合試驗藥物已知的反應類型，減量或停藥后改善，重復給藥再次出現。5.4.12.1.5.2可能有關：反應出現的時間符合用藥的時間順序，反應符合試驗藥物已知的反應類型，患者的臨床狀態或其它治療方式也有可能產生該反應。5.4.12.1.5.3可能無關：反應出現的時間不符合用藥的時間順序，反應不太符合試驗藥物已知的反應類型，患者臨床狀態或其它治療方式也有可能產生該反應。5.4.12.1.5.4肯定無關：反應出現的時間不符合用藥的時間順序，反應有符合非試驗藥物已知的反應類型，患者的臨床狀態或其它治療方式也有可能產生該反應，疾病狀態改善或停止其它治療方式反

28、應消除，重復使用其它治療方法反應出現。5.4.12.1.5.5無法判定：反應出現的時間與用藥的時間順序無明確關系，反應與試驗藥物已知的反應類型相似，同時使用的其它藥物也可能引起相同的反應。5.4.12.2嚴重不良事件評估5.4.12.2.1嚴重不良事件的定義嚴重不良事件（serious adverse event，sae）的定義為：在任何一個劑量水平上發生的導致以下后果的不良事件：5.4.12.2.1.1死亡；5.4.12.2.1.2危及生命；5.4.12.2.1.3住院或使住院時間延長；5.4.12.2.1.4明顯的或持續存在的功能障礙及畸形。5.4.12.2.2報告制度5.4.12.2.2

29、.1若發生嚴重不良事件應在獲知后24小時內報告國家食品藥品監督藥品注冊部門、衛生行政管理部門、申辦者和倫理委員會。嚴重不良事件處理結束，受試者情況應提交后續報告。5.4.12.2.2.2sae的記錄應詳細記錄癥狀的描述、嚴重的程度、發生的時間、處理的時間、采取的措施、隨訪的時間和方式以及轉歸情況。 對嚴重不良事件應該每2-4周追蹤隨訪一次，直到該事件解決或者研究者判斷該事件不再改變。在追蹤隨訪中發現有新的情況出現：出院、死亡等，也應在24小時內填寫嚴重不良事件報告表按照初始報告的要求進行報告，此為嚴重不良事件的跟蹤報告。5.4.13質量要求5.4.13.1 質量控制5.4.13.1.1參加臨床

30、試驗的人員應當相對固定，必須認真學習和討論臨床方案，統一記錄方式與判斷標準。5.4.13.1.2研究者應在crf中如實、詳細、認真地逐項填寫。5.4.13.1.3臨床試驗中所有觀測結果和發現都應加以核實，以保證數據的可靠性，確保臨床試驗中各項結論來源于原始數據。在臨床試驗和數據處理階段均有相應的數據管理措施。5.4.13.1.4病歷及病歷記錄表格作為原始記錄，一般不得更改。做任何更正時，不得改變原始記錄，只能采用附加敘述說明理由，由參加臨床試驗的醫師簽名并注明日期。5.4.13.1.5為了保證受試者的依從性，應使受試者充分理解試驗的意義及按時用藥的重要性。住院病人每次用藥由護士按時發給；出院期

31、間病人嚴格按規定用藥，并由家屬督促用藥。受試者要將用藥情況記錄于日記卡上。對未完全按照要求用藥者要及時進行說服，并詳細記錄其原因。5.4.13.1.6各中心應將本中心正常范圍、異常判定標準和入選標準報告提交給臨床試驗負責單位及臨床統計單位，以保證實驗室檢查的準確性、可靠性與異常判斷標準。5.4.13.1.7實驗室數據均應記錄在crf中。正常范圍的實驗室數據也應記錄，對顯著偏高或臨床可接受范圍以外的數據須加以復查核實，由參加臨床試驗的醫師做必要的說明并隨訪復查至正常或恢復穩定。5.4.13.2 質量保證5.4.13.2.1 建立多中心協調委員會 由組長單位總負責，組織各臨床試驗中心及申辦者組成臨

32、床協調委員會。協調委員會的主要任務是協調整個臨床試驗的實施，研究解決臨床試驗中出現的有關問題。申辦者負責與國家食品藥品監督管理局保持聯系。5.4.13.2.2 制定臨床監查員監查制度由申辦者委派監查員，監督臨床試驗的全過程。包括保證受試者的權益得以保障，保證臨床試驗嚴格按照臨床試驗方案的要求及有關法律、法規進行。5.4.13.2.1.3建立的獨立療效評估委員會 由藥物學和耳鼻咽喉科專家組成，在盲態下對完全緩解（cr），部分緩解（pr）及疾病穩定（sd）的受試者再進行評價。其評估結果將用于確認研究者的評價結果。5.4.14 揭盲 數據在研究數據全部錄入并鎖定后由保存盲底的工作人員人員做第一次揭盲

33、，并交統計分析人員按統計計劃書進行統計分析，最后由統計分析人員寫出統計分析報告，交主要研究者做第二次揭盲，寫出臨床試驗研究報告。5.4.15 統計分析計劃，統計分析數據集的定義和選擇；5.4.16數據管理和數據可溯源性的規定；5.4.17試驗相關的倫理學；5.4.18臨床試驗預期的進度和完成日期；5.4.19試驗結束后的隨訪和醫療措施；5.4.20各方承擔的職責及其他有關規定；湘潭市第一人民醫院設計規范左氧氟沙星滴耳液臨床試驗方案設計規范文件版本第一版文件編碼制 訂 人日 期審 核 人日 期批 準 人日 期起效日期機密文件未經許可不得擅自使用、泄露、公布及出版1.目的：規范左氧氟沙星滴耳液治療

34、兒童急性中耳炎臨床試驗方案設計的操作。 2.適用范圍：本專業臨床試驗。3.責任人：本專業研究者。4.依據：藥物臨床試驗質量管理規范（good clinical practice 以下簡稱gcp）sfda2003 年頒布并執行的版本。5.內容：臨床試驗方案（clinical trial protocol，ctp）設計包括醫學設計，統計設計，試驗管理設計與倫理設計，需要醫學專家、統計學家、試驗管理人員共同參與完成。5.1臨床試驗方案由申辦者和研究者共同協商制訂，申辦者與主要研究者應簽章并注明日期；5.2申辦者向主要研究者提供研究者手冊、藥物相關文獻。主要研究者查閱與本試驗有關的醫學文獻。5.3臨床

35、試驗方案必須報倫理委員會審批后方能實施。若確有需要，可按規定程序對試驗方案作修正；5.4臨床試驗方案應包括以下內容：5.4.1試驗題目；左氧氟沙星滴耳液治療兒童急性中耳炎的隨機、雙盲、對照、多中心/期臨床試驗方案；5.4.2申辦者的名稱和地址，進行試驗的場所，研究者的姓名、資格和地址；5.4.3試驗目的；評價左氧氟沙星滴耳液治療兒童急性中耳炎的客觀療效及安全性。5.4.4試驗背景；5.4.4.1前言5.4.4.2國外臨床研究結果5.4.4.3 i期臨床研究結果5.4.4.4 ii期臨床研究結果（ii期臨床試驗無需此內容）臨床前研究中有臨床意義的發現和與該試驗有關的臨床試驗結果、已知對人體的可能

36、危險與受益，及試驗藥物存在人種差異的可能；5.4.5試驗設計的類型，隨機化分組方法及設盲的水平；期試驗必須設對照組進行盲法隨機對照試驗；期試驗原則上與期盲法隨機對照試驗相同，但期試驗的對照試驗可以設盲也可以不設盲進行隨機對照開放試驗；期不要求設對照組；按sfda的要求：期臨床試驗最少不低于100對 期臨床試驗最少不低于300例 期臨床試驗大于2000例。5.4.6研究人群：5.4.6.1參加治療的急性中耳炎新藥研究的應為各種程度的急性中耳炎患者。慢性化膿性中耳炎急性發作可參與研究。5.4.6.2患有因其他病變引起的耳放射痛不入選以安慰劑為對照的試驗。5.4.6.3應在不同的人群中進行研究，包括

37、不同性別、年齡、人種或種族等。選擇大于3歲的兒童。為了方便在相同的環境下進行人群亞組的比較，通常在同一試驗中應盡可能涵蓋全部的亞組人群，而不是僅在亞組中進行研究。5.4.6.4如果要了解藥物對急性中耳炎或化膿性中耳炎的作用，則應分別進行相應單獨研究。5.4.7試驗設計和研究周期 治療周期10天5.4.8和其他治療中耳炎的藥物的聯合應用5.4.8.1由于兒童急性中耳炎治療常需聯合用藥，所以研究兒童急性中耳炎治療在此情況下的療效和安全性也是很重要的。聯合用藥的信息可通過正規的析因研究或在長期或短期的臨床研究中聯合用藥來獲得。5.4.10有效性評價的一般原則5.4.10.1耳痛。耳痛緩解。5.4.1

38、0.2聽力無異常，進行聲導抗檢查5.4.10.3全身癥狀改善。5.4.10.4 血常規檢查。5.4.11.1不良事件評估5.4.11.1.1不良事件的定義 不良事件（adverse event，ae）是指臨床試驗受試者接受一種藥品后出現的非預計不良醫學事件。本試驗從受試者簽署知情同意書、接受試驗藥物治療開始，至治療結束后1個月內發生的任何非預計不良醫學事件，無論與試驗藥物是否有因果關系，均判定為不良事件， 包括癥狀、體征、診斷、異常的實驗室檢查。5.4.12.1.2研究人員應詳細記錄受試者所發生的任何不良事件和采取的相應處理。不良事件的記錄應包括：不良事件及所有相關癥狀的描述，發生的時間，嚴重

39、的程度，持續的時間，采取的措施，最終的結果和轉歸，與研究用藥的相關性。5.4.12.1.3不良事件評估方法5.4.12.1.3.1參照nci-ctc3.0版標準進行評價5.4.12.1.3.2如果無法根據此標準進行評估，也可按照以下標準評定不良事件級別。5.4.12.1.3.2.1輕度：對患者日常生活只有輕微影響。5.4.12.1.3.2.2中度：明顯影響患者日常生活。5.4.12.1.3.2.3重度：導致患者功能障礙或嚴重干擾日常生活。5.4.12.1.4判定不良事件依據 研究過程中癥狀、體征、實驗室檢查出現異常的并同時伴隨以下情況，則視為不良事件。5.4.12.1.4.1該異常導致受試者退

40、出研究；5.4.12.1.4.2符合嚴重不良事件的標準；5.4.12.1.4.3研究人員認為具有臨床意義。5.4.12.1.5藥物與不良事件相關性 研究者應對不良事件與試驗藥物之間可能存在的關聯作出評估，參照以下標準：5.4.12.1.5.1肯定有關：反應出現的時間符合用藥的時間順序，反應符合試驗藥物已知的反應類型，減量或停藥后改善，重復給藥再次出現。5.4.12.1.5.2可能有關：反應出現的時間符合用藥的時間順序，反應符合試驗藥物已知的反應類型，患者的臨床狀態或其它治療方式也有可能產生該反應。5.4.12.1.5.3可能無關：反應出現的時間不符合用藥的時間順序，反應不太符合試驗藥物已知的反

41、應類型，患者臨床狀態或其它治療方式也有可能產生該反應。5.4.12.1.5.4肯定無關：反應出現的時間不符合用藥的時間順序，反應有符合非試驗藥物已知的反應類型，患者的臨床狀態或其它治療方式也有可能產生該反應，疾病狀態改善或停止其它治療方式反應消除，重復使用其它治療方法反應出現。5.4.12.1.5.5無法判定：反應出現的時間與用藥的時間順序無明確關系，反應與試驗藥物已知的反應類型相似，同時使用的其它藥物也可能引起相同的反應。5.4.12.2嚴重不良事件評估5.4.12.2.1嚴重不良事件的定義嚴重不良事件（serious adverse event，sae）的定義為：在任何一個劑量水平上發生的導致以下后果的不良事件：5.4.12.2.1.1死亡；5.4.12.2.1.2危及生命；5.4.12.2.1.3住院或使住院時間延長；5.4.12.2.1.4明顯的或持續存在的功能障礙及畸形。5.4.12.2.2報告制度5.4.12.2.2.1若發