1、血管性癡呆的防治近況 (一 )【摘要】 隨著老年人口的不斷增長(zhǎng)， 我國(guó)已逐步進(jìn)入到老年性社會(huì)， 臨床上血管性癡呆患者 亦不斷增加，血管性癡呆患者病因、 發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，治療手段亦多樣， 現(xiàn)就其預(yù)防和治療近 況作一綜述。【關(guān)鍵詞】血管性癡呆發(fā)病機(jī)制預(yù)防藥物治療非藥物治療【 Abstract 】 Withthegrowingelderlypopulation,Chinahasgraduallyenteredtheage-social,clinicalShangvasculard ementiaisalsoincreasing,vasculardementiaetiology,mechanismFuz

2、a,Zhiliaoinstrumentsalsovaried, takingthecurrentsituationisreviewedtheirtreatment.【Keywords 】 Vasculardementia;Pathogenesis;Prevent ； Drugtherapy ； Non-drugtreatment 血管性癡呆(VascularDementia , VD)是由于急性或慢性腦血管病變引起的持續(xù)性腦功能障 礙而產(chǎn)生的全面認(rèn)知功能障礙，是以語(yǔ)言、記憶、視空間技能、情感、人格和計(jì)算力、抽象 判斷力等認(rèn)知功能受損的癡呆綜合征。研究表明， VD 的發(fā)病率隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，

3、我 國(guó)VD的發(fā)病率約占全部癡呆患者的 60%，是我國(guó)老年性癡呆的主要組成部分。由于VD的發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，一旦發(fā)生，尚無(wú)特別有效的治療方法，國(guó)內(nèi)外在VD治療方面進(jìn)行了很多的研究和探索，現(xiàn)將目前的各種預(yù)防治療方法綜述如下：1 病因及發(fā)病機(jī)制VD 病因有多種類型，其中最常見(jiàn)的是腦梗死。腦梗死使大腦參與認(rèn)知功能主要部位的神經(jīng) 元發(fā)生壞死、凋亡和缺失，大腦皮質(zhì)下缺血、 缺氧， 腦功能代謝改變和血流灌注不足影響了 皮質(zhì)中樞之間、皮質(zhì)與皮質(zhì)下白質(zhì)傳導(dǎo)纖維之間的聯(lián)系1，引起思維過(guò)程緩慢，認(rèn)知功能下降，導(dǎo)致癡呆。VD 的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，存在多種學(xué)說(shuō)。目前研究最多的是膽堿能假說(shuō)。多項(xiàng)研究認(rèn)為： 腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)

4、遞質(zhì)在人類學(xué)習(xí)和記憶過(guò)程中起重要的作用，腦血管性疾病引起腦缺血、 缺氧，腦內(nèi)乙酰膽堿酯酶活性增高及乙酰膽堿合成減少， 相關(guān)區(qū)域內(nèi)乙酰膽堿水平下降， 導(dǎo)致 學(xué)習(xí)認(rèn)知功能障礙。另外還有在 VD 發(fā)病中已經(jīng)得到肯定的鈣離子超載學(xué)說(shuō)，鈣離子超載引起腦血管痙攣，腦血 流量減少，腦組織灌注量減少，造成神經(jīng)細(xì)胞損傷和凋亡，腦代謝率下降，引起癡呆。 同時(shí)，杜賢蘭等 2報(bào)道 28 例卒中后癡呆患者中有 16 例患者存在腦白質(zhì)疏松，指出腦白質(zhì) 異常尤其是腦室周圍的深部白質(zhì)區(qū)受缺血影響而導(dǎo)致的缺血性脫髓鞘改變與輕微的神經(jīng)精 神異常及行為異常改變有關(guān)。邵偉波等3也指出，白質(zhì)區(qū)域集中了學(xué)習(xí)記憶功能與定向力有關(guān)的大量神經(jīng)

5、核團(tuán)及神經(jīng)纖維，一旦造成損害極易發(fā)生癡呆。此外，VD還與病灶的數(shù)目、總體積大小、病灶的位置有很大的關(guān)系。中醫(yī)認(rèn)為： VD 的發(fā)病與心、肝、脾、腎等臟腑功能失調(diào)紊亂相關(guān)，多因腎虛精虧、風(fēng)痰上 擾、痰濁瘀血、痹阻腦脈、濁毒內(nèi)生，致腦氣和臟氣不相接，神機(jī)失用所致4。2 預(yù)防VD 是迄今為止唯一可以防治的癡呆類型。其主要措施是控制危險(xiǎn)因素。2.1VD 的危險(xiǎn)因素統(tǒng)計(jì)學(xué)因素：年齡、教育程度、民族、種族、性別等。 血管性因素：高血壓、糖尿病、心臟病、高血脂、吸煙、酗酒、肥胖和高凝狀態(tài)。2.2VD 的預(yù)防在 VD 的危險(xiǎn)因素中，血管性因素是可以防治的，相應(yīng)的措施主要有以下幾方面：保持良好的生活習(xí)慣。一是戒煙

6、戒酒，Patel等5報(bào)道，吸煙可使VD患者認(rèn)知功能進(jìn)一步降 低。二是減肥，根據(jù)自身特點(diǎn)制定飲食和運(yùn)動(dòng)計(jì)劃，保持適合的體重。監(jiān)控血壓、降低高血壓。高血壓被認(rèn)為是VD 最重要的危險(xiǎn)因素，因?yàn)殚L(zhǎng)期高血壓可致小動(dòng)脈損害，血管阻力增加，血流量減少。許多研究已經(jīng)表明適當(dāng)降低血壓可以改善認(rèn)知功能，但對(duì)高血壓的腦血管病性癡呆的患者，降壓時(shí)要慎重。一般認(rèn)為收縮壓控制在135150mmHg 比較合適， Meyer 等 6對(duì)有高血壓的腦血管性癡呆患者進(jìn)行了隨訪研究，發(fā)現(xiàn)收 縮壓控制在 135150mmHg 者癡呆不進(jìn)展，但血壓在此以下的則癡呆進(jìn)展。原因可能是過(guò) 度降低血壓后腦血流量明顯減少，加重了腦缺氧，引起缺氧性

7、損害。治療糖尿病， 控制血糖， 預(yù)防糖尿病并發(fā)癥。 糖尿病高血糖是由于胰島素分泌或作用的缺陷， 或者兩者同時(shí)存在而引起。 糖尿病的并發(fā)癥主要是多系統(tǒng)的血管病變， 糖尿病患者中動(dòng)脈粥 樣硬化的發(fā)病率較高病情進(jìn)展也快。周紅杰等7報(bào)道， VD 患者血漿和腦脊液中胰島素含量與患者智能有密切關(guān)系，胰島素含量升高可使異常的智能進(jìn)一步惡化。降低血脂。脂代謝紊亂易發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化性疾病，腦動(dòng)脈硬化是VD發(fā)病的基礎(chǔ)，應(yīng)堅(jiān)持長(zhǎng)期綜合治療。強(qiáng)調(diào)以飲食、運(yùn)動(dòng)鍛煉為基礎(chǔ)，根據(jù)病情、危險(xiǎn)因素、血脂水平?jīng)Q定是否或 何時(shí)開(kāi)始藥物治療，對(duì)繼發(fā)性的高脂血癥應(yīng)積極治療原發(fā)病。改善高凝狀態(tài)。 建議高血壓、 糖尿病患者治療同時(shí)口服阿司

8、匹林等。 阿司匹林已廣泛應(yīng)用于 心腦血管病的防治， 研究已經(jīng)證實(shí)阿司匹林能夠降低發(fā)生卒中的危險(xiǎn)， 而預(yù)防卒中的發(fā)生和 復(fù)發(fā)是防治VD的關(guān)鍵，這方面的研究已被 Devin等所證實(shí)。3 治療3.1 藥物治療3.1.1 乙酰膽堿酯酶抑制劑研究表明， VD 患者認(rèn)知功能受損程度與乙酰膽堿酯酶活性增高及乙酰膽堿合成減少密切相關(guān)。乙酰膽堿(Acetylcholine,Ach )是促進(jìn)學(xué)習(xí)記憶的神經(jīng)遞質(zhì)，應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑(AchEI)可改善患者的認(rèn)知功能。近年來(lái)，一些將AchEI用于VD治療的大規(guī)模臨床試驗(yàn)也得出了有效的結(jié)果。這類藥物主要有多 ( Denepezilhydrochloride 又名安里申)

9、 、卡巴拉汀( Rivastigmine)、 加蘭他敏(Galantine)、和他克林(Tacrine)等。他克林是一個(gè)可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑， 是美國(guó) FDA 批準(zhǔn)的第一個(gè)用于治療癡呆的藥物；多奈哌齊是一個(gè)選擇性乙酰膽堿酯酶抑制 劑，抑制酶的活性持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)且沒(méi)有外周作用， 能增加細(xì)胞外乙酰膽堿的含量； 卡巴拉汀對(duì) 肝臟的不良反應(yīng)少，且耐受性好，無(wú)外周活性。3.1.2NMDA 受體拮抗劑興奮性氨基酸(EAA)是中樞主要興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，通過(guò)與相應(yīng)的受體結(jié)合參與中樞神經(jīng)系 統(tǒng)的信息傳遞。其中最主要的是N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體，其過(guò)度激活可引起神經(jīng)元受損。NMDA受體拮抗劑金鈉胺，藥

10、物耐受性良好，已被用于臨床VD的治療。平野照之采用金鈉胺治療 22 例血管性癡呆患者，治療后癥狀明顯減輕。3.1.3 膽堿能受體激動(dòng)藥膽堿能受體激動(dòng)藥仍在研發(fā)中。其代表藥物有沾諾美林(Xanomeline)、米拉美林(Milameline )、利諾吡啶( Linopirdine )。膽堿受體分為 M 受體和 N 受體， M 受體又分為 M1 、M2、 M3 受 體等亞型。 M1 受體主要分布于額葉皮層和海馬， M2 、 M3 受體主要分布于外周。由于 M1 活化對(duì)學(xué)習(xí)和記憶非常重要， 刺激不足會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知能力減退， 故開(kāi)發(fā)選擇性 M1 受體激動(dòng)藥 將有利于改善患者癥狀。另外，其它膽堿能受體激動(dòng)藥

11、如GTS-21、SIB-153A CT-1017及SR-46659a等均在臨床試驗(yàn)階段。3.1.4 腦循環(huán)改善劑鈣離子拮抗劑：鈣離子超載學(xué)說(shuō)在VD發(fā)病中已得到肯定，應(yīng)用鈣離子通道阻滯劑可抑制鈣離子超載以及抑制鈣離子超載造成的神經(jīng)細(xì)胞損傷，同時(shí)能擴(kuò)張腦血管， 增加腦血流量， 預(yù)防血管痙攣。尼莫地平能透過(guò)血腦屏障，每天口服90mg、連續(xù)52周可改善卒中后認(rèn)知功能障礙 8。 Leonardo 等研究發(fā)現(xiàn)尼莫地平對(duì) VD 患者的認(rèn)知功能不僅有明顯的改善作用， 而且用藥后不良反應(yīng)發(fā)生率也相對(duì)較低。 麥角堿類：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，雙氫麥角堿通過(guò)多靶點(diǎn)藥理機(jī)制，提高以升高VD 小鼠額葉皮層和海馬組織CAMP水平，

12、促進(jìn)智能改善，能擴(kuò)張腦血管及改善腦細(xì)胞代謝。該藥還可直接作用于 DA 和 5-HE 受體，降低腦血管阻力，增加腦血流量及腦對(duì)氧的利用度。其代表藥物有 喜得鎮(zhèn)（又名海德琴 Hydergine ）、腦通（又名尼麥角林） 。都可喜： 都可喜是阿米三嗪和蘿巴新的復(fù)合制劑， 阿米三嗪是周圍化學(xué)受體激動(dòng)劑， 可提高 動(dòng)脈氧分壓，血氧飽和度及腦組織內(nèi)分壓；蘿巴新是一種血管擴(kuò)張劑，具有與突觸后a-阻滯劑作用有關(guān)的a-抗腎上腺素活性，可改善神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)線粒體的呼吸作用及氧的利用能力。 銀杏葉提取物：其治療 VD 的活性和機(jī)制還不很清楚，但目前公認(rèn)它可通過(guò)擴(kuò)張動(dòng)脈和毛細(xì) 血管增強(qiáng)腦血循環(huán)， 保護(hù)腦細(xì)胞不受損害。 其

13、所含成分具有協(xié)同抗氧化及清除自由基的功能， 可明顯改善患者的認(rèn)知能力。Le-Bars等9對(duì)該藥進(jìn)行了研究，在 意圖一治療分析中發(fā)現(xiàn)，對(duì)相當(dāng)數(shù)量的病例而言 EGb是安全的，而且能持續(xù)改善患者的認(rèn)知社會(huì)功能長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月至1年。3.1.5 腦代謝激活劑：能夠促進(jìn)腦細(xì)胞對(duì)氨基酸、磷脂及葡萄糖的利用和能量?jī)?chǔ)備，促進(jìn)磷脂的吸收以及RNA和腦蛋白質(zhì)的的合成。其代表藥物是腦復(fù)康（吡拉西坦）、三樂(lè)喜。較多研究發(fā)現(xiàn)，吡拉西坦可通過(guò)改善缺血組織rCBF來(lái)保護(hù)缺血大腦10。另外還有胞二磷膽堿、腦蛋白水解物、細(xì)胞色素 C等。3.1.6 抗凝劑阿司匹林：阿司匹林被認(rèn)為是治療VD非常關(guān)鍵的藥物，使用后與 VD發(fā)病率呈負(fù)相關(guān)，

14、在治療 VD 方面與其它藥物合用療效較好。蝮蛇抗栓酶： 該藥是從陸生蝮蛇毒中提取的一種酶制劑， 它能明顯降低血漿纖維蛋白原、 血 脂和血黏度，還含有神經(jīng)生長(zhǎng)因子，能促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)損傷的修復(fù)。3.1.7 抗氧化劑VD患者體內(nèi)自由基大量產(chǎn)生，導(dǎo)致梗塞范圍迅速擴(kuò)展，維生素E具有抗氧化性，可阻止質(zhì)膜不飽和脂肪酸的過(guò)氧化， 具有清除自由基的作用。 國(guó)外越來(lái)越多的醫(yī)生推薦抗氧化劑治療VD。3.1.8 其他5-HT 受體拮抗劑，其代表藥物是奈呋胺脂；腺苷受體拮抗劑，其代表藥物是丙戊茶堿；神 經(jīng)肽類等。3.1.9 中醫(yī)中藥中醫(yī)中藥治療 VD 在我國(guó)已有悠久的歷史， 其機(jī)理可能是通過(guò)改變機(jī)體的一般機(jī)能狀態(tài)而影 響記憶，同時(shí)作用于與記憶有關(guān)的神經(jīng)結(jié)構(gòu)強(qiáng)化記憶過(guò)程。中藥與西藥相比具有副作用小、 可進(jìn)行整體調(diào)節(jié)的特點(diǎn)。中醫(yī)認(rèn)為 VD 是以神情呆滯、反應(yīng)遲鈍、善忘、懶動(dòng)少言、肢體笨拙為主要表現(xiàn)的疾病，久 病入絡(luò)，腎虛、痰瘀內(nèi)阻為其發(fā)病基礎(chǔ)。治療主要是清化熱痰、疏肝解郁、活血化瘀、滋補(bǔ) 肝腎等。 王發(fā)渭等 11用參龍湯治療血管性癡呆患者 72 例，在計(jì)算力、 記憶力等行為障礙、 臨床癥狀均有明顯改善作用；李雪琴等12用七福飲加減治療 VD30例，兩療程后根據(jù)MMSE 評(píng)分得出觀察組癥狀明顯減輕或