產碳青霉烯水解酶的腸桿菌科細菌抗感染的治療方案 Therapeutic Options for Infections with Enterobacteriaceae Producing Carbapenem-hydrolyzing Enzymes,隋吉峰,ESBLs（超廣譜-內酰胺酶 ）： 它可使-內酰胺類抗生素失活,其機理可能是與-內酰胺環的羧基共價結合,使其酰胺鍵水解。 ESBLs最常見于肺炎克雷伯桿菌、大腸桿菌和產酸克雷伯菌等腸桿菌科細菌,更重要的是：ESBLs的質粒上常常攜帶著對其他抗生素耐藥的基因。 ESBLs很容易通過接合作用轉移到其他菌株,導致多重耐藥；可在正常腸道菌叢寄殖,成為院內流行和下次感染的隱患。,回顧,回顧,-內酰胺酶（-lactamase）分子生物學法將酶分為四類： A類酶 包括多種質粒編碼的青霉素酶，活性部位為 絲氨酸殘基，分子量為29kDa。 B類酶 為金屬酶，由染色體或質粒編碼，酶活性需 鋅離子參與，可被乙二胺四乙酸（EDTA） 抑制。 C類酶 的活性部位為絲氨酸殘基，分子量為39kDa 其產生與誘導劑有關。C類酶主要指染色體編 碼的頭孢菌素酶（AmpC酶）。 D類酶 又稱為OXA型（水解苯唑西林）-內酰胺酶。,BUSH分類法，依底物及抑制劑譜不同，也將酶分為4類： 第一類為頭孢菌素酶（AmpC酶），由染色體介導。 第二類為青霉素酶和超廣譜酶。 第三類為金屬酶。 第四類為其它不能被克拉維酸完全抑制的青霉素酶。,回顧,AmpC 酶是AmpC內酰胺酶的簡稱。 是由腸桿菌科細菌或和綠膿假單胞菌的染色體或質粒介導產生的一類內酰胺酶,屬內酰胺酶Ambler 分子結構分類法中的C 類和Bush Jacoby Medeiros 功能分類法中第一群,即作用于頭孢菌素、且不被克拉維酸所抑制的內酰胺酶。故AmpC 酶又稱作為頭孢菌素酶。,回顧,回顧,由于AmpC酶易于被誘導產生且對-內胺酰抗菌素抑制劑不敏感，給臨床抗感染治療帶來了新挑戰。目前對AmpC酶穩定的藥物主要有碳青霉烯類(亞胺培南)和第四代頭(頭孢吡肟、頭孢匹羅)以及某些喹酮類和氨基糖苷類抗生素 。,回顧,“超級細菌” （MDR） 傳統超級細菌MRSA 新一代超級細菌產NDM1腸桿菌 “產NDM-1耐藥細菌”，新德里金屬內酰胺酶1（簡稱為NDM1）對絕大多數抗生素不再 敏感的細菌，替加環素、多粘菌素除外。,常見于大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌及 陰溝腸桿菌等,南亞傳入英國，很可能向全世界蔓延 ；大多是在醫院設置，但也為社區獲得性感染源。,關于多重耐藥菌（MDR）,MDR大多為條件致病菌，革蘭氏陰性桿菌(GNR)占較大比例，如肺炎桿菌、大腸桿菌、陰溝桿菌、粘質沙雷菌、枸櫞酸菌屬、志賀氏菌屬、沙門氏菌屬，以及綠膿桿菌、不動桿菌屬、流感桿菌等。革蘭氏陽性菌中以MRSA和MRSE居多；萬古霉素耐藥腸球菌(VRE)近年來在重癥監護室(ICU)中的發病率有明顯增高；青霉素耐藥肺炎鏈球菌(PRSP)常致肺炎和菌血癥；以及人結核分枝菌等。此外尚有淋球菌、腦膜炎球菌、霍亂弧菌等。,回顧,肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（KPC）的類型： OXA 48 金屬-內酰胺酶（MBLs） 新德里金屬-內酰胺酶（NDM） 維羅納imipenemase（VIM）類型。 這些菌株中有許多可耐所有-內酰胺類，氨基糖苷類和氟喹諾酮類。,回顧,細菌耐藥的機理：水解酶和修飾酶水解和修飾抗生素 水解酶：如-內酰胺酶可水解-內酰胺類抗生素 修飾酶（鈍化酶或合成酶）：可催化某些基團結合到抗生素的羥基或氨基上，使抗生素滅活。多數對氨基糖甙類抗生素耐藥的革蘭氏陰性桿菌能產生質粒介導的鈍化酶。,細菌耐藥的機理細菌體內靶位結構的改變 如青霉素結合蛋白(PBPs) 的改變是革蘭氏陽性菌耐藥的主要機制；鏈霉素耐藥株的細菌核蛋白體30s 亞基上鏈霉素受體P10 蛋白質發生改變等。,回顧,細菌耐藥的機理：其它原因細菌泵出系統增多、增強,以排出已進入細菌內的藥物；細胞膜主動轉運減少；建立了新的代謝途徑；細菌對磺胺類藥的耐藥則可能系對藥物具有拮抗作用的底物PABA的產生增多所致。,回顧,文章重點放在最合適的治療產生水解碳青霉烯類-內酰胺酶腸桿菌科細菌感染的抗菌藥物使用。,碳青霉烯類及其他-內酰胺單藥治療,歐洲委員會已通過藥敏試驗（EUCAST）結果,絲氨酸碳青霉烯或MBLs賦予碳青霉烯類抗生素耐藥性的水平是可變的,碳青霉烯類及其他-內酰胺單藥治療,在一個單一的美國機構 產KPC的肺炎克雷伯菌感染的病人 1組 9人 亞胺培南敏感 2組 10人 亞胺培南 美洛培南不敏感 分別用亞胺培南 替加環素和/或氨基糖苷類結果 兩組治療結果 無統計學差異,碳青霉烯類及其他-內酰胺單藥治療,另一項研究前瞻性評價了希臘在三個三級護理醫院162例 肺炎克雷伯菌菌血癥(而非產VIM - 1金屬-內酰胺酶的)碳青霉烯類抗生素耐藥率（MIC 4毫克/升），14天的死亡率相關 。使用碳青霉烯治療產-內酰胺水解酶的腸桿菌科細菌，需要延長療程和已發現的晚期復發，可能是因為碳青霉烯類不均一耐藥株亞群的存在。 長期的碳青霉烯類抗生素輸液療法，每日最大劑量使用可提高治療效果。臨床有腎功能不全應調整劑量。,氨曲南,與大多數-內酰胺類抗生素不同的是它不誘導細菌產生-內酰胺酶，同時對細菌產生的大多數-內酰胺酶高度穩定 。氨曲南對 OXA - 48型酶和MBLs，包括VIM和NDM的水解酶 沒有明顯體外活性 。OXA 48 一種點突變衍生OXA 181 可能抑制氨曲南和幾個擴展頻譜頭孢菌素（頭孢他啶 ）。,氨曲南,對產VIM - 1的肺炎克雷伯菌菌株，氨曲南、亞胺培南、美羅培南和厄他培南殺菌時間比較。 結果：氨曲南表現出緩慢的殺菌活性，持續24小時相比之下，碳青霉烯類更迅速地殺菌。另一項研究評估氨曲南的療效：產 VIM - 1大腸桿菌在兔腹腔膿腫模型，觀察24小時無抗生素的控制水平，與上述三個碳青霉烯類比較 ，氨曲南是較碳青霉烯類有效的，氨曲南治療的動物的觀察無死亡。,Polymyxins（多粘菌素和多粘菌素B）,重新引入臨床實踐 ：作為最后手段和治療方法，主要用于非發酵革蘭陰性桿菌（鮑曼不動桿菌和銅綠假單胞菌）感染 有幾個來自不同國家的報告， 生產KPC - 或者vim的肺炎克雷伯菌 ，一些粘菌素耐藥株耐株可以造成院內暴發疫情。,多粘菌素,粘菌素耐藥的肺炎克雷伯菌鮑曼不動桿菌或銅綠假單胞菌，可能發展碳青霉烯類耐藥的 。 2000年10月和2007年3月之間。在希臘三級護理醫院，多粘菌素治療258微生物感染記錄，65.9鮑曼不動桿菌，和26.4于綠膿桿菌，只有7是由于肺炎克雷伯。 2006年1月至2007年3月（上述研究期間的一個子集），肺炎克雷伯菌占33（80.5），多粘菌素耐藥革蘭陰性菌株在同一機構確定 。2002年10月和2007年7月在希臘克里特島之間，粘菌素耐藥的革蘭氏陰性菌株（73.3）。,多粘菌素,多粘菌素體外殺傷活性的特點：由最初的快速殺菌，隨后在24小時再生，這可以歸結為heteroresistance （異質耐藥性）。粘菌素heteroresistance主要是描述在鮑曼不動桿菌，但這種現象也一直在多重耐藥的報告，其中包括產碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌菌株。也包括腸桿菌科的其他物種，如陰溝腸桿菌 。氨基糖苷類耐藥的革蘭氏陰性菌 ：綠膿桿菌和沙門氏菌 被觀察到對多粘菌素也耐藥。多粘菌素的耐藥 與 鎂離子 及其他陽離子或酸性環境導致脂多糖的變化有關,多粘菌素,藥代動力學：粘菌素是一個前體藥物，水解為多粘菌素，刪除多粘菌素E 甲磺酸納鹽后從腎臟排出，血清半衰期兩小時。粘菌素的有效成分有一個相當長的半衰期，粘菌素經過重吸收腎小管上皮細胞和從體內消除其確切的生物學機制仍然是難以捉摸的。,多粘菌素,兩個評估危重病人多粘菌素的藥代動力學研究發現相對較低的多粘菌素峰濃度，每天三次的用量血藥濃度不適當的低， 直到血藥濃度達到穩態；負荷量用于嚴重感染。輸液過快，可能會導致神經毒性，減慢輸液速度會減輕腎毒性。,多粘菌素,回顧性研究評估：在一個單一的機構超過7年的時間記錄所有的MDR革蘭氏陰性菌感染微生物（主要是由于非發酵病原菌）： 較高的總每日劑量靜脈注射多粘菌素與改進生存，增加粘菌素每日總劑量，似乎也最大限度地提高治療效果。,多粘菌素,霧化粘菌素是治療呼吸道感染的有吸引力的選擇： 主要致病菌鮑曼不動桿菌：第一個研究發現，在霧化吸入粘菌素組治愈率較高。 第二項研究有關的差別是輕微不顯著。一個額外的隨機試驗，霧化粘菌素是革蘭氏陰性呼吸機相關性肺炎。在作為輔助治療各種靜脈注射療法與安慰劑相比臨床結果發現，兩組之間無差異，但微生物消滅在霧化粘菌素組更容易 。 死亡率無差別。,多粘菌素,產VIM或KPC腸桿菌感染 是有效性的。,替加環素,藥代動力學特點：峰值血藥濃度出現在標準的靜脈替加環素的給藥方案通常在0.6到0.9毫克/升的范圍。而EUCAST提出的易感性斷點是1毫克/升。 22%從尿中排出，這樣的指標不推薦用于泌尿系感染 。分布代謝 最好的藥效學參數 藥時曲線下面積（AUC） 正相關。可以有足夠的時間低于MIC，替加環素治療的會有較好效果,替加環素,在肺炎克雷伯菌引起的原發的菌血癥 用替加環素治療 療效是不確定的。但在許多產碳青霉烯水解酶的大腸桿菌，奇異變形桿菌和肺炎克雷伯菌引起的泌尿系感染、呼吸機相關性肺炎，中樞神經系統感染，用替加環素治療 根據藥代動力學研究 不如其他藥物。相對用對照組藥物治療總死亡率增加。,替加環素,替加環素已被證明是潛在有用的，當一個不得已的選擇治療產碳青霉烯水解-內酰胺酶腸桿菌科細菌。治療腸桿菌血液感染的潛在效益。可用于心內膜炎或中性粒細胞減少等。,氨基糖苷類,體外研究：用于治療產碳青霉烯水解酶的腸桿菌 效果不好。原因是這些菌株攜帶氨基糖苷類純化酶。在希臘和其他地方，產KPC的肺炎克雷伯 大部分生產NDM的肺炎克雷伯傳遞16S RNA的甲基酶導致對大多數氨基糖苷類耐藥。 阿米卡星被用于治療碳青霉烯耐藥的腸桿菌。目前沒有數據支持作為單一使用氨基糖甙類抗生素 治療產碳青霉烯肺炎克雷伯菌對感染。單一治療綠膿桿菌 也是非常高的失敗率。有兩例研究 說明 大劑量的阿米卡星 治療 血濾病人 綠膿感染 是有效的。,磷霉素,希臘的機構和一個美國研究從三個研究的最新數據表明 ，54-93的生產碳青霉烯或MBL的肺炎克雷伯菌菌株對磷霉素敏感，MIC斷點（32毫克/升）。 體外研究 耐粘菌素或替加環的肺炎克雷伯菌 對磷霉素 是敏感的。 磷霉素在 尿中 濃度高的藥代動力學特點，可用于治療尿路感染。,磷霉素,磷霉素腸桿菌科細菌感染的治療作為一種不得已的選擇主要考慮的是在治療過程中出現潛在耐藥性。在磷霉素治療腸桿菌細菌感染出現耐藥，最常見的是位于染色體的基因突變，影響生物藥物運輸系統進入細胞，在體外觀察磷霉素耐藥的突變率是在與對比組相比，高。,磷霉素與其藥物聯合治療產碳青霉烯腸桿菌科感染，可減少其他藥物的耐藥性的產生。一項前瞻性病例系列研究表明： 不同類型的碳青霉烯類耐藥的肺炎克雷伯菌感染的抗菌治療方案結合磷霉素，取得良好的臨床療效，同樣在產kpc或NDM的肺炎克雷伯菌引起的尿路感染的臨床文獻報道的成功。,聯合治療,結合兩個積極抗菌素的戰略也可能會進一步阻止耐藥性的發展，應在體外數據支持下，否則 只會導致不必要的毒性。 生產VIM肺炎克雷伯菌菌血癥 碳青霉烯類加粘菌素或氨基糖苷類 生存率 無顯著差異。 體外的協同數據支持使用一個多粘菌素，替加環素的結合,聯合治療,產KPC肺炎克雷伯的菌血癥 心內膜炎 用多粘菌素加慶大霉素治療有效。 粘菌素可協同碳青霉烯類組合 對產KPC - 或者vim 肺炎克雷伯菌 。 多粘菌素 多尼培南或美羅培南結合治療 產OXA 48 相關性肺炎 。 產kpc肺炎克雷伯菌菌株 體外研究 用多粘菌素，利福平治療， 他們之間的一個潛在的協同效應。但為應用于臨床。,聯合治療,碳青霉烯類結合的替加環素的使用用于產KPC腸桿菌科細菌，相對單獨使用替加環素，尤其是高碳青霉烯MIC時 體外研究沒有顯示出好處。 氨基糖苷類可以與低MICs的碳青霉