1、標(biāo)題 持續(xù)穩(wěn)定性考察管理規(guī)程 Foncoafzs 編制記載 分發(fā)記載 起草人：年月日 文件編碼：發(fā)布號(hào)： 審核人：年月日 分發(fā)部門：復(fù)印號(hào)： 批準(zhǔn)人：年月日 質(zhì)量部發(fā)布 生效日：年月日 范圍 主要適用于市售包裝藥品以及待包裝產(chǎn)品。 主責(zé) 質(zhì)量部、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室。 目的：建立持續(xù)穩(wěn)定性考察管理規(guī)程，對(duì)上市后生產(chǎn)的藥品繼續(xù)進(jìn)行穩(wěn)定性考察和研 究，監(jiān)測(cè)在有效期內(nèi)藥品的質(zhì)量，為規(guī)范此項(xiàng)工作而建立管理規(guī)程。 釋義 關(guān)聯(lián) 正文 1持續(xù)穩(wěn)定性考察的目的: 是在有效期內(nèi)監(jiān)控藥品質(zhì)量，以發(fā)現(xiàn)藥品與生產(chǎn)相關(guān)的穩(wěn)定性問題（如雜質(zhì)含量或溶 出度特性的變化），并確定藥品能夠在標(biāo)示的貯存條件下，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的各項(xiàng)要求。

2、2持續(xù)穩(wěn)定性考察對(duì)象: 主要針對(duì)市售包裝藥品。但也需兼顧待包裝產(chǎn)品。還應(yīng)當(dāng)考慮對(duì)貯存時(shí)間較長(zhǎng)的中間 產(chǎn)品進(jìn)行考察。 3穩(wěn)定性考察方案：每個(gè)品種需要制定考察方案，考察方案應(yīng)由質(zhì)量受權(quán)人批準(zhǔn)執(zhí) 行。 3.1 考察方案應(yīng)涵蓋藥品有效期; 3.2 每種規(guī)格、每個(gè)生產(chǎn)批量藥品的考察批次數(shù); 3.3 3.4 3.5 考察周期及檢驗(yàn)頻次; 制定考察項(xiàng)目、檢驗(yàn)方法依據(jù)及合格標(biāo)準(zhǔn); 容器密封系統(tǒng)的描述； 3.6 貯存條件（采用與藥品標(biāo)示貯存條件相對(duì)應(yīng)的中華人民共和國(guó)藥典規(guī)定的 長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)條件）。 4穩(wěn)定性考察留樣原則及批次數(shù)量: 4.1產(chǎn)品批準(zhǔn)上市后首次生產(chǎn)的前三批驗(yàn)證產(chǎn)品，對(duì)不同包裝材料及包裝規(guī)格的銷

3、售 產(chǎn)品均要分別留樣進(jìn)行長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察。 4.2 生產(chǎn)第二年起各年的產(chǎn)品，對(duì)生產(chǎn)的每種規(guī)格、每種內(nèi)包裝形式的藥品，至少每 年應(yīng)當(dāng)留取一批進(jìn)行持續(xù)穩(wěn)定性考察。 4.3 有重大變更或生產(chǎn)和包裝有重大偏差的藥品應(yīng)當(dāng)列入穩(wěn)定性考察。改變?cè)o料、 與藥品直接接觸的包裝材料變更、生產(chǎn)工藝、主要生產(chǎn)設(shè)備及其他影響藥品質(zhì)量的主要因 素變更時(shí)，應(yīng)當(dāng)對(duì)變更實(shí)施后生產(chǎn)的藥品留樣三批進(jìn)行加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)。 4.4 重新加工、返工或回收的批次，也應(yīng)當(dāng)留樣進(jìn)行加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)。 考察期內(nèi)所需的全檢量。 4.5 考察樣品留樣數(shù)量：按照取樣頻次、考察項(xiàng)目、 5 產(chǎn)品穩(wěn)定性考察試驗(yàn)計(jì)劃： 5.1 根據(jù)每年的生產(chǎn)

4、情況，按要求填寫每個(gè)品種 產(chǎn)品穩(wěn)定性考察試驗(yàn)計(jì)劃表” 按照計(jì)劃進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)管理。 批號(hào)、規(guī)格、生產(chǎn)日期、有效期至、 5.2 產(chǎn)品穩(wěn)定性考察試驗(yàn)計(jì)劃表內(nèi)容， 產(chǎn)品名稱、 取樣日期、檢驗(yàn)時(shí)間、檢驗(yàn)用量、考察目的、考察周期、考察期至。 5.3 樣品提取要求： 5.3.1 樣品必須按照穩(wěn)定性試驗(yàn)計(jì)劃從恒溫恒濕箱和其他儲(chǔ)存條件下按時(shí)取出，樣品 取樣時(shí)間偏差范圍： 加速試驗(yàn)條件：樣品一般按計(jì)劃取樣時(shí)間取出檢驗(yàn)。 有效期月試驗(yàn)點(diǎn)的樣品：必須按計(jì)劃取樣時(shí)間取出檢驗(yàn)。 長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)及持續(xù)穩(wěn)定考察試驗(yàn)：第三個(gè)月的試驗(yàn)點(diǎn)后的取樣，可以早于或晚于 2周的計(jì)劃時(shí)間。 5.3.2 任何附加于計(jì)劃外的試驗(yàn)間隔點(diǎn)取樣，必

5、須經(jīng)由質(zhì)量受權(quán)人簽字批準(zhǔn)，并登記 在冊(cè)，必須保證有足夠的樣品用于余下的穩(wěn)定性考察。 5.3.3 從恒溫恒濕箱取出的穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品應(yīng)存放于適宜的貯存條件等待檢驗(yàn)，檢驗(yàn) 應(yīng)及時(shí)記錄，樣品應(yīng)作標(biāo)記，并作取樣記錄。 6 留樣樣品儲(chǔ)存條件： 6.1 加速試驗(yàn)： 在溫度40C 2C，相對(duì)濕度75% 5%的條件下放置6個(gè)月；對(duì)溫度特別敏感的藥 物制劑（4C-8C內(nèi)保存使用），在溫度25C 2C，相對(duì)濕度60% 10%的條件下放置6 個(gè)月；混懸劑在溫度30r 2C，相對(duì)濕度65% 5%的條件下放置6個(gè)月。 6.2 長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察試驗(yàn)： 在溫度25C 2C，相對(duì)濕度60% 10%的條件下放置12個(gè)月，或在溫度3

6、0C 2C ， 相對(duì)濕度65% 5%的條件下放置12個(gè)月；對(duì)溫度特別敏感的藥品在溫度 6C 2C的條件 下放置 12 個(gè)月。 6.3 持續(xù)穩(wěn)定考察試驗(yàn)： 采用與藥品標(biāo)示貯存條件相對(duì)應(yīng)的中華人民共和國(guó)藥規(guī)定的上述長(zhǎng)期穩(wěn)定性 考察試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)條件放置至有效期（照 4.6.1.2項(xiàng)下長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察試驗(yàn)儲(chǔ)存條件） 。 7 考察周期及檢驗(yàn)頻次： 7.1 按下列試驗(yàn)項(xiàng)目取樣，除無(wú)菌、微生物限度檢查為每年一次直至有效期，其他照 重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。 7.2 加速試驗(yàn)： 共考察 6個(gè)月，于第 1 個(gè)月、第 2 個(gè)月、第 3個(gè)月、第 6個(gè)月末分別取樣一次進(jìn)行檢 測(cè)。 7.3 長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察試驗(yàn)： 前12個(gè)月，每

7、 3個(gè)月取樣一次，之后于第 18個(gè)月、第 24個(gè)月、第 36個(gè)月分別取樣 進(jìn)行檢測(cè)，將結(jié)果與 0 個(gè)月比較以確定有效期。 7.4 持續(xù)穩(wěn)定考察試驗(yàn)： 批準(zhǔn)上市后首次生產(chǎn)產(chǎn)品留樣的樣品，前 12 個(gè)月，每 3 個(gè)月取樣一次，之后每半年 取樣一次直至有效期，分別取樣進(jìn)行檢測(cè)。 8 重點(diǎn)考察項(xiàng)目： 8.1 固體制劑重點(diǎn)考察項(xiàng)目： 片劑：性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限或溶出度或稀釋度、微生物限度； 膠囊劑：性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限或溶出度或釋放度、水分、微生物限度。 顆粒劑：性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、粒度、溶化性或溶出度或釋放度、微生物限度。 口服混懸劑：性狀、含量、沉降體積比、有關(guān)物質(zhì)、再分散性、

8、微生物限度。 8.2 注射劑重點(diǎn)考察項(xiàng)目： 性狀、含量、 pH 值、溶液的顏色、可見異物、有關(guān)物質(zhì)、無(wú)菌等。 凍干粉針劑產(chǎn)品除上述考察項(xiàng)目外還應(yīng)考察溶液的澄清度、溶液顏色。 9 檢驗(yàn)方法依據(jù)及合格標(biāo)準(zhǔn)： 各項(xiàng)目的檢驗(yàn)方法按照各品種成品檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行。 判斷標(biāo)準(zhǔn)為各品種成品內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 10 穩(wěn)定性考察結(jié)果報(bào)告： 10.1 產(chǎn)品在考察過(guò)程中及時(shí)統(tǒng)計(jì)每次考察結(jié)果，與 0 個(gè)月的結(jié)果進(jìn)行比較，每年對(duì) 考察期內(nèi)的品種考察結(jié)果在6月末和12個(gè)月末各統(tǒng)計(jì)一次，定期階段性總結(jié)報(bào)告。 10.2每個(gè)品種根據(jù)所獲得的全部數(shù)據(jù)資料，撰寫總結(jié)報(bào)告，上報(bào)質(zhì)量部或質(zhì)量受權(quán) 人，以使了解持續(xù)穩(wěn)定性考察的結(jié)果，經(jīng)質(zhì)量

9、受權(quán)人批準(zhǔn)后將所有考察記錄及總結(jié)報(bào)告共 同存檔。 10.3在藥品穩(wěn)定性考察過(guò)程中，考察結(jié)果及任何不良趨勢(shì)應(yīng)及時(shí)上報(bào)質(zhì)量部或質(zhì)量 受權(quán)人。 10.4報(bào)告內(nèi)容: 考察試驗(yàn)?zāi)康模杭铀僭囼?yàn)、長(zhǎng)期試驗(yàn)、持續(xù)穩(wěn)定性試驗(yàn); 產(chǎn)品信息：產(chǎn)品名稱、劑型、批號(hào)、規(guī)格、包裝形式、有效期; 樣品儲(chǔ)存條件：溫度、相對(duì)濕度; 實(shí)驗(yàn)開始時(shí)間、考察周期； 檢驗(yàn)項(xiàng)目、執(zhí)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、限度要求; 各考察周期的分析數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)（產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性考察匯總表） 適當(dāng)?shù)内厔?shì)分析和統(tǒng)計(jì)分析; 試驗(yàn)結(jié)果分析及結(jié)論。 11年度趨勢(shì)分析與評(píng)估: 11.1在年度產(chǎn)品回顧的報(bào)告中，回顧期限內(nèi)穩(wěn)定性考察的結(jié)果及任何不良趨勢(shì)全面 統(tǒng)計(jì)和評(píng)估。至有效期的數(shù)據(jù)全面確認(rèn)復(fù)驗(yàn)期或有效期，儲(chǔ)存、包裝條件的合理性。 11.2藥品的有效期應(yīng)綜合加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)的結(jié)果，進(jìn)行適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)分析得到, 最終有效期的確定一般以長(zhǎng)期試驗(yàn)的結(jié)果來(lái)確定。 11.3有效的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)和趨勢(shì)分析指導(dǎo)企業(yè)確定藥品正確的有效期、包裝材料、運(yùn) 輸/貯存條件等，并確保在市產(chǎn)品處于有效的質(zhì)量保證狀態(tài)。 12設(shè)備要求: 用于穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品貯存的設(shè)備（藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)箱）應(yīng)按要求進(jìn)行確認(rèn)，校正及定 期維護(hù)，保證處于穩(wěn)定的狀態(tài)。溫度/濕度布點(diǎn)測(cè)定應(yīng)建議與設(shè)備驗(yàn)證/再驗(yàn)證同步進(jìn)行。 監(jiān)控檢查正確記錄溫度和濕度。相關(guān)人員須接受適當(dāng)培訓(xùn)。 13當(dāng)持續(xù)穩(wěn)定性考察不在待包裝產(chǎn)品和成品生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行時(shí)