第二節非甾體抗炎藥,炎癥機體對感染的一種防御機制主要表現為紅腫，疼痛等抗炎藥物的作用 治療膠原組織疾病 如風濕、類風濕性關節炎、風濕熱、骨關節炎、紅斑狼瘡和強直性脊椎炎等疾病,非甾體類抗炎藥的分類,吡唑酮類鄰氨基苯甲酸類吲哚乙酸類芳基烷酸類其它（ 1，2-苯并噻嗪類),羥布宗,甲芬那酸,吲哚美辛,布洛芬,吡唑酮類,在早年試圖合成抗瘧藥奎寧的研究中，意外獲得了有效的解熱鎮痛藥安替比林（Antipyrine）,1884年應用于臨床,4,仿照嗎啡結構中的甲氨基,解熱、鎮痛作用持久，且對胃無刺激性，曾廣泛用于臨床。但該藥物可引起白細胞減少及粒細胞缺乏癥等，后退出了臨床，我國已于1982年予以淘汰。,吡唑酮類,水溶性基團亞甲基磺酸鈉,解熱、鎮痛作用迅速而強大，且可制成注射液應用但可引起粒細胞缺乏癥。故不作首選藥，僅在病情危重，其它藥物無效時，用于緊急退熱。,發現-保泰松,1946年合成具有3，5-吡唑烷二酮結構的保泰松作用類似氨基比林解熱鎮痛作用較弱，而抗炎作用較強 -關節炎治療的一大突破臨床上用于類風濕性關節、痛風毒副作用較大胃腸道副作用及過敏反應對肝臟及血象有不良的影響,吡唑酮類,保泰松的體內代謝,吡唑酮類,有較強的消炎鎮痛作用和利尿酸排泄作用,具有消炎抗風濕作用毒性低，副作用小,羥布宗 Oxyphenbutazone,又名：羥基保泰松化學名：4-丁基-1-（4-羥基苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮,吡唑酮類,1、酸性,3，5-吡唑烷二酮類藥物的抗炎作用與化合物的酸性有密切關系二羰基增強4-位的氫原子酸性幾乎不溶于水，易溶于氫氧化鈉和碳酸鈉溶液,2、鑒別,酸水解后重排，呈芳伯胺反應與亞硝酸鈉試液作用生成黃色重氮鹽再與-萘酚偶合生成橙色沉淀,4-羥基氫化偶氮苯,轉位重排,2，4-二氨基聯苯酚,對羥基鄰氨基苯胺,構效關系,吡唑酮類,鄰氨基苯甲酸類,作用最強是甲芬那酸的25倍,甲芬那酸,2-（2，3-二甲基苯基）氨基苯甲酸適應癥：風濕性、類風濕性關節炎缺點：胃腸道反應、粒細胞缺乏癥、神經系統癥狀,鄰氨基苯甲酸類,1,2,又稱為滅酸類藥物,抗炎活性是保泰松的1.5倍。,甲芬那酸的代謝,鄰氨基苯甲酸類,構效關系,鄰氨基苯甲酸類,2，3，6位上有取代基的化合物具有較好的活性，其中以2，3位取代的活性較高。,芳基烷酸類,芳基乙酸類芳基丙酸類,吲哚乙酸衍生物其他乙酸衍生物 前藥,發現,5-羥色胺（Serotonin，5-HT）為炎癥的化學致痛物質Serotonin的體內生物來源與色氨酸（Tryptophan）有關發現風濕患者體內色氨酸代謝水平較高,吲哚乙酸類,5-HT,色氨酸,發現,對吲哚類衍生物進行了研究利用炎癥的動物模型，篩選了合成得到的350個吲哚類衍生物，得到吲哚美辛。,吲哚乙酸類,抗炎活性比可的松強5倍，比保泰松強2.5倍作用于環氧合酶，抑制前列腺素的合成,吲哚美辛 Indometacin,消炎痛1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲 哚-3-乙酸,吲哚乙酸類,理化性質,1、酸性2、水解性3、鑒別反應,吲哚乙酸類,1、酸性,pKa = 4.5幾乎不溶于水，可溶于氫氧化鈉溶液,2、水解性,對光敏感可被強酸或強堿水解水溶液在pH 28時較穩定水解產物：對氯苯甲酸、5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸 后者脫羧生成5-甲氧基-2，3-二甲基吲哚可以被氧化成有色物質,3、鑒別反應,本品的氫氧化鈉溶液與重鉻酸鉀溶液和硫酸反應，呈紫色與亞硝酸鈉和鹽酸反應，呈綠色，放置后漸變黃色,作用,強力的鎮痛消炎藥約為保泰松的25倍解熱作用強于阿司匹林和對乙酰氨基酚 鎮痛作用為阿司匹林的10倍治療風濕性和類風濕性關節炎毒副作用較嚴重 胃刺激性、肝功能、造血系統,吲哚乙酸類,Indometacin的合成,吲哚乙酸類,利用生物電子等排原理，用 -CH= 代替 N= ,將吲哚環改為茚環，得到了舒林酸（Sulindae）,結構改造,構效關系,吲哚乙酸類,抗炎活性的必需基團，其酸性強度與抗炎活性成正比，若將羧基改為其它基團，則抗炎活性消失。,甲基的立體作用使N-芳烷基處于與具有甲氧基的苯環同側的優勢構象，加強了和受體的結合。,甲氧基可以用烷氧基、二甲胺基、乙酰基、氟等基團取代，取代后得到的化合物比未取代的化合物及5-氯取代的化合物活性強。,N-酰基化比N-烷基化的抗炎活性強，N-芳酰化的活性較好。N-芳酰基對位取代基：Cl, F, CH3S CH3SO, SH CF3 。利用插烯原理在羰基和苯核之間引入乙烯鏈，得到吲哚拉辛，仍有抗炎活性。,其它乙酸類,吡咯乙酸安全、低毒藥物適應癥：類風濕性關節炎,吡喃乙酸衍生物 副作用相對較小 適應癥：類風濕性關節炎、抑制輕中度疼痛,雙氯芬酸鈉 Diclofenac Sodium,其它乙酸類,又名雙氯滅痛2-( 2,6-二氯苯基 ) 氨基 苯乙酸鈉本品的抗炎、鎮痛和解熱作用很強。藥效強，不良反應少，劑量小，個體差異小。是世界上使用最廣泛的非甾體抗炎藥之一。苯胺和苯乙酸的苯環非共平面,三種作用機制： . 抑制環氧合酶系統 -減少PG和血小板的產生 . 抑制脂氧酶 -減少白三烯的產生 . 抑制花生四烯酸的釋放和刺激其再攝取,萘丁美酮（Nabumetone，萘普酮）,前藥,非酸性前體藥物對胃腸道不良反應較低體內對COX-2選擇性抑制不影響凝血、腎功能適應癥：類風濕性關節炎,6-甲氧基-2-萘乙酸,芬布芬（Fenbufen）,前藥,-酮酸COX-2選擇性抑制胃腸道刺激小長效抗炎藥,芳基丙酸類,研究植物生長激素,芳基乙酸類化合物具有抗炎作用,苯環上增加疏水性基團可使消炎作用增加,消炎鎮痛好胃腸刺激小肝臟毒性,消炎鎮痛作用增強，毒性降低。用于臨床上治療風濕性及類風濕性、骨關節炎、強直性脊椎炎、神經炎、紅斑狼瘡、咽炎、喉炎及支氣管炎等。,芳基丙酸類,芳基丙酸類,典型藥物-布洛芬（ibuprofen）,芳基丙酸類,2-(4-異丁基苯基)丙酸,體內代謝,芳基丙酸類,代謝產物均為S構型,為什么臨床上使用的布洛芬為消旋體？,合成,芳基丙酸類,AgNO3,萘普生 naproxen,（+）-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸臨床上用S異構體本品適用于風濕性關節炎、類風濕性關節炎、風濕性脊椎炎等,1，2-苯并噻嗪類,1，2-苯并噻嗪類,典型代表藥物,長效，作用比吲哚美辛強，t1/2 3845hr，一日口服一次。由于存在烯醇結構，故其氯仿溶液遇FeCl3顯玫瑰紅色。,構效關系,2-氮原子上取代甲基活性最強；3-酰胺氮原子上可取代芳核或芳雜環。此類化合物多顯酸性（pKa 4-6）。,1，2-苯并噻嗪類,環氧合酶（COX）,COX-2(誘導性),COX-1(基礎性),COX-1在正常靜態條件下就存在與胃腸道、腎臟促進血栓烷A2的合成有保護胃腸道粘膜、調節腎臟血流和促進血小板聚集等內環境穩定作用,在正常組織細胞內的活性極低只有受到外來刺激時，才在某些細胞因子、有絲分裂物質和內毒素等的誘導下，在巨嗜細胞、滑膜細胞、內皮細胞和其它某些細胞中大量產生。通過對PG合成的促進作用，介導疼痛、炎癥和發熱等反應,選擇性COX-2抑制劑,COX結構,結合在細胞膜上的血紅糖蛋白均有一發夾狀結構，中間狹長的疏水通道COX-1和COX-2相似性：60%不同之處：通道一側的523位，COX-1為異亮氨酸，COX-2為纈氨酸（側袋具有某些特殊結構的分子可在此建立共價結合）；COX-2的通道開口要比COX-1稍寬，通道末端更具柔韌性。,SC-57666,L-776967,DuP-697,塞來昔布Celecoxib,羅非昔布Rofecoxib,依托昔布 Etoricoxib,共性：具甲磺酰基或磺酰胺基取代的苯環,典型代表藥物,塞來昔布,典型的COX-2選擇性抑制劑，是根據COX酶的結構特征，運用現代藥物設計的方法所設計的新藥。,抗炎藥的作用機制,前列腺素（PG）,酸性脂質的內源性前體,磷脂酶,環內過氧化物,炎癥組織中有較高的濃度，可擴張血管，使神經末梢對緩激肽和組胺的敏感性增加，從而導致炎癥性疼痛。,本身不引起疼痛，但能使痛覺敏感化。,TXA2提高血管張力和血小板聚集能力。在Ca2+參與下，使腺苷酸環化酶受抑制，降低血小板內cAMP水平，導致炎癥發展。,致熱原引起體溫升高與下丘腦PGE的合成與釋放。抑制下丘腦體溫中樞的PGE的合成，可使體溫恢復到正常。故非甾類抗炎藥也具有解熱的作用。,氫化可的松,地塞米松,習題,1.乙酰水楊酸的貯存方法是_。2.阿司匹林中的游離水楊酸是由(1)_ (2)_兩方面引入的。3.對乙酰氨基酚的的結構式是_，主要用途是_。4.阿司匹林的合成是以_為原料，在酸催化下經醋酐乙酰化制得。5.解熱鎮痛藥按結構類型,可分為(1)_類(2)_類和水楊酸類。,6.非甾體抗炎藥物可分為以下五類：(1)_ (2)_吲哚乙酸類；芳基烷酸類；苯并噻嗪類。7阿司匹林為_性藥物，口服后體內主要吸收部位是_。8.撲熱息痛藥物中應檢查( )雜質的含量。 A.對乙酰氨基酚 B.對氨基酚 C.水楊酸 D.對氨基苯甲酸 E.醋酸9.雙氯芬酸鈉屬于哪類藥物( ) A.鄰氨基苯甲酸類 B.吲哚乙酸類 C.芳基烷酸類 D.吡唑烷酮類 E.苯胺類,10.在阿司匹林合成中產生的可引起過敏反應的副產物是（）。A.乙酰水楊酸酐 B.吲哚 C.苯酚 D.水楊酸苯酯11.吡唑酮類藥物具有的藥理作用是（）。A.鎮靜催眠 B.解熱鎮痛抗炎 C.抗菌D.抗病毒12.關于阿司匹林的下列說法不正確的是( )。A副作用是對胃粘膜的刺激作用B為解熱鎮痛藥物C阿司匹林在中性水溶液中穩定，不易水解D分子中含有羧基和酯鍵,13.下列哪種性質與布洛芬相符?( )A在酸性或堿性條件下均易水解B因結構中含有手性中心，不用消旋體供臨床使用C易溶于水，味微苦D可溶于氫氧化鈉溶液中14.下列哪個藥物不屬于非甾體抗炎藥？（）A.布洛芬B.萘普生 C.對