,程魯榕(僅代表個人觀點)2010.11.24,新藥申報的藥理毒理技術要求與問題分析,一、新藥研發的環境二、藥理毒理研究的基本要求三、藥理毒理研究與問題分析四、小結,主要內容,一、新藥研發的環境,新藥研發的環境近年批準的新化學分子實體藥物(newmolecularentitydrugs-NMEs),FDA,石永進中國處方藥,2010,(02),121項NME臨床研究-有效性（缺乏或太弱）-安全性（毒性反應大）-經濟等（市場、投資回報）有效性46安全性40經濟7其他7,失敗原因分析,療效不佳、毒性反應、臨床ADR占NCE中止的5086期臨床：30%期臨床：33%期臨床：30%IV期、上市后：？,失敗原因分析,我國新藥研發環境技術瓶頸制約經驗儲備不足研發盲從性大創新失敗率高,我國加強藥品注冊審批力度2008年:受理注冊3413件與2006、2007年比：下降75%、18%仿制藥、簡單改劑型：下降85%、46%批件：2006年：77612007年：758張華吉2008年國產藥品批準情況分析,中國新藥雜志2009,18(7),張華吉2008年國產藥品批準情況分析中國新藥雜志2009,18(7),二、藥理毒理研究的基本要求,涉及內容問題環節關注要點,藥理研究-主要藥效學體外藥效學體內藥效學作用機制-藥代動力學,涉及內容,毒理研究一般藥理急性毒性長期毒性（毒代動力學）生殖毒性、遺傳毒性、致癌性過敏性、刺激性、溶血性試驗光毒性、藥物依賴性、免疫毒性等,涉及內容,據統計僅5%化合物通過初篩進入IND其中2%上市失敗原因動物毒性：11%有效性：30%人體ADR：10%藥代：39%（已明顯降低）-生物利用度-關聯靶器官-代謝產物,問題環節,創新化學藥品146個(2006.1-2008.12)國產：85個54個會后發補（63.5%）藥學：31個(57%)藥效：24個(44%)藥代：27個(50%)非臨床或臨床安全性:38個(70%)臨床試驗方案:24個(44%)楊志敏等-FoodandDrug2009,11(5)-ChineseJournalofNewDrugs2009,18(13),新藥立項需關注的問題-前期準備工作,關注要點,立項關注了解法律法規熟悉技術要求藥物背景調研新藥立項論證,立項關注-了解法律法規中華人民共和國藥品管理法2001年12月1日中華人民共和國藥品管理法實施條例2002年9月15日起施行藥品注冊管理辦法2007年10月1日,藥品注冊管理辦法,第十三條申請人應當提供充分可靠的研究數據，證明藥品的安全性、有效性和質量可控性，并對全部資料的真實性負責。第十四條藥品注冊所報送的資料應當完整、規范，數據真實、可靠；引用未公開發表的文獻資料應當提供資料所有者許可使用的證明文件。,藥品注冊管理辦法,第二十三條藥物研究機構應當具有與試驗研究項目相適應的人員、場地、設備、儀器和管理制度，并保證所有試驗數據和資料的真實性；所用實驗動物、試劑和原材料應當符合國家有關規定和要求。,申報資料審查,化學藥品5、6類(1253)-184（15%）-496（40%）問題-完整性、數據真實性藥學、基本情況、管理信息生物等效性、藥理毒理避免遺漏重要研究-退出審評程序-補充資料,延長申報時限,SFDA-國食藥監安2006587號推進實施藥物非臨床研究質量管理規范自2007年1月1日起，新藥臨床前安全性評價研究必須在經過GLP認證的實驗室進行。范圍：未在國內上市銷售的化學原料藥及其制劑、生物制品；未在國內上市銷售的從植物、動物、礦物等物質中提取的有效成分、有效部位及其制劑和從中藥、天然藥物中提取的有效成分及其制劑；中藥注射劑。,關注動態管理規范要求,某研究所：顆粒劑改咀嚼片受理日為2005.7.6-簡單改劑型2005.6.23：國食藥監注2005238號文：自本通知發布之日起，除靶向制劑、緩釋、控釋制劑等特殊劑型的其他簡單改變劑型的申請以及增加新適應癥的注冊申請，應當由具有相應生產條件的藥品生產企業提出”。,關注動態管理規范要求,立項關注-熟悉技術要求最新指導原則和技術要點藥物致癌試驗必要性的技術指導原則2010化學藥物長期毒性試驗技術指導原則2005化學藥物非臨床藥代動力學研究技術指導原則2005化學藥物急性毒性試驗技術指導原則2005抗HIV藥物藥效學研究技術指導原則2006化學藥物刺激性、過敏性和溶血性研究技術指導原則2005化學藥物一般藥理學研究技術指導原則2005化學藥物臨床藥代動力學研究技術指導原則2005化學藥物綜述資料撰寫的格式和內容的技術指導原則藥理毒理研究資料綜述2006藥物非臨床依賴性研究技術指導原則2007藥物遺傳毒性研究技術指導原則2007藥物生殖毒性研究技術指導原則2007化學藥品注射劑基本技術要求（試行）2008多組分生化藥注射劑基本技術要求（試行）2008,立項關注-熟悉技術要求最新指導原則和技術要求中藥、天然藥物長期毒性研究技術指導原則2005中藥、天然藥物急性毒性研究技術指導原則2005中藥、天然藥物局部刺激性和溶血性研究技術指導原則2005中藥、天然藥物一般藥理學研究技術指導原則2005中藥、天然藥物免疫毒性（過敏性、光變態反應）研究技術指導原則2005中藥、天然藥物注射劑基本技術要求2007中藥外用制劑相關問題的處理原則2008含毒性藥材及其他安全性問題中藥品種的處理原則2008中藥改劑型品種劑型選擇合理性的技術要求2008,立項關注-熟悉技術要求最新指導原則和技術要求國家食品藥品監督管理局印發中藥工藝相關問題的處理原則等5個藥品審評技術標準(2008-06-18)附件：1中藥工藝相關問題的處理原則2含毒性藥材及其他安全性問題中藥品種的處理原則3中藥改劑型品種劑型選擇合理性的技術要求4中藥外用制劑相關問題的處理原則5中藥質量控制研究相關問題的處理原則,立項關注-熟悉技術要求最新指導原則和技術要求國家食品藥品監督管理局發布化學藥品技術標準等5個藥品審評技術標準(2008-06-11)附件：1化學藥品技術標準2多組分生化藥技術標準3中藥質量標準不明確的判定標準及處理原則4含瀕危藥材中藥品種處理原則5化學藥品研究資料及圖譜真實性問題判定標準,注意法規：不可能涵蓋所有管理問題指南：不可能涵蓋所有技術問題原則：根據具體藥物特點、要求動態跟蹤、科學設計滿足當前安全有效技術評價要求,立項關注-藥物背景調研-所研究藥物基本情況如結構/組分，物理化學特性同類藥物結構/組分的可能作用機制同類藥物的相關試驗數據與文獻-上市情況（安全、有效）-重要ADR：最新報道、修改說明書,立項關注-藥物背景調研SFDA撤銷甲磺酸培高利特自2008年1月1日，藥品生產、經營、使用單位應停止生產、銷售和使用甲磺酸培高利特制劑。該藥品批準證明文件將被撤銷。1988年-2008年美撤出市場:增加心臟瓣膜損害的風險,立項關注-藥物背景調研SFDA撤銷鹽酸芬氟拉明2009年1月決定停止鹽酸芬氟拉明原料藥和制劑的在我國的生產、銷售和使用，撤銷其批準證明文件。1973年-2009年鹽酸芬氟拉明可引起心臟瓣膜損害、肺動脈高壓、心力衰竭、心動過速、心慌、胸悶、血尿、皮疹、惡心、頭暈等嚴重不良反應綜合評價：國內外監測和研究資料表明-用于減肥風險大于利益,立項關注-藥物背景調研SFDA關注羅格列酮及其復方制劑2010年9月25日發布：關注羅格列酮及其復方制劑的安全性問題及其國外采取的新監管措施。-2010年9月23日EMEA建議暫停文迪雅（羅格列酮片）、文達敏（羅格列酮和二甲雙胍復方制劑）和Avaglim（羅格列酮和格列美脲復方制劑）的上市許可。其評估了目前已有的限制性措施后，無法找到其他方法降低其心血管風險，故得出其效益不再大于其風險。同日，FDA發布信息，嚴格限制文迪雅的使用。自羅格列酮2000年上市以來，認為其與液體潴留和增加心衰風險有關，目前累積的數據支持其可增加心血管風險這一結論。,立項關注-藥物背景調研SFDA修訂拉莫三嗪片說明書2008年11月19日，發布關于修訂拉莫三嗪片說明書的通知-為控制拉莫三嗪片的使用風險，保證患者用藥安全，國家局決定對該產品說明書進行修訂，在說明書注意事項項下增加相關內容：自殺風險：.,立項關注-藥物背景調研修訂多巴胺受體激動劑制劑說明書SFDA2009年1月24日發布關于修訂多巴胺受體激動劑制劑說明書的通知，修改如下：在左旋多巴（包括含有左旋多巴的復方制劑）、溴隱亭、-二氫麥角隱亭、吡貝地爾和普拉克索制劑的說明書不良反應項下增加“國外已有患者使用多巴胺受體激動劑類藥品治療帕金森病后出現病理性賭博、性欲增高和性欲亢進的病例報告，尤其在高劑量時，在降低治療劑量或停藥后一般可逆轉。”,立項關注-立項論證新藥研究是一項系統工程-試驗方案設計的關聯與其他學科密切相關-臨床目標-疾病特點-用藥人群-用藥周期-用藥順應性,新藥研發失敗原因分析2007年10月，將吸入性胰島素類產品Exubera撤市-順應性:肺功能測試-肺癌風險-市場引發的后續研發思考新的吸入性胰島素產品Afrezza(不需測試，不增加肺癌風險)能否獲得FDA批準?是否優于Exubera?,關注-新藥立項論證臨床病例選擇的難易程度疾病周期與藥物特點關系制定評價指標的難易程度新藥臨床研究的風險環節,立題依據：A藥胃腸道不良反應(發生率?)B藥減少胃腸道不良反應問題：B藥說明書：無胃腸道保護作用B藥新適應證申報:胃腸道保護作用？評估復方研究最好在單方確定其藥效后再申報二次申報:補充資料的說服力?,例,確定臨床目標（在篩選基礎上）適應證正確的疾病名稱治療、預防、輔助治療發病特點：短期、自限性、反復發作常規治療：手術、藥物、聯合觀察指標：終點指標/替代指標使用人群：正常、病人、兒童、孕婦,立項關注-新藥立項論證了解當前疾病治療方案-疾病常規療法：手術治療、局部治療、全身治療目前常規治療方案：如抗HIV、TB聯合用藥？-抗微生物藥物:耐藥菌問題疾病特點:短/長期、反復發作、季節性特點等疾病分類-腦中風的分類、分期、分型中醫證候的界定等與評價相關的臨床關鍵指標終點指標、中期指標終點指標：組織學、病毒學、生物化學等死亡、生命周期,創新藥慢性丙型病毒性肝炎目前推薦:干擾素+利巴韋林治療612個月資料:無本品與丙肝標準治療聯合用藥試驗無聯合用藥的耐受性試驗無藥代相互作用的試驗,例,XXX栓（A藥殺精子+B消毒防腐劑）預治艾滋病（殺滅陰道內精子和艾滋病病毒）藥效體內試驗-抗艾滋病毒？目前治則：-預防原則：避孕套-治療：口服抗病毒藥等A藥對陰道上皮細胞有損傷B藥對陰道正常菌群有非特異性殺滅作用，WHO證明該損傷可增加HIV的感染及發病，有害無益結論：與目前提倡的預、治原則相悖社會問題：對艾滋病預防的擔憂？,例,確定臨床目標（在篩選基礎上）確定用藥人群不同人群：成人、兒童、孕婦、老人了解病理/生理特點確定動物選擇范圍和指標年齡段：老年用藥（老齡動物）孕婦用藥（懷孕動物）兒童用藥（幼年動物？）性別：女性/男性用藥（單一性別動物）,功能主治：活血行滯，理氣止痛。用于氣滯血瘀型原發性痛經動物：雄性動物急毒：制劑給藥，未達最大給藥量長毒：多項指標異常，且呈量效關系結論：補做提取物急毒試驗補做雌性犬長毒？,例,適應證：治療骨質疏松癥無單一動物能重復所有人類骨質疏松癥的特點通常要求2種動物模型-去卵巢大鼠模型-非嚙齒動物模型（即較大具骨骼重建的種屬）有證據表明狗可能不是好的模型指標：骨吸收及形成的生化指標骨結構的組織形態分析骨密度測量和骨強度的生物力學測試對2種長骨（股骨和脛骨）及腰椎體進行組織形態學、密度和生物力學分析,例,三、藥理毒理研究與問題分析,藥理毒理研究主要內容的問題分析,關注藥理毒理研究重要環節能否進入臨床研究的關鍵環節臨床前研究預測臨床的可能性-提高體外與體內試驗的相關性-提高動物與人體試驗的相關性通過動物試驗，盡可能降低臨床試驗風險降低藥物開發在臨床期間的淘汰率,IV期,612年,動物安全性研究,創新藥研發不同階段研究重點,作用機制研究,動物有效性/藥代研究,動物毒性：11%有效性：30%藥代：39%,失敗原因,藥理毒理研究內容16、藥理毒理研究資料綜述。17、主要藥效學試驗資料及文獻資料。18、一般藥理研究的試驗資料及文獻資料。19、急性毒性試驗資料及文獻資料。20、長期毒性試驗資料及文獻資料。21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關的特殊安全性試驗研究和文獻資料。22、復方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學相互影響的試驗資料及文獻資料。23、致突變試驗資料及文獻資料。24、生殖毒性試驗資料及文獻資料。25、致癌試驗資料及文獻資料。26、依賴性試驗資料及文獻資料。27、動物藥代動力學試驗資料及文獻資料。,化藥,藥理毒理研究內容19、藥理毒理研究資料綜述。20、主要藥效學試驗資料及文獻資料。21、一般藥理研究的試驗資料及文獻資料。22、急性毒性試驗資料及文獻資料。23、長期毒性/依賴性試驗資料及文獻資料。24、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關的特殊安全性試驗研究和文獻資料。25、遺傳毒性試驗資料及文獻資料。26、生殖毒性試驗資料及文獻資料。27、致癌試驗資料及文獻資料。28、動物藥代動力學試驗資料及文獻資料。,中藥,藥理,毒理,藥動,如何降低新藥研發問題？,將才、人才、知識、經驗,有效立題成立安全立題成立可控立題成立,建立系統研究的概念,系統工程,科學評價,規避失敗,常見藥理毒理研究問題有效性不支持-針對擬定的臨床適應證安全性不保證-針對擬定的臨床適應證、用藥人群、周期總體評價無優勢-針對已上市的同類品種,問題規避的重要環節,藥理毒理研究主要內容與常見問題-確定臨床適應證,-確定臨床適應證新藥研發最先起步的立項基礎為藥學/臨床研究提供生物學支持為開展其他研究提供基本參考依據決定進入臨床研究的重要條件之一,主要藥效學研究,作用機制的研究,適應證目標定位不明確撒大網碰大運,規避,研發目標定位不確定-影響研發整體系統安排-增加研究和投資的風險,后果,適應證：原發性白細胞減少癥營養不良性貧血原發性和單純性血小板減少慢性疾病免疫功能低下者，包括糖尿病II型、膠原系統疾病、內分泌系統疾病等。此外還包括腫瘤放、化療后間歇期白細胞及血小板減少的患者。,例,適應證：治療動脈硬化引起的各種疾病，并可作為治療神經炎和心肌炎的輔助藥物，有利于胃腸蠕動和消化腺分泌，促進消化，增強人體免疫力，改善營養，增強體質，防止過度疲勞，對全身多種疾病有輔助治療作用如全身感染、高熱、糖尿病、甲狀腺機能亢進和妊娠期等。,例,功能主治女性精血虧虛，內分泌失調引起的機能衰退綜合癥、骨質疏松、腰膝酸痛、畏寒肢冷；精神不振、黑眼圈、失眠多夢、頭痛、消渴、夜尿頻多結論適應證:不支持-臨床定位過于寬泛且不明確-因定位過寬，藥效缺乏針對性,例,確定臨床目標不宜寬多準確定位先宜后難分期申報,建議,藥效設計脫離常規臨床方案治療預防聯合輔助,規避,了解最新進展適應證-腫瘤治則(全身/局部)-抗艾滋病-抗結核病,聯合治療,輔助治療目標明確抗腫瘤輔助治療-放療：哪類放射？-化療：哪類化藥？,癥狀？指標？,適應證：擬針對放、化療引起的心臟損傷問題：化療方案不明確藥效學：,未提供化療模型,例,復方XXXX凝膠A藥+B藥動力學:A、B藥動力學不一致A藥:治療尖銳濕疣B藥:局部麻醉藥降低A局部刺激和疼痛臨床順應性、必要性？臨床治則，根據藥代，應用B藥止痛再涂A藥-固定組方優于兩藥序貫療法？資料不完整：局部應用A藥后疼痛發生的開始時間、持續時間；B藥局部止痛起效時間、持續時間？兩單方相互影響、配比選擇？完整和破損皮膚的藥代？立題的合理性？,例,藥理毒理研究主要內容與常見問題-確定臨床給藥途徑/劑型,給藥途徑/劑型與臨床疾病關系適用性順應性,規避,XXX噴霧劑適應證：陰道炎臨床疾病部位給藥的特點？給藥劑型的適用性？臨床使用的順應性？,2007.6,例,XXX貼劑適應證：治療心絞痛臨床疾病的發病特點？藥物療效的強度和起效時間？臨床疾病與劑型的適應性？,例,XXX注射液適應證：治療風濕性關節炎臨床順應性差臨床有更安全的同類藥,例,劑型選擇與臨床適應證臨床疾病特點、順應性-用藥人群-用藥周期-用藥部位例：急癥：丸劑、貼劑慢性病：注射劑腔道：噴霧劑成人：栓劑兒童：膠囊劑,盲目申報新藥盲目鋪開試驗項目試驗之間的關聯性-研究的先后關聯-數據的借鑒關聯-評價的依存關聯,規避,創新藥（1.1）新型分子結構：以超分子化合物及其化學理論為基礎與通常經共價鍵、離子鍵等結構不同其結構特征未確認-有效控制質量指標？-安全、有效研究與評價？,例,藥理毒理研究主要內容與常見問題-確定動物試驗方案,創新藥-試驗方案設計問題：適應證定位：幾種？藥效確認：模型？適用人群：兒童/成人？,試驗模型與臨床不相關針對臨床適應證模型,規避,適應證：治療過敏性鼻炎提供的試驗：-鎮痛-抗菌-抗病毒試驗-抗過敏試驗？抗炎試驗？,例,適應證：治療絕經后骨質疏松癥藥效學試驗：預防給藥維A酸/糖皮質激素模型補充：去卵巢大鼠模型高轉換型骨質疏松模型結論：去卵模型動物治療性試驗周期較長-完成藥效試驗后再重新申報,例,XXX適應證：治療肝癌藥效：動物抗腫瘤作用無法評價-缺乏關鍵性的模型裸鼠移植瘤試驗結論：提供的資料不具備進行臨床研究的條件,例,動物模型原則：盡量選擇公認的、與人類相關的病理模型根據疾病、用藥人群考慮以下因素-動物與人之間的受體差異-動物與人之間的PK差異-動物與人類疾病病生理特點的異同,劑量設計不考慮其他試驗最低起效劑量最佳有效劑量,規避,XXX注射液適應證:抗腫瘤安全窗窄:有效劑量接近中毒劑量評價角度-最佳有效劑量不等于最適宜劑量-最低起效劑量？,例,適應證：類風濕性關節炎藥效劑量：5、10、20mg/kg（P0.01）毒性高劑量：-80mg/kg：ALT、AST升高（P0.01）肝組織病理異常-40mg/kg：ALT、AST升高（P模型組遠期效果：缺乏藥效試驗立題依據是否成立？適應癥特征：急癥及其治則作用機制：自由基清除劑治療顱腦損傷地位？,例,藥理毒理研究主要內容與常見問題-確定動物試驗結果與目標關聯性,試驗結果不支持臨床適應證試驗項目試驗結論,規避,適應證：治療肝癌藥效學：移植性S180肉瘤模型：40%裸鼠肝癌移植瘤模型：30%生命延長率：28%定位：肝癌治療？輔助治療？指標改善？,例,適應證：治療皮膚損傷解毒、消腫、止痛、收斂生肌藥效學：皮膚損傷模型創面愈合結論：不足以證明其目標設定1)抑菌作用2)對毛細血管的通透性;3)抗滲出作用;4)創面組織含水量測定,例,適應證：治療骨質疏松動物試驗：預防給藥治療的有效性？-預防：使用卵巢切除動物模型的預防試驗研究中，應該在卵巢切除后立即開始治療。-治療：開始治療前應證明卵巢切除后已存在明顯的骨質疏松結論：由于試驗周期較長-重新申報,例,適應證：治療乙型肝炎病毒體內外試驗：直接抗病毒作用弱無作用機制研究文獻報道不支持根據其他同類成分提