,不寧腿綜合征,當這些人躺在床上準備睡眠的時候，上下肢的肌腱跳躍抽動，肢體的每一部分都不安的抖動，就像他們處在巨大的痛苦之中一樣。 Thomas Willis，The London Practice of Physick(1685),,病例分析,49床，女，61歲，因眩暈和頭痛入院，同時描述四肢無力10余天，伴雙側膝關節難以描述性質的陣發性類似“酸脹”感，休息時和夜間明顯，間斷出現小腿和踝關節“抽筋”感，患者描述“不知道把雙腿放在哪兒好”。在活動或捶打下肢后減輕，夜間多次發作，夜間睡眠嚴重受到影響。骨科、內科和神經科查體無異常。常規實驗室檢查正常。初步診斷：不寧腿綜合征？予以左旋多巴+芐絲肼62.5mg bid，結合口服補鐵和葉酸口服。當晚患者下肢異常感覺和睡眠明顯改善。2日后考慮為原發性不寧腿綜合征，繼續左旋多巴+芐絲肼62.5mg qn（睡前1h）結合口服補鐵?；颊卟∏槊黠@改善后出院。,主要內容,1、概述2、流行病學3、病因4、發病機智5、臨床表現6、相關檢查7、診斷標準8、治療,概述,1、1672 年，英國醫生Thomas Willis 首次描述了不安腿綜合征(Restless legs Syndrome RLS)。2、1945年，瑞典Ekbom報道了不寧腿綜合征，該病又稱為Ekbom綜合征。 3、臨床表現：通常為夜間睡眠時，雙下肢出現極度的不適感，迫使患者不停地移動下肢或下地行走，導致患者嚴重的睡眠障礙。該病雖然對生命沒有危害，但卻嚴重影響患者的生活質量。,流行病學,1、歐洲和北美采用國際不寧腿綜合征研究組的診斷標準進行流行病學調查，一般人群RLS患病率為7.211.5%。日本采用自制問卷方式調查，患病率5%。我國尚無RLS患病率資料。2、任何年齡均可發病，中老年常見，患病率隨年齡增高趨勢，嚴重病例多見于老年人，男女患者比例約1：2。該病是一種較常見的疾病，其發病率遠遠高于其他神經系統的疾病，如多發性硬化、帕金森病或者阿爾茨海默病。3、不寧腿綜合征在臨床中認識不足，被長期漏診、誤診，被歸因為失眠、應激、肌肉痛性痙攣、關節炎及老年心理障礙等原因。,病因,RLS可能是潛在的遺傳因素和（或）環境因素作用的復雜疾病。RLS分為遺傳性、特發性和癥狀性。 1、大多數為特發性或病因不明。 2、50%以上RLS患者有家族史，呈常染色體顯性遺傳，可疑基因為12q、14q和19q，與CAG三核苷酸重復序列有關。兒童期發病者多有家族史。,病因,3、癥狀性RLS （1）可能與鐵缺乏有關，如見于缺鐵性貧血、妊娠期和尿毒癥。 （2）多發性神經病、類風濕性關節炎、脊髓病變、甲狀腺功能亢進或減退癥、帕金森病、2型糖尿病和多發性硬化等合并RLS常見，其間是否存在病理生理聯系尚不清。 （3）抗精神病藥物（酚噻嗪、鋰劑、三環類）、多巴胺受體阻滯劑、咖啡因等也可引起RLS。,發病機制,1、間腦一脊髓多巴胺(DA)神經元轉運和儲備鐵異常。2、脊髓反射弧功能異常。3、脊髓上位神經中樞抑制功能障礙。4、中樞神經阿片系統異常。5、下肢局部循環障礙,發病機制,1間腦一脊髓多巴胺(DA)神經元轉運和儲備鐵異常 （1） RLS患者DA能神經元的損害不在黑質-紋狀體系統，而可能發于其他部位的DA能系統。 （2）間腦A11和第3腦室旁A14區域的DA能神經元的軸突沿脊髓同側下行，發出側突與脊髓各級感受傷害性刺激的感覺神經元及運動神經元相聯系。上述多巴胺能神經元可調節脊髓交感神經元及感受傷害性刺激的感覺神經元的活動。 （3）RLS患者的間腦A11和第3腦室旁A14區域的DA能神經元受累。,發病機制,1間腦一脊髓多巴胺(DA)神經元轉運和儲備鐵異常 （4）RLS患者間腦A11區和第三腦室A14區鐵含量、DA受體和DA 轉運體明顯減少。表明間腦一脊髓DA能神經元轉運和儲備鐵的能力異常是發病的主要原因。 （5）鐵是多巴胺合成限速酶酪氨酸羥化酶的輔基和多巴胺D2受體輔助因子，鐵攝取障礙可影響多巴胺系統功能。因此，用左旋多巴和多巴胺受體激動劑可以明顯地緩解癥狀。相反地，多巴胺受體拮抗劑、抗精神病藥物可誘發RLS。,發病機制,2、脊髓反射弧功能異常 （1）RLS本身并非運動障礙性疾病，而是由于雙側下肢深部的不適感所導致的運動增多。從病理生理學方面推斷，其病變部位可能與脊髓反射弧功能異常有關。 （2）脊髓后角淺層D3受體參與感覺及感受傷害性刺激的傳遞作用；中央部D3受體可能參與感覺和運動傳導的整合。 （3）RLS患者存在脊髓D3受體功能減退。故可解釋多巴胺受體激動藥尤其是與D3受體優先結合的激動藥普拉克索（森福羅）療效顯著。,發病機制,3、脊髓上位神經中樞抑制功能障礙 （1）局灶性脊髓傳遞通路異常及脊髓異常病變可能使脊髓上位神經元對脊髓發放抑制沖動的作用缺失，導致脊髓屈肌反射敏感性增高，引起RLS或周期性肢體運動。 （2）皮質下功能活動異常(如間腦脊髓多巴胺通路多巴胺減少)改變了正常運動傳導通路的活動，使中樞神經系統抑制沖動減少，下位神經元敏感性增高，從而引發了RLS。,發病機制,中樞神經阿片系統異常 （1）PET 技術發現RLS患者癥狀越嚴重，腦內內源性阿片釋放越多。 （2）服用外源性阿片類藥物競爭內源性阿片與其受體結合，可緩解患者的感覺異常癥狀。這種觀點可以解釋阿片類藥物對本病治療有效，但不能解釋該病的其他特點，因此推測內源性阿片類物質可能在本病發病的某個環節起作用。,發病機制,5、下肢局部循環障礙 （1）對RLS患者進行腓腸肌活檢，發現67.6%的患者有血管炎性改變，內皮細胞腫脹或內膜增厚，甚至血管閉塞壞死，周圍炎性細胞浸潤和肌束間結締組織增生。 （2）體外反搏增強法改善全身的血液循環對RLS有效。肢體血液循環障礙可能是導致RLS感覺癥狀的原因。,臨床表現,下肢,異常感覺和強迫動作,睡眠障礙,睡眠中周期性腿動,臨床表現,部位：發生于下肢的一種自發的、難以忍受的、痛苦的異常感覺，以腓腸肌最常見，大腿、足部或上肢偶爾也可以出現，通常為對稱性。異常感覺：下肢深部或骨頭內撕裂、蠕動、刺痛、燒灼、瘙癢感。持續數秒或1分鐘，反復發生?；颊咄稳荨皼]有一個舒適的地方可以放好雙腿”。有一種急迫的強烈要運動的感覺。強迫性動作：患者被迫踢腿、活動關節或者按摩腿部，并導致過度活動。休息時出現癥狀，活動可以部分或者完全緩解癥狀。一夜數次發生，具有典型的晝夜規律，多出現在晚上和上半夜，發作高峰在午夜與凌晨3點之間。失眠是其必然的結果，對患者精神狀態、認知功能及生活質量產生不良影響。,臨床表現,睡眠中周期性肢動(PLM)：大多數患者伴發，發生在快速動眼相睡眠期的單側或雙側下肢周期性反復出現刻板樣不自主運動，形式多樣。典型為大趾節律性背伸及踝部背曲，偶有髖膝屈曲，類似巴彬斯基征，可將患者驚醒。周期性肢動指數增高可支持RLS。 本病呈慢性病程，可長達數十年，病程中波動明顯，多為良性過程。特發性RLS隨年齡增長病情可加重或出現緩解后復發。,相關檢查,神經系統檢查無異常，偶可發現糖尿病性或尿毒癥性周圍神經病變等。此病無特異性實驗室檢查，可明確繼發性RLS病因。血常規、血清鐵、血清鐵蛋白、葉酸、維生素B12可了解是否存在缺鐵性貧血或巨幼紅細胞性貧血；肌酐可了解是否存在腎功衰竭；甲狀腺功能檢查了解是否甲狀腺功能異常多導睡眠圖：可記錄反映睡眠中下肢異常運動的肌電位變化，并可能出現睡眠潛伏期延長、夜間覺醒次數增多和睡眠率下降等特征。暗示性制動試驗：要求患者清醒睜眼在傾斜45度的床上雙腿伸直。RLS患者1h內雙側脛前肌淺表肌電圖可記錄到醒時周期性肢體運動，同時使用100mm水平直觀模擬標尺評價腿部不適感。,相關檢查,多導睡眠圖,診斷標準,國際不寧腿綜合征工作組診斷標準（2003） 1、RLS的基本診斷標準 2、支持性臨床特點（協助診斷疑似病例） 3、相關的臨床特點,診斷標準,1 RLS的基本診斷標準 （1）活動雙腿的強烈愿望，通常伴有腿部不適感或不愉快感引起（有時存在強烈的活動欲望而不伴不適感，有時除雙腿也可累及上肢及身體其他部位）。 （2）在休息或不活動如臥位或直位時有強烈活動欲或不適感出現或加重。 （3）活動如行走或伸展，至少在活動繼續時可部分或完全緩解強烈的活動欲或不適感。 （4）強烈的活動欲或不適感在晚上或夜間較白天加重，或僅發生在晚上或夜間（當癥狀非常嚴重時夜間加重可不被察覺，但以前必須出現過）。,診斷標準,2、支持性臨床特點（協助診斷疑似病例） （1）家族史：RLS患者一級親屬患病率是正常人群的35倍。 （2）多巴胺能治療有效：應用與帕金森病治療劑量相比極小量的左旋多巴或多巴胺受體激動劑治療RLS，幾乎所有患者在早期有效。 （3）周期性肢動：至少85%的RLS患者出現睡眠中周期性肢動，但周期性肢動也經常見于其他疾病和老年人。,診斷標準,3相關的臨床特點（1）自然臨床過程：本病的臨床過程變化較大。發病年齡50歲，起病常較隱匿。50歲后起病，癥狀常較突然且嚴重。一些患者病程為間斷性，可自發緩解。（2）睡眠障礙：RLS睡眠障礙發病率較高，制定治療方案時需特殊考慮，常為就診主要原因。（3）醫學評價/體格檢查通常正常，對診斷無幫助，除非RLS合并其他疾病或繼發性RLS。應特別檢查鐵的情況，因為鐵儲備減少（血清鐵蛋白50ug/L）是可處理的重要潛在危險因素。還應檢查是否存在周圍神經病和神經根病，這些疾病可能與RLS有關，盡管還不確定，可能需要不同治療。臨床疑似病例行多導睡眠圖和暗示性制動試驗。,診斷標準嚴重程度分級,治療,一般性治療 避免睡前服用咖啡、酒精和難消化食物，睡眠要規律，減少夜晚活動。按摩、熱水或冷水浴可減輕癥狀。下肢肌肉電刺激可改善睡眠質量。癥狀性RLS病因治療 如血清鐵蛋白50.2g/L或鐵飽和度16%可診斷鐵缺乏，給予硫酸亞鐵和維生素c 口服，直到血清鐵蛋白升至50.2g/L或鐵飽和度20%時停止補鐵。補充VB12和葉酸治療巨幼細胞性貧血。治療甲狀腺功能異常等。,治療,原發性RLS分級治療 RLS是一種常見的可治療的慢性感覺運動障礙性疾病，并非所有的患者均需要藥物治療，因此評價癥狀并量化其嚴重程度非常重要。 輕度患者可根據需要在特殊場合用藥（如航空旅行、觀賞歌劇等）。 中至重度患者需要規律用藥。治療方案個體化，根據患者的主要癥狀、嚴重性和耐受性而不同。 經驗提示嚴重的RLS一旦用藥即需終生治療，對嚴重的難治性患者可考慮聯合用藥。,治療,藥物治療,1、 DA 能藥物 DA 能藥物療效可達7O 8O% ，被公認為一線藥物 。可有效地治療夜間不適癥狀，并改善特發性和尿毒癥RLS患者的主觀和客觀睡眠質量。 左旋多巴開始時睡前12小時服5O100 mg，以后每隔35天增加5O100 mg，一般每日用100500 mg即可有效，必要時每日可用至1 0001500 mg，現已少用。 復方左旋多巴(左旋多巴+卞絲肼、左旋多巴+卡比多巴)，12.550mg睡前1小時服用，以后逐漸調定劑量。 癥狀反跳：左旋多巴半衰期短，適用于輕度和間斷發作的患者。多導睡眠圖監測顯示其藥效可維持4h，患者常于后半夜因藥效消失而覺醒，故須重復給藥。因此約25%的服用者晨間癥狀反跳。,藥物治療,癥狀反跳治療 復方左旋多巴緩釋劑(息寧)可彌補這一缺陷，更適用于需日間多次服藥的重度不寧腿綜合征患者。復方左旋多巴緩釋劑不能在入睡前達到有效峰值血藥濃度，故夜間不能單獨應用，可與非緩釋劑合用，效果更佳。如加用125mg息寧控釋片(卡左雙多巴控釋片)或加用COMT抑制劑(如恩他卡朋200mg)，可在一定程度上避免癥狀反跳。癥狀加重治療 約5O85%的患者出現癥狀加重，表現為休息后更快發病，服藥后癥狀緩解時間縮短，癥狀波及手臂甚至軀干等。通?；颊甙Y狀越嚴重，服藥劑量越大越易出現癥狀加重。 可減少左旋多巴劑量或換用其他藥物。,藥物治療,DA受體激動劑DA受體激動劑產生癥狀加重或反跳的可能性很小，可單獨作為一線藥物應用，也可與左旋多巴合用治療癥狀加重或反跳的患者，因此逐漸代替左旋多巴成為治療RLS的主要用藥。也應小劑量開始，逐漸調整劑量；多巴胺受體激動劑應在睡前2h服藥。溴隱亭是D2受體激動劑，從睡前1.25mg開始，每數天增加1.25mg，直至取得療效或出現不良反應，但可能會引起晨間癥狀反跳和癥狀加重，不是治療RLS的首選DA受體激動劑。培高利特是半合成麥角類D1和D2受體激動劑，對原發性和尿毒癥RLS有效，但可能會導致肺纖維化和心臟瓣膜病等嚴重的不良反應限制了該藥物的使用。吡貝地爾是D2和D3受體激動劑，每晚睡前服50 mg，可明顯降低RLS嚴重程度評分 。羅匹尼羅、普拉克索也可選用。,藥物治療,2、鐵劑 口服鐵劑能明顯改善一些RLS患者的癥狀，高劑量靜脈鐵(1g)治療可以使多數RLS病情完全緩解，即便這些患者治療前鐵狀態正常，療效可持續半年 。 3、阿片受體激動劑 如可待因(153Omg，每日4次)、曲馬朵(50 mg，每日4次)。 經驗認為這類藥物限于中到重度RLS，尤其是出現加重現象、對多巴胺受體激動劑反應欠佳(這種情況很少發生)或不能耐受、以疼痛為突出癥狀的患者此時為首選藥物。但該類藥有成癮危險，故選用時應持謹慎態度。,藥物治療,4、氯硝西泮 可用于輕度、間歇癥狀、年輕患者或重癥RLS的補充治療，特別是對存在睡眠障礙而其他藥物療效又不好的患有益。以睡前服0.25mg開始，每周增加0.25mg至每日最大量34mg，不良反應有白天嗜睡、迷惑、姿勢不穩等。由于氯硝西泮的療效不肯定 ，且長期應用后易出現藥物依賴，故不作為一線用藥。5、抗驚厥藥 適于年輕初患病及重癥，特別是以感覺癥狀為主的患者。既往首選卡馬西平，但由于該藥可產生骨髓抑制等不良反應，近年來有被加巴噴丁取代的趨勢。 卡馬西平第1周睡前服100mg，每周增加100mg，直至每晚服300mg，以此劑量維持23周，待癥狀明顯緩解后逐漸減量至