1、抗菌藥物的不良反應及其防治,2,2020/12/6,不良反應與不良事件,不良反應（adverse drug reactions, ADRs） 一般指在常用劑量情況下，藥物或藥物相互作用導致機體發生的與治療目的無關的、有害或不利的反應。亦稱副作用、副反應。,不良事件（adverse drug events, ADEs） 指患者在用藥后出現的任何不良醫學情況，包括癥狀、體征、實驗室異常以及死亡等。 可由藥物引起，亦可由固有疾病或新并發癥引起。這一概念多用于藥物臨床評價。,3,2020/12/6,不良反應累及的部位,中樞神經系統（Central Nervous System） 血液系統（Hemato

2、logic） 心血管系統（Cardiovascular） 腎臟/泌尿生殖系統（Renal/Genitourinary） 感覺器官（Sensory） 神經病變（Neuropathy） 聽覺（Auditory） 皮膚（Dermatologic） 尤其是各種可見的皮損或皮疹 消化系統（Gastrointestinal） 代謝系統（Metabolic）,4,2020/12/6,年齡（老人和嬰幼兒） 多種藥物同時使用（Multiple medications） 病情復雜 藥物的處方、使用或監測失當 器官功能不全 生理狀態改變（Altered physiology） 既往ARDs病史（Prior hist

3、ory of ADRs） 給藥劑量及其療程 遺傳傾向（Genetic predisposition）,ADR 的危險因素,5,2020/12/6,發病率和病死率高。 發生率的估計值因研究方法、人群以及ADR的定義而異。 是導致住院患者死亡的第46位主要原因* 嚴重ADRs占6.7%*。 占所有住院原因的0.3% 7%。 每年使直接住院費用增加15.640億美元。 30%60% 可預防。 * Lazarou J. JAMA. 1998;279:1200-1205.,ADRs的流行病學（USA）,6,2020/12/6,各類藥物所致ADRs的比例,Adapted From: http:/www.v

4、/adult/provider/pharmacyservices/PTNews/2003/may.html,7,2020/12/6,抗菌藥物不良反應的表現,抗菌藥物不良反應包括： 毒性反應 變態反應 二重感染 后遺反應等 耐藥性 亦有將細菌產生耐藥性列為抗菌藥物不良反應者，但耐藥性發生是藥物與細菌間而非藥物與機體間相互作用。 盡管不列入不良反應，但牢記抗菌藥物濫用對機體和群體的危害。,8,2020/12/6,第一部分 毒性反應,毒性反應是最常見的不良反應。 定義： 生理、生化等功能異常 組織、器官等病理改變 與劑量、療程相關。 表現： 腎、神經系統、肝、血液、胃腸道、給藥局部等。,9

5、,2020/12/6,腎臟,腎臟是藥物的主要排泄途徑，腎毒性常見。 表現： 輕重不一，蛋白尿、管型尿腎功能不全。 相關因素： 損害程度與劑量及療程相關。 出現時間： 一般于給藥3-6d后發生，停藥后5d內消失或逐漸恢復。 藥物： 氨基糖苷類、糖肽類、兩性霉素B、多粘菌素類、頭孢菌素類、青霉素類、四環素類、 磺胺藥等。,10,2020/12/6,中樞神經系統,表現： 頭痛、頭暈、失眠、煩燥、焦 慮、幻聽幻視、憂郁、定向力喪失、肌陣攣、癲癇、驚厥、昏迷等。 機制： 直接刺激、GABA受體競爭性抑制。 危險因素： 常出現于用藥劑量大、腎功能不全、合并CNS基礎疾病者、鞘內注射或腦室內注射。 藥物：

6、青霉素類、氟喹諾酮類、亞胺培南、異煙肼、氯霉素。,11,2020/12/6,精神癥狀,表現： 幻視、幻聽、定向力喪失、失眠、抑郁，甚至有自殺傾向。精神失常。 危險因素： 尤其常見于腎功能減退而藥物未減量或原有CNS病變者。 藥物： 氟喹諾酮類、氯霉素、青霉素、異煙肼等。,近年隨著氟喹諾酮類藥物的廣泛應用，該類藥物引起的精神癥狀已越來越受到人們的關注。,12,2020/12/6,第八對腦神經損害,發生機制： 內耳淋巴液中藥物濃度較高，引起一系列生化和組織學反應，主要病變在柯蒂器和周圍迷路感覺上皮。 表現： 耳蝸損害：耳飽滿感、耳鳴耳聾（高頻） 前庭損害：眩暈、頭痛平衡失調 藥物： 氨基糖苷類、糖

7、肽類、多粘菌素類、米諾環素等 耳膜穿孔者局部滴入多粘菌素類、氯霉素、紅霉素、慶大霉素等也可引起聽力下降,13,2020/12/6,視神經損害,多見于較長期和較大量應用。 表現： 視神經炎，視神經萎縮，視網膜出血，甚至失明。 藥物： 氯霉素、乙胺丁醇、鏈霉素、磺胺藥、四環素、伏立康唑等。,伏立康唑：大約30%的用藥者曾出現視覺改變或增強、視力模糊、色覺改變或畏光。視覺障礙通常為輕度，罕有導致停藥者。視覺障礙可能與較高濃度的血藥濃度和/或劑量有關，其作用機制仍不清楚。這種改變在療程超過29天后不再進展，并且停藥后可以完全恢復。,14,2020/12/6,神經肌肉接頭阻滯,表現： 眼瞼下垂、四肢無力

8、、周圍血管性血壓下降呼吸肌麻痹 機制： 與鈣離子競爭結合部位，乙酰膽堿釋放受阻。 藥物： 氨基糖苷類、林可霉素類、多粘菌素類、四環素類、氟喹諾酮類 危險因素： 常見于大劑量快速滴注、胸腹腔內局部應用時，合用乙醚、肌松劑、老年、重癥肌無力及腎功能不全者尤易發生。 解救： 鈣劑及新斯的明可改善癥狀，但多粘菌素類引起的呼吸抑制，防治措施以人工呼吸為主。,15,2020/12/6,周圍神經炎,表現： 口唇及手足麻木，頭昏、面及頭部麻木四肢肌力減退。 藥物： 氨基糖苷類、多粘菌素類、異煙肼、 乙胺丁醇、硝基呋喃類、氟喹諾酮類等。 機制： 氨基糖苷類、多粘菌素等可能系藥物與鈣離子螯合所致。 異煙肼和乙胺丁

9、醇可因維生素B6缺乏而導致周圍神經炎。 呋喃類所致者主要見于較長期服用較大劑量的患者。,16,2020/12/6,肝臟,肝臟為主要代謝器官，許多藥物可引起肝損害。 發生機制： 中毒，主要由藥物代謝物引起； 過敏，與劑量大小無關，但劑量大者較易發生； 藥物對代謝酶的影響。 表現： 輕重不一，惡心、納差、黃疸、肝腫大、肝功能異常（有或無癥狀） 藥物： 四環素類、紅霉素酯化物、酮康唑、磺胺藥、抗結核藥(INH、RIF、PAS、PZA等)、氯霉素、兩性霉素B、氟喹諾酮類（曲伐沙星）等,17,2020/12/6,血液系統,白細胞、血小板減少 氯霉素、 內酰胺類、磺胺藥、氟胞嘧啶、氨基糖苷類、四環素類、兩

10、性霉素B等。 貧血 氯霉素、兩性霉素B、 內酰胺類、磺胺藥、呋喃類等。 凝血機制異常 頭孢哌酮、頭孢孟多、拉氧頭孢、青霉素(G)、羧芐西林、替卡西林等。,18,2020/12/6,N-甲基硫化四氮唑,拉氧頭孢,頭孢哌酮,頭孢孟多,頭孢替坦,19,2020/12/6,胃腸道,表現： 惡心、嘔吐、上腹不適、腹瀉等。 多數口服藥物或注射后膽汁濃度高藥物： 四環素類、大環內酯類、氯霉素、磺胺藥、氟喹諾酮類等。 機制： 化學刺激 腸道菌群失調,20,2020/12/6,局部,肌注局部疼痛、硬結 青霉素鉀鹽、林可霉素類 靜脈炎 紅霉素乳糖酸鹽，氟喹諾酮類藥物的注射劑 吸入藥物上呼吸道刺激 氨基糖苷類、 兩

11、性霉素B,21,2020/12/6,其他毒性反應,骨骼、牙齒損害：四環素，氟喹諾酮類 灰嬰綜合征：氯霉素 不純制劑的發熱反應：兩性霉素B 心臟損害：兩性霉素B、萬古霉素、氟喹諾酮類 赫氏反應和治療矛盾： 以青霉素治療梅毒、回歸熱等時，有時可使疾病的癥狀和體征加劇，此即所謂“赫氏反應”。 治療矛盾也見于梅毒患者，其發生機制為病灶消失過快，但組織修復卻嫌過遲，或修復的纖維組織收縮妨礙器官功能所致。 內毒素引起的“治療休克”： 氯霉素傷寒 四環素、氯霉素布魯菌病、回歸熱、鉤端螺旋體病等 糖代謝紊亂：加替沙星等部分喹諾酮類,22,2020/12/6,第二部分 變態反應,皮疹 （最常見） 過敏性休克（最

12、嚴重） 藥物熱（最容易混淆） 血清病型反應 血管神經性水腫 嗜酸性粒細胞增多癥 溶血性貧血 接觸性皮炎 ,23,2020/12/6,過敏性休克,藥物： 青霉素最常見，氨基糖苷類。 發生常極為迅速，多數在給藥后30min內發生。 表現： 呼吸道阻塞癥狀：胸悶、喉頭阻塞感、呼吸窘迫等。 微循環障礙癥狀：蒼白、冷汗、脈細、血壓下降等。 中樞神經系統癥狀：如昏迷、抽搐、意識喪失等。 皮膚過敏反應：瘙癢、蕁麻疹等。 機制： 型變態反應。 防治： 用藥前詳細詢問病史（用藥史、過敏史、家族史） 青霉素皮試 首劑青霉素后觀察30min 就地搶救 腎上腺素首選,24,2020/12/6,皮疹,藥物： 各類抗菌藥

13、均可引起， 以青霉素、鏈霉素、氨芐西林、阿莫西林、磺胺藥多見。 表現： 各種皮疹均可出現。 以蕁麻疹、斑丘疹、麻疹樣皮疹多見。 也可出現剝脫性皮炎等嚴重表現。 一般持續5-10天，或停藥后1-3天內迅速退清。 處理： 輕型皮疹必須繼續用藥者可在適當措施（抗組胺、激素）下嚴密觀察。 如皮疹繼續發展，并伴其他變態反應及發熱者應即停藥，并加強抗過敏治療。,25,2020/12/6,剝脫性皮炎,多形紅斑,過敏性紫癜,蕁麻疹,濕疹樣皮疹,接觸性皮疹,26,2020/12/6,磺胺藥所致Stevens-Johnson 綜合征和中毒性表皮溶解壞死（TEN）,于給藥后714d出現的非蕁麻疹樣皮疹 (Steve

14、ns-Johnson綜合征, TEN) 發生率為1/10001/3000 任何患者均應停藥并避免再次使用,27,2020/12/6,藥物熱,各種藥物均可引起。 潛伏期：一般712d。 表現： 感染控制后，體溫下降后又再上升。 原感染所致發熱未控制，用藥后體溫更高。 患者雖有高熱，但一般情況良好。 伴發其他變態反應如皮疹、嗜酸性粒細胞增多、白細胞減少等。 停藥后熱度迅速下降或消退。 處理： 停藥后23d內大多可以退熱。,28,2020/12/6,血清病樣反應,機制： 型變態反應 多見于應用青霉素者。 表現： 發熱、關節痛、蕁麻疹、淋巴結腫大、腹痛、蛋白尿、嗜酸性粒細胞增多等。 處理： 一般程度較

15、輕，停藥即可，無需特殊處理。 除并發喉頭水腫或腦部的血管神經性水腫者外。,29,2020/12/6,其他變態反應,血管神經性水腫：波及呼吸系統或腦部時可危及生命，多數由青霉素引起，屬III型變態反應。 嗜酸性粒細胞增多癥：多與其他變態反應如血清病樣反應、藥物熱、皮疹、過敏性休克等同時出現，少數可單獨發生。 接觸性皮炎：與鏈霉素、青霉素等抗菌藥經常接觸的工作人員，一般于接觸后312月內發生。 光敏反應：見于應用四環素類、司氟沙星、洛美沙星等藥物者，表現為不同程度的日光灼傷。,30,2020/12/6,關于變態反應的幾個重要問題,青霉素皮試液應為青霉素G 或青霉噻唑-多賴氨酸。 青霉素皮試僅預測I

16、型變態反應 。 頭孢菌素、氨基糖苷類皮試意義未獲肯定。 青霉素與頭孢菌素交叉過敏發生率10%。 青霉素皮試陽性或非嚴重過敏反應者，在確有指征并嚴密觀察下可以應用頭孢菌素。,31,2020/12/6,青霉素過敏史患者中頭孢菌素應用結果以及青霉素皮試評價,32,2020/12/6,第三節 二重感染,定義： 抗菌藥物應用過程中出現的新感染。 感染部位： 口腔及消化道、肺部、尿路、血流等。 主要病原菌： 革蘭陰性桿菌、真菌、葡萄球菌屬等。病原菌常呈多重耐藥。 易感人群： 長期應用廣譜抗菌藥物和糖皮質激素者，有嚴重原發病者，大手術后，嬰兒以及老年人。 預后： 病死率高！,33,2020/12/6,口腔感

17、染、白念珠菌腸炎,病原菌： 主要為白念珠菌。 表現： 鵝口瘡，水樣便或粘液便。 治療： 制霉菌素甘油懸液涂口腔 口服制霉菌素或氟康唑,34,2020/12/6,鵝口瘡上顎假膜,喉聲帶念珠菌病,念珠菌性舌炎,念珠菌性舌炎口角炎,35,2020/12/6,念珠菌性食管炎,36,2020/12/6,假膜性腸炎,使用氨芐西林、林可霉素、克林霉素者發生率高。 表現： 大量水瀉，含粘液、血，少數有斑塊狀假膜排出。 伴發熱、腹痛、惡心、嘔吐。 重癥患者有失水、電解質紊亂、循環衰竭等。 病死率約30%。 病原菌： 艱難梭菌 治療： 甲硝唑、萬古霉素或去甲萬古霉素口服 療程7-10d。,37,2020/12/6

18、,其他二重感染,霉菌性陰道炎 表現為外陰搔癢、豆渣樣分泌物，鏡檢確診。 發生率不低，但易被忽略。 血流感染 病原菌：葡萄球菌屬多見，其次為革蘭陰性桿菌（如大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、不動桿菌屬）和真菌。,38,2020/12/6,肺炎 病原菌： 主要：革蘭陰性桿菌（如肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌）和真菌（如白念珠菌、曲霉）； 其次：革蘭陽性菌（如金葡菌、肺炎鏈球菌、腸球菌屬等）。,39,2020/12/6,尿路感染 病原菌： 銅綠假單胞菌、奇異變形桿菌、大腸埃希菌、真菌、腸球菌、金葡菌等。 菌落計數： 多在105 cfu/ml以上。,40,2020/12/6,常用抗菌藥物

19、的主要不良反應,41,2020/12/6,常用抗菌藥物的主要不良反應,42,2020/12/6,第四節 不良反應的防治,對待不良反應的恰當態度 不縱：不漏掉 “壞藥”，以免雪上加霜。 不枉：不冤枉 “好藥” ，以免作繭自縛。 不怕：不庸人自擾，以免因噎廢食。,43,2020/12/6,不良事件的處理,正確判斷不良事件與藥物的因果關系： 正確判斷是恰當處理的前提 是否由藥物引起 何藥引起 是否與給藥方案有關,44,2020/12/6,藥物與不良事件因果關系判斷依據,時間相關性 實驗室依據 理論可能 既往報道 重復試驗 相應的處理是否有效,45,2020/12/6,不良事件與藥物因果關系,肯定有關 很可能有關 可能有關 可能無關 無關,不良反應,46,2020/12/6,預防不良反應的5點原則,1嚴格把握抗菌藥物應用指征，減少用藥種類,May FE. Clin Pharmac