痛風及高尿酸血癥,痛風和高尿酸血癥是嘌呤代謝障礙性疾病 高尿酸血癥：是指血尿酸濃度超過正常范圍的上限 痛風：尿酸結晶沉積到軟組織所致急性或慢性病變，其主要臨床表現是反復發作的關節炎和（或）腎病變,流行病學,高尿酸血癥 痛風西方國家 5%20% 0.5-1%中國 10.1% 0.34% 近年來患病率呈上升趨勢，且發病年齡日趨年輕。,病因和發病機制,1、原發性 多數原因不明，常伴有高脂血癥、肥胖、糖尿病、高血壓、動脈硬化等。 可能是多基因遺傳病。約20%的患者有陽性家族史。約1%是酶缺陷。最新研究，痛風易感基因染色體定位在染色體4q25 區 2、繼發性 可由腎臟病、血液病及藥物等多種因素引起。 銀屑病需引起重視。結節病、甲旁亢或甲旁減。,1、尿酸的來源： 外源性：富含核蛋白食物的核苷酸分解。 內源性：體內氨基酸、磷酸核糖、核酸分解而來。占總量的80%。 內源性較外源性重要。2、排泄：1/3的尿酸通過腸道降解，2/3經腎臟原型排出。原發痛風中80%-90%為排泄下降。,尿酸的來源,原發性高尿酸血癥,尿酸清除過少（90%） 尿酸產生過多（10%）,尿酸清除過少約占痛風病人的90%尿尿酸600mg/d，（普食時尿尿酸1000mg/d）病因：主要是嘌呤代謝酶的缺陷，多數為多基因缺陷,有研究發現：年輕時期高尿酸血癥的危險因子主要是高血脂。中年時期，多與飲酒、肥胖等生活習慣有關。老年時期，最重要的危險因子為利尿劑的使用與腎臟合并癥的產生。,男性痛風集中在40 70 歲, 女性集中在60 70 歲, 男性痛風多見于中年、肥胖體形、喜食高嘌呤類內臟、嗜酒者, 而女性多為絕經后或70 歲以上, 瘦弱體型、喜素食不飲酒但有多年服用利尿劑病史。 國外多個隊列研究和病例對照研究顯示高血壓、慢性腎功能不全、肥胖、冠狀動脈粥樣硬化、甘油三酯和載脂蛋白B是痛風發病的危險因素。,病理和病理生理,痛風性關節炎 由尿酸鹽結晶沉積于關節腔而引起。關節組織血供相對較少，溫度較低，關節周圍的基質有較多的粘多糖，pH低，較其他組織更易使尿酸鹽沉積，故痛風性關節炎多見,臨床表現,臨床表現,本病可發生于任何年齡，高峰年齡為40歲左右,近年來有年輕化趨勢男性多見，女性只占5%，且多為絕經后婦女多見于肥胖和腦力勞動者在關節炎中，痛風性關節炎占5%,痛風可分為四個階段無癥狀期急性期間歇期慢性期,無癥狀期 只表現為高尿酸血癥而無任何癥狀由無癥狀的高尿酸血癥發展至痛風一般經歷數年至數十年，也可終生不發生痛風高尿酸血癥進展為痛風的機制不明確，但通常與血尿酸水平和持續時間相關一旦出現關節炎、痛風石或尿酸鹽結石中任一表現者，即標志無癥狀高尿酸血癥的終止和痛風病的開始。故該期被視為痛風的前期狀態。,急性關節炎期以春季較為常見，秋季較少促發因素：85%的病人能有促發因素，如飲食過度，局部外傷，體力或腦力勞動過度，過度激動，感染，手術或藥物、緊張、受冷受潮 前驅癥狀：70%的病人有前驅癥狀，如局部不適感，頭痛，失眠，易怒，疲勞，消化道癥狀，下肢靜脈曲張，腎絞痛,關節炎的特點：第一次發作多發生于凌晨突然發生，進行性加重、劇痛如刀割樣或咬噬樣，疼痛于2448小時達到高峰。 多在大足趾的蹠關節，也可發生于足弓，踝，跟，膝，腕，指和肘關節多侵犯單個關節，偶可多個關節同時受累，大關節可伴有關節腔積液主要表現為關節的紅，腫，痛，熱可有全身癥狀持續1-20天，經治療緩解或自我緩解少數患者可遺留皮膚色素沉著，瘙癢和脫屑,間歇期兩次發作之間的靜止期大多數患者反復發作，但間歇期長短差異很大,少數只發作一次間隔時間為0.5-1年，少數長達5-10年未用抗尿酸藥物者，發作次數漸趨頻繁,慢性期慢性關節炎痛風石腎臟病變,慢性關節炎反復發作者逐漸進展為慢性關節炎期發作次數漸趨頻繁，持續時間長，疼痛逐漸加劇，間歇縮短受累關節逐漸增多晚期關節僵硬，畸形，活動功能障礙或喪失,痛 風,痛風石大小不一出現于發病后3-42年，平均11年，小于5年少見發生率與血尿酸水平和持續時間密切相關見于耳廓，手，足，肘，膝，眼瞼，鼻唇溝等發生時間短的，經治療后可變小或消失，但時間長，質地硬者難消失痛風石可潰爛，形成瘺管,腎 臟 病 變 痛風性腎病腎臟病理檢查90-100%有損害，大約1/3患者在痛風病程中出現腎臟癥狀。特征：腎髓質或乳頭處有尿酸鹽結晶，周圍有圓形細胞和巨大細胞反應，呈慢性間質性炎癥。早期表現為間歇性蛋白尿，以后漸漸進展為持續性蛋白尿，腎臟濃縮功能受損，晚期出現慢性腎功能不全少數病人關節炎癥狀不明顯，而以痛風性腎病為主要表現,尿酸性腎石病腎結石的發生率為6%-30%，其中70%為尿酸鹽結石。較小者呈沙礫狀隨尿排出，可無感覺。較大者梗阻尿路，引起腎絞痛、血尿、腎盂腎炎、腎盂積水等。由于痛風患者尿液pH值較低，尿酸鹽大多轉化為尿酸，而尿酸比尿酸鹽溶解度更低，易形成純尿酸結石，X線常不顯影，少部分與草酸鈣、磷酸鈣等混合可顯示結石陰影。發生率與血尿酸水平和尿尿酸排泄有關40%病人尿路結石出現先于痛風發作16%的結石是在用促尿酸排泄藥物以后發生，結石的發生在用藥早期,急性梗阻性腎病,也稱高尿酸血癥腎病。主要見于放療、化療等急劇血尿酸升高。導致腎小管急性、大量、廣泛尿酸結晶阻塞-急性腎衰竭。原發性痛風急性梗阻性腎病較少見。,痛風與代謝綜合癥,以肥胖、原發性高血壓、2型糖尿病、高血凝狀態、高胰島素血癥為特征的胰島素抵抗綜合癥，常與痛風伴發，已列為其中之一。痛風作為獨立危險因素引發心血管疾病和死亡已得到證實。,實驗室檢查,實驗室檢查 尿常規 尿尿酸排泄量 血常規 血尿酸 血沉 腎功能 酶活性檢查 滑囊液檢查 痛風石活檢,尿酸的測定以尿酸酶法應用最廣。男性為210416mol/l （3.57.0mg/dl）;女性為150357mol/l（2.56.0mg/dl），絕經期后接近男性。血尿酸416mol/l（7.0mg/dl)為高尿酸血癥。由于血尿酸受多種因素影響，存在波動性，應反復測定。,高尿酸血癥為痛風發生的最重要的生化基礎,當血尿酸持續高濃度或急劇波動時,呈過飽和狀態的血尿酸就會結晶沉積于組織中,引起痛風的癥狀和體征。,然而在血尿酸水平持續增高者中，僅有10%左右罹患痛風，大多為無癥狀性高尿酸血癥；而少部分痛風患者在急性關節炎發作期血尿酸在正常范圍，這些既說明痛風發病原因較為復雜，也說明高尿酸血癥和痛風是應該加以區別的兩個概念。,尿尿酸的測定：低嘌呤飲食5天后，留取24小時尿，采用尿酸酶法檢測。正常水平為1.22.4mmol （200400mg），大于3.6mmol （600mg）為尿酸生成過多型，僅占少數；多數小于3.6mmol（600mg）為尿酸排泄減少型。實際上不少患者同時存在兩種缺陷，而以其中一種為主。通過尿尿酸測定，可初步判定高尿酸血癥的分型，有助于降尿酸藥物的選擇及鑒別尿路結石的性質。,滑液及痛風石檢查：急性關節炎期，行關節穿刺抽取滑液，在偏振光顯微鏡下，滑液中或白細胞內有負性雙折光針狀尿酸鹽結晶，陽性率約為90%。穿刺或活檢痛風石內容物，亦可發現同樣形態的尿酸鹽結晶。此項檢查具有確診意義，應視為痛風診斷的“金標準”。,影象學檢查 X線檢查 早期為軟組織腫脹表現，以后骨質不規則缺損，軟骨破壞，關節面不規則，慢性期關節腔變窄，穿鑿樣骨質缺損,痛 風,超聲檢查：由于大多尿酸性尿路結石X線檢查不顯影，可行腎臟超聲檢查。腎臟超聲檢查亦可了解腎損害的程度。,診斷診斷要點中年以上男性第一跖趾關節關節炎的表現泌尿系統結石史，痛風石血尿酸升高關節軟骨下骨質穿鑿樣缺損滑囊液檢查有尿酸鹽結晶秋水仙堿的診斷性治療有效,鑒別診斷,1.化膿性關節炎及蜂窩織炎:關節液的檢查、血尿酸的測定及病史對鑒別至關重要。2.假性痛風：關節液為棒狀結晶，血尿酸不高，X線可見軟骨鈣化。,治療 防治目的： 迅速控制痛風性關節炎的急性發作；預防急性關節炎復發；糾正高尿酸血癥，以預防尿酸鹽沉積造成的關節破壞及腎臟損害；手術剔除痛風石，對毀損關節進行矯形手術，以提高生活質量。,一般治療控制體重，避免肥胖飲食避免飲酒，戒煙，避免疲勞和受涼，精神緊張，穿鞋要舒適、防止關節損傷 多飲水，每日飲水應在2000ml以上。 發作間期適當運動注意有無影響尿酸排泄的藥物，如某些利尿劑(如雙氫克尿塞） 、小劑量阿司匹林、酵母片、抗結核藥（乙胺丁醇）、環孢素A、左旋多巴等。積極治療與痛風相關的疾病如高血脂，高血壓，冠心病和糖尿病等,食物中嘌呤含量 嘌呤含量 食物名稱（mg/100g） 150 心臟 沙丁魚 酵母 貝類 75-150 肝 腎 鵝 鴿 75 蘆筍 鱸魚 牛肉 腦 蟹 龍蝦 牡蠣 河蝦 豬肉 菠菜 少或無 蔬菜 水果 蛋 糖 牛乳 谷類,咖啡可降低痛風的風險喝茶不能降低痛風的風險維生素C可降低尿酸蘇打水或可樂（無糖型）對尿酸的影響不大酸奶中含乳酸較多,乳酸與尿酸競爭排泄,對痛風患者不利,故不宜飲用,無癥狀期的治療目前意見不一一般應進行生活方式調整，定期復查若血尿酸仍大于9mg（ 535mol/l），尿尿酸1100mg，或有家族史，則應使用降低尿酸藥物，避免誘發因素,高尿酸血癥被認為是獨立于傳統心腦血管危險因素以外的新的危險因素, 并且對心腦血管疾病的發生、發展及預后具有預測價值，及時、恰當地治療高尿酸血癥是防止或減輕血脂異常、高血壓、肥胖、冠心病、腎臟病、妊娠期高血壓疾病、糖尿病的重要環節之一。,急性關節炎期治療 臥床休息，抬高患肢，避免負重。 藥物： 秋水仙堿 解熱鎮痛藥 糖皮質激素 急性期不宜用降尿酸藥物,秋水仙堿為首選藥物發作最初幾小時內服用療效最好， 24小時內療效約有75%，24小時后療效減低用法：0.5mg，每1小時一次，或1mg，每2小時一次，直至出現3個停藥指標之一：疼痛、炎癥明顯緩解；出現惡心嘔吐、腹瀉等；24小時總量達6mg。每次0.5-1.0mg，每天3次，應用2、3天也有效對于經常發作者，有發作預兆時，立即口服0.5mg- 1mg，常可有效預防發作。,秋水仙堿副作用大（限制了臨床應用）： 因其有效劑量與中毒劑量相近，80%的患者在臨床完全緩解之前，出現惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛， 長期服用可引起脫發、肌肉痛、白細胞減少、再生障礙性貧血、癌癥。肝腎疾病、膽道梗阻或骨髓抑制者不宜服用。靜脈注射容易發生嚴重的不良反應，目前臨床很少使用。,非甾體類解熱鎮痛藥有較好的療效無并發癥的急性痛風性關節炎可首選，特別適合于對秋水仙堿不耐受者，還可與秋水仙堿合用，增強止痛效果副作用：過敏反應、消化過出血等消化性潰瘍病史、腎臟疾病、肝臟疾病、心功能不全以及服用抗凝藥物的患者慎用。老年患者也應當慎用,藥物： 消炎痛 布洛芬 奈普生 可塞風 扶他林 法斯通 瑞力芬 西樂葆 美洛昔康 依托考昔,注意： 禁止同時服用兩種或多種藥物 一旦癥狀減輕即逐漸減量，5-7天停用,糖皮質激素具有迅速緩解作用停藥后癥狀易復發副作用多對秋水仙堿和解熱鎮痛藥無效或有禁忌時短期使用,間歇期和慢性期的治療 目標：預防急性痛風性關節炎發作保護腎臟消除痛風石方法：抑制尿酸合成加速尿酸排出,抑制尿酸生成的藥物別嘌呤醇可抑制黃嘌呤氧化酶，減少UA生成，還能增強促尿酸排泄藥的療效，兩藥可同時用劑量為每日0.2-0.6g，分次口服，維持量0.l-O.2g/d腎功能不全者視肌酐清除率酌減用量.,適應征進普通飲食h尿尿酸mg；痛風石；尿酸性腎石；腎功能不全（肌酐清除率ml/min)；不能耐受促尿酸排泄藥；血尿酸mgdl,或h尿尿酸mg。,副作用：誘發關節炎急性發作，胃腸刺激，皮疹，骨髓抑制或肝損傷等。該藥總的不良反應率占左右，因藥物毒性需停用者占，別嘌醇過敏反應綜合征發生率約占（病死率高達），表現為發熱、皮疹、嗜酸細胞增高、肝壞死和腎功能異常，值得重視。,促尿酸排泄的藥物主要是抑制近端小管對尿酸的重吸收丙磺舒:0.25g，每日2次，漸增至0.5g, 每日3次。一日最大劑量2g。主要副作用：胃腸道反應、皮疹、過敏反應、骨髓抑制等。對磺胺過敏者禁用。苯溴馬隆:是一新型促尿酸排泄藥。50mg，每日1次，漸增至100mg，每日1次。主要副作用：胃腸道反應如腹瀉，偶見皮疹、過敏性結膜炎及粒細胞減少等。,適應征歲以下，h尿尿酸mg及無痛風石，腎功能正常者。以上的患者對該類藥物耐受性好。,腎臟病變的治療,積極控制血尿酸水平（血尿酸水平高低與腎功能惡化程度密切相關）。堿化尿液，多飲多尿，亦十分重要。選擇利尿劑時可用螺內酯等，避免使用速尿和噻嗪類利尿劑。降壓可用血管緊張素轉化酶抑制劑，避免使用減少腎血流量的受體阻滯劑和鈣拮抗劑。大部分尿酸結石可溶解，自行排除。體積大且固定者需體外碎石或手術治療。,痛風治療的新進展,近年，痛風發病率快速增加，發病年齡日趨年輕，臨床表現更為嚴重，還有部分患者因并發癥和并用藥物多，療效不佳或不能耐受現有治療，致病情得不到有效控制而日益發展，成為難治性痛風。,降尿酸藥物（uratc-lowering agents, ULA）治療,治療現狀令人擔憂： 對患者教育少；患者依從性差（）；并發癥和并用藥物的相互作用； ULA品種有限（我國已難見丙磺舒）；用藥劑量不當（）；缺乏長期隨訪觀察等。,ULA治療適應征,頻發和/或失能性急性關節炎;痛風石痛風;痛風性泌尿系結石;慢性痛風性腎病尿酸產生和排泄過多,如血尿酸mgdl(714umol/L),或h尿尿酸mg(6.545mmol)。痛風性關節炎急性發作期禁用ULA。任何水平的無癥狀高尿酸血癥和非痛風石痛風的間歇期是否使用ULA仍存爭議。,ULA治療目的,降低血尿酸，理想水平應達64mg/dl (357 238umol/L),并應長期維持； 促進尿酸結晶溶解； 預防或逆轉晶體沉積病。,降尿酸治療的新興策略,新黃嘌呤氧化酶抑制劑非布索坦(febuxostat, FT),非嘌呤選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑分子結構完全不同于別嘌醇不依賴腎臟排除。對輕、中度腎功能不全是安全有效的。國外臨床觀察FT對治療高尿酸血癥和痛風療效顯著（）。09年2月FDA已批準上市。不良反應主要有肝功異常等，多為一過性輕、中度反應，尚無嚴重事件報道。,分解尿酸制劑尿酸酶（uricase）,一種生物合成的重組A黃曲尿酸酶拉布立酶(rasburicase）：已在美國和歐洲用于預防和治療高尿酸血癥和無效痛風、腫瘤溶解綜合征。（）不良反應主要有過敏等。美國已設計出與相對分子量20000聚乙二醇（PEG）結合的念珠菌尿酸酶：聚乙二醇尿酸氧化酶 ( PEG-uricase) 。該品抗原性降低，半衰期