第四章影響中成藥藥效的因素,原藥材質量制備工藝劑型輔料生產質量管理與藥劑衛生配伍組方臨床應用,第一節原藥材質量對中成藥藥效的影響,中藥發揮藥效的物質基礎化學成分化學成分是植物體對抗外界環境因素的代謝產物，與環境因素密切相關。環境不同藥材質量也不同，所以有道地藥材之說。中成藥新藥的研究中要求出具藥材產地證明和購買憑證，并予以檢測后方可應用的限制，原藥材質量是中成藥質量和藥效的重要影響因素。,生長環境（產地）-海拔高度、緯度、溫度、土質、氣候、光照、雨量、肥料等。-道地藥材：有地區特色、質量優良、療效卓著的藥材。阿膠、秦艽、秦皮、巴戟天、蜀椒、吳茱萸，均以古地名冠名-常見地道藥材：云南木香、天麻、三七四川川芎、黃連、貝母廣東橘皮、砂仁、藿香河南四大懷藥：懷山藥、懷地黃、懷牛膝、懷菊花浙江浙八味：白術、白芍、浙貝母、杭白菊、延胡索、玄參、麥冬、溫郁金東北鹿茸、人參離其本土，則質同而效異,第一節原藥材質量對中成藥藥效的影響,第一節原藥材質量對中成藥藥效的影響,生長期（采收季節）動植物藥材各器官生長成熟期有明顯季節性一月茵陳，二月蒿，三月茵陳當柴燒各器官一般采收時節全草地上部分生長最旺盛葉已成熟、全枝滿葉時花盛開時果實種子成熟根、莖晚秋或早春樹皮根皮春夏之交（形成層分裂旺盛，易剝落）,生長年限-鹿年齡20歲，3-6歲鹿茸最佳。-多年生草本植物，有效成分會隨生長年限延長而增加-考慮到時間成本，應對生長環境研究、改變生長條件以促進有效成分的積累，從而縮短其生長期。,第一節原藥材質量對中成藥藥效的影響,采收時間一天24小時之中的采收時間曼陀羅，生物堿含量早上葉子高、晚上根高,采收部位-不同的采收部位，其化學成分的組成及含量都有可能不同，有時差異很大，有可能直接影響到藥物的藥理作用。-對于以根為用藥部位的滅絕性采摘應尋找代替品,第一節原藥材質量對中成藥藥效的影響,加工炮制與貯存保管-炮制后中藥材的四氣五味、升降沉浮、性味歸經都發生變化，其理化性質與有效成分含量也隨之發生變化，導致臨床功用也產生不同。-貯存保管不當則會發生霉變、蟲蛀、變色、泛油、散氣變味等，嚴重影響原藥材的質量及臨床療效。,第一節原藥材質量對中成藥藥效的影響,混用藥材-多基源藥材、代用品，不涉及假藥的問題。-混用品：青木香（平肝止痛）、土木香（健脾和胃）；水牛角、犀牛角；五加皮、香加皮（有毒）。-避免藥材混用，要固定品種、限定產地以保證中成藥質量一致性,第一節原藥材質量對中成藥藥效的影響,中藥材GAP-從源頭上控制中藥材的質量，從基源上保證中成藥的質量與療效。-中藥材種植基地化中藥材商品工業產品化中藥材研究（GAP）系統化,第二節制備工藝對中成藥藥效的影響,制備工藝：浸提、精制、濃縮、干燥浸提方法影響1.經典提取方法最簡單的方法浸漬法最通用的方法煎煮法最科學的方法滲漉法最適用的方法回流提取法(大生產)最單純的方法水蒸汽蒸餾法(揮發性成分),第二節制備工藝對中成藥藥效的影響,2.浸提方法的影響浸提方法影響有效成分浸出率浸提方法恰當可以破壞或去除有毒成分浸提方法不適宜會造成有效成分損失,3.采用新技術減少浸提方法的影響提高提取率、保護有效成分,浸出溶媒的影響1.選擇浸出溶媒的基本原則毒性小，極性、pH值的相適應性2.浸出溶媒選擇的思路（1）首選水或乙醇乙醇濃度的選擇可以通過正交試驗設計加以優選弱酸性成分應以堿水加以提取，弱堿性成分應以酸水提取（2）有機溶媒萃取應使有效成分處于游離狀態（3）特殊情況具體分析,第二節制備工藝對中成藥藥效的影響,蒸發、濃縮、干燥工藝的影響高溫、時間依賴性采用新工藝、新技術，降低溫度、縮短受熱時間,滅菌工藝的影響容器-微波滅菌、氣體滅菌空間或物體表面-紫外線滅菌藥材-微波滅菌部分藥粉-氣體滅菌中成藥-輻射滅菌,第二節制備工藝對中成藥藥效的影響,精致方法的影響1.水醇法-先以水為溶劑提取藥材有效成分，再用不同濃度乙醇沉淀除去提取液中無效成分和雜質的方法。水提固液分離濃縮加乙醇靜置冷藏除沉淀多次梯度醇沉，慢加快攪-多糖作為大分子也在被除掉之列，絮凝沉淀法,第二節制備工藝對中成藥藥效的影響,明膠沉淀法改良明膠法除鞣質，再用7080的乙醇洗滌沉淀物，可將被沉淀吸附的黃酮、蒽醌類成分重新洗脫下來，減少了有效成分的損失。,第二節制備工藝對中成藥藥效的影響,吸附劑-常用的吸附劑有活性炭、硅膠與滑石粉-注意對有效成分的吸附-溶液不宜過濃,新技術的應用-超濾、大孔吸附樹脂等,第三節劑型因素對中成藥藥效的影響,藥物的體內過程：吸收分布代謝排泄吸收過程：崩解溶出跨膜擴散進入血液循環,第三節劑型的影響,不同劑型吸收速度不同“欲速用湯，稍緩用散，甚緩者用丸”丸劑片劑膠囊劑散劑顆粒劑液體制劑注射劑,不同劑型工藝不同三黃湯（大黃、黃芩、黃連）不能做成中藥注射劑液體劑型要考慮溶劑的選擇性如：丹參注射液只能制備成丹參酚酸注射液固體制劑可廣泛容納各種性質的有效成分,不同劑型納藥量不同栓劑、滴丸劑納藥量小劑型不同藥理作用不同天花粉：粉針-中期引產口服-清熱,第四節中成藥輔料的影響,輔料系指除主藥之外的一切用料的總稱。固體劑型(賦形劑)-稀釋劑與吸收劑、濕潤劑與粘合劑、崩解劑與潤滑劑注射劑(附加劑)-增溶劑、穩定劑、止痛劑、pH值調節劑及滲透壓調節劑栓劑與軟膏(基質)-脂肪性基質、水溶性基質、乳劑型基質；液體制劑(添加劑)-口服液所用矯味劑、抑菌劑；混懸液用的助懸劑、濕潤劑；乳劑用的乳化劑、防腐劑。,第四節輔料的影響,化學結構唯一決定藥效論。輔料可影響藥物的釋放（加速、延緩）輔料間相互作用苯甲酸類防腐劑與吐溫合用抑菌作用減弱輔料使用不當會降解藥物有效成分,第四節輔料的影響,輔料的選擇符合中醫藥理論：滑石粉、煉蜜、酒經試驗研究確定-是否影響主要成分含量，主要成分溶出及療效-采用對比試驗的方法、正交試驗、均勻設計來篩選最佳的輔料及其用量，針對不同劑型的要求測試輔料（休止角、均勻度）輔料的選擇應結合藥物性質、劑型特點、輔料特性選擇相應指標進行實驗研究以確定。,第四節輔料影響,第五節生產質量管理與藥劑衛生的影響,GMP是藥品質量的保證GMP-藥品生產質量管理規范產品質量是生產出來的，不是檢查出來的。預防為主,第五節生產質量管理與藥劑衛生的影響,質控（QC）小組的職責負責擬定全部操作法和影響藥品的一致、劑量、質量和純度的各種規范；擬定技術人員和生產人員的培訓計劃，保證所定GMP培訓計劃能夠達到全面充分的要求；保證所制定的操作規程切實可行，并確實由工人所遵照執行；必須參與和決定每個崗位所必須的培訓方式和培訓范圍，并進行定期檢查；其他有關事項。,第五節生產質量管理與藥劑衛生的影響,藥劑衛生對藥效的影響,微生物污染對藥效影響物理變化-乳劑乳析甚至破裂；混懸劑粘度降低，顆粒沉降或聚沉；固體制劑表面變得粘滑或濕潤，出現帶色的菌落液體制劑微生物繁殖產生大量氣體而引起發酵爆裂化學變化-產生脂肪酸、酮、硫化氫、氨等代謝產物直接導致某些藥物成分的破壞；產酸微生物可導致液體制劑pH值降低，酸性增強，引起某些成分的水解。污染途徑原藥材、輔料、生產環境、生產設備、操作人員、包裝材料針對污染途徑，采取有效防范措施,第五節生產質量管理與藥劑衛生的影響,第六節配伍組方的影響,堅持傳統經典理論-君臣佐使、功能主治都關系到工藝學研究及質量標準制定，從而影響藥效。-十八反、十九畏-病因病機的正確分析與方劑治則必須相統一，必須符合中醫基本理論。,第六節配伍組方的影響,運用現代科學技術-中藥藥理學拆方法、血清藥理學與血清藥化學相結合（八珍）-中藥化學理論和中藥分析技術工藝、有效成分含量如：三黃湯由大黃、黃連、黃芩所組成，黃連堿性、黃芩酸性，產生沉淀，因此目前有三黃片、三黃軟膠囊等固體制劑，但是無法制成注射劑或者溶液性口服液等劑型。,第六節配伍組方的影響,第七節臨床應用的影響,“辨證”“藥量”合并用藥服藥時間餐食,第七節臨床應用的影響,“辨證”的影響,休克：生脈飲-亡陰證；四逆湯-亡陽證中風：內中風-心腦血管系統疾病缺血性腦中風-腦血栓或腦梗塞，活血化瘀出血性腦中風-腦溢血，止血，活血化瘀感冒：風寒、風熱安神藥：重鎮安神、養血安神辨證施治，藥證相符，才能收到好的療效,第七節臨床應用的影響,“藥量”的影響,藥量過大中毒：量微-補藥，過量-毒藥浪費：改進工藝，減量不減效藥量不夠-藥物入血的有效成分達不到最低有效血藥濃度。-因人而異、因病情而異首次劑量或病情較重之人可以多用幾支，體重較大的人也可以適當增加劑量中藥注射液累積有效成分20%,第七節臨床應用的影響,“藥量”的影響,組方中藥量決定主要適應癥君藥-方中藥力最大者，決定主要適應癥藥力=藥性藥量應盡量采用新工藝、新技術，降低劑量，從藥量上實現中藥現代化,第七節臨床應用的影響,合并用藥的影響,中成藥不能隨證加減使用藥引、中成藥之間的配伍、與湯劑配伍、與西藥配伍協同（增效）、拮抗（減毒）、毒副作用,第七節臨床應用的影響,藥引,1引經作用：引導藥物對人體的某一部位或臟腑充分發揮治療作用。如治療腎陰虧損的六味地黃丸，常以淡鹽水作為藥引送服，因為咸味可以引導藥物入腎。2增強療效：如在治療風寒感冒的辛溫解表方中，常以生姜或蔥白為藥引，增強發汗解表作用；又如補氣利水的黃芪，加健脾利水的茯苓為引，可提高利水功效。3解毒作用：降低或消除其毒性。如天南星、生半夏加生姜為引；烏頭、草烏、附子加飴糖為引，均可降低毒性。4緩和藥性：有些藥物作用猛烈，加藥引可緩和藥性，并保護正氣。如葶藶大棗湯中，以大棗為引，緩和葶藶的烈性，達到瀉肺而不傷肺的目的5保護脾胃：有些藥物可刺激胃腸道，使消化吸收功能下降或出現胃腸道反應，加藥引可保護脾胃。如：清熱解暑的白虎湯苦寒敗胃，常加粳米為引以保胃扶正。6矯味作用：有些中藥味苦或有異味不堪入口，可加藥引矯味。諸多的中藥處方中常以甘草作為藥引，因為甘草有補中益氣、清熱解毒、緩急止痛、調和諸藥并起到矯味作用。,第七節臨床應用的影響,現將幾種藥引簡介如下：1酒酒性辛熱，通經活血、散寒驅風。治療機體風寒濕痹、跌打損傷及婦女血寒經閉等疾患的中成藥，宜用溫黃酒或白酒送服。2米湯顧護胃氣，可防苦寒傷胃。具補氣、健脾、利膈、止渴、利尿等功用的中成藥，以及治療身體衰弱的滋補性中成藥宜用米湯送服。3棗湯補中益氣、養血寧神。治療脾胃虛弱、中氣不足的中成藥宜用大棗湯送服。4淡鹽水鹽可引藥入腎，有軟堅散結、清熱涼血之功效。治療腎虛虧及下焦疾病的中成藥宜用淡鹽水送服。5姜湯散寒、暖胃腸、止嘔逆。治療風寒表證、肺咳喘、脾胃虛寒、嘔吐呃逆等疾患的中成藥宜用生姜煎湯送下。6蜂蜜水補中緩急、潤肺止咳、潤暢通便。治療肺燥咳嗽、陰虛久咳、習慣性便秘的中成藥以蜂蜜水送服為佳。7蔥白湯蔥白性味辛溫，發汗解表、通陽散寒。治療外感風寒以及陰寒內盛之寒凝證的中成藥宜用蔥白湯送下。8醋湯散瘀止痛、解毒殺蟲。治療氣血郁結、癥瘕積聚、血氣痛等病的丸劑，可用醋湯送服。9紅糖水補血散寒、活血祛瘀，如血府逐瘀丸、香連丸等宜用紅糖水送服,第七節臨床應用的影響,與中藥湯劑配伍,在湯劑的基礎上加用中成藥，如應用以當歸為主的復方當歸四物湯，配合適當的中成藥婦科千金片等，對痛經及月經不調有顯著作用，服藥后可使月經期腹痛減輕，并能促進子宮發育，減少分泌物，減輕炎癥，調順月經。用二仙湯送服逍遙丸以調攝沖任，疏肝解郁增強療效。,第七節臨床應用的影響,中成藥之間的配伍,功效相似的中成藥相配可增強治療效果，如腎陰虛證可用六味地黃丸加腎補骨液。功能不同的中成藥相配，可以互補治療兼證，如氣血不足，月經不調兼消化不良用八珍益母膠囊加香砂枳術丸。如乳腺增生癥用平消化片配逍遙丸。,第七節臨床應用的影響,中成藥與西藥配伍,補中益氣丸與環磷酰胺合用，可大大降低環磷酰胺的毒副作用，對其所致的白細胞減少及脾臟的萎縮具有顯著的對抗作用，并能提高機體的免疫功能。對感冒發熱在應用銀翹解毒丸的基礎上再加服幾片解熱去痛片，利用中西藥各自的優點，以克服中藥作用緩慢、西藥作用不穩定的特點，而達到清熱解毒作用迅速、退熱平衡的目的。膽道感染患者常用利膽片、膽寧片等，配合應用慶大霉素療效增加，這是由于疏肝利膽中藥能松弛膽總管括約肌，降低膽管內壓，明顯增加了膽管中慶大霉素的濃度，增強了慶大霉索的抗菌作用。實驗表明，中西藥合理聯用，對治療某些疾病能起到單用中成藥或西藥所起不到的作用，合理配伍有利于疾病的治療。,第七節臨床應用的影響,但中西藥合用時必須考慮藥物之間的配伍禁忌，否則可產生嚴重的不良后果。含有機酸成分的山楂丸、五味子糖漿不宜與磺胺類藥同服，因易在腎小管中析出結晶，引起結晶尿、血尿、尿閉等。含有黃酮成分的中成藥與含鋁、鎂、鈣成分的西藥合用，可生成金屬絡合物而改變其性質和作用；牛黃解毒丸內含有石膏，若與四環類抗生素并用，會降低清熱解毒效果。一般來講，中成藥與西藥合用時以間隔1小時為宜。,第七節臨床應用的影響,服藥時間的影響,四時特征“歲有四時，病有四時”，須按四時用藥時辰藥理學-晝夜節律生物活動的表現具有晝夜節律（腎上腺素8-10時分泌高峰，午夜零點最低），因此藥物作用于人體也有節律性烏頭堿、雷公藤,第七節臨床應用的影響,1空腹服用驅腸蟲藥需在清晨空腹服，使藥物迅速入腸，保持較高濃度，達到殺蛔蟲作用。2飯前服(食前1060min)滋補藥或貴重藥宜飯前服，以利充分吸收發揮作用。健胃藥如健胃散，是利用藥物的苦味刺激舌頭上的味覺神經，從而促進胃液分泌，促進食欲，故在飯前l0min服用，而且不易沖淡，更不要加入白糖、果汁等，以免降低療效或失效。胃痛藥(即降酸止痛藥)如烏貝散在飯前半小時服用，可直接中和胃酸，對胃粘膜起到保護作用，胃痛時可隨時服用。某些祛痰藥如遠志、紫苑等，口服后易刺激胃粘膜，反射性地增加支氣管的分泌物，呈現祛痰作用。故遠志糖漿、橘紅丸等，均需飯前服用才有明顯作用，但胃炎及潰瘍病人應避免使用。3飯后服(食后1530min)助消化藥主要由消食導滯的藥物組成，在飯后15min服用可充分接觸食物，發揮最大作用。對胃有刺激性的藥如黃連素片、羊肝丸等應在飯后服，這時胃內充滿食物，藥物被稀釋，可緩和對胃粘膜的刺激。4睡前服(臨睡前15-20min)安神藥需在臨睡前服用，以幫助入睡；緩瀉藥在臨睡前服，翌日晨即可排便。5預定時間服用抗瘧藥在瘧