糖尿病患者血脂管理 老話題 新認識浙江省中醫院內分泌科 倪海祥,血脂領域的主要探索,LDL-C與他汀藥物干預升高HDL-C藥物與CVD TG與貝特類藥物干預,老話題，新認識（一）LDL-C與他汀藥物干預,糖尿病患者的血脂異常特點,LDL-C 小而密的LDL-C TG易使小而密的LDL HDL-C,以上這些異常都有致動脈粥樣硬化的作用，并共同構成一組相關的危險因素,Taskinen M-R. Drugs 1999;58(Suppl 1):47-51,小而密LDL-C 最危險！,糖尿病脂質異常特點：混合性脂質異常,sdLDL-CApoB,TGVLDL-C,HDL-CApo AI,慢性炎癥，早發動粥和CHD,高TG與低HDL-C，小而密LDL顆粒胰島素抵抗與混合型血脂異常,小的LDL顆粒帶來的危害,LDL-C：AS發生必備因素,AS發生必備因素：LDL和單核/巨噬細胞 (Nature 2008),Ross R. N Engl J Med 1999;340:115-126.,小而密LDL-C與不穩定性動脈粥樣硬化斑塊密切相關,9,Ross R. N Engl J Med 1999;340:115-126.,sdLDL致動粥風險更高,在LDL-C水平相同的情況下，小而密的LDL粒子數增加，ApoB濃度也相應增加。,Mayo Clin Proc. May 2010;85(5):440-445,LDL粒子更少,LDL粒子更多,心血管風險更小,心血管風險更大,LDL=130mg/dl,sdLDL-C 通過多種途徑影響AS進程,sdLDL生成增加,與LDL-R的親和力下降,血漿中停留時間延長,更容易通過動脈壁,與氨基葡聚糖的結合更多,更容易被氧化,內皮細胞受損增加,TXA2,PAI-1,JACC 2007;50:1735-1741,LDL-C: 他汀臨床研究關注的主要血脂指標,Adapted from Ballantyne CM. Am J Cardiol. 1998;82:3Q-12Q.,一級預防研究：他汀顯著降低糖尿病患者心血管事件風險,* 有既往史 糖尿病前瞻性研究; 其余為亞群分析 平均 30 mg/天 1 or 2 型糖尿病,主要終點的事件發生率在各試驗中均有不同,研究,糖尿病患者,*（n）,研究對象總數,他汀 （mg/天）,事件發生率變化 vs 安慰劑 %,二級預防研究同樣顯示：他汀顯著降低合并CHD的DM患者的心血管事件,*在4D and VA-HIT中包括中風有既往史有既往史或 葡萄糖 126 mg/dL, 1 or 2 型糖尿病 | 血管造影研究, 糖尿病前瞻性研究; 其余為亞群分析,他汀在糖尿病患者中積累了廣泛的證據,患者群廣泛：覆蓋多種糖尿病人群 劑量范圍廣泛：從低劑量（10mg/日）到高劑量（80mg/日） 設計類型廣泛：既有安慰劑對照又有陽性藥物對照,事件,37,P=0.001,事件,23,P=0.036,事件,58,P0.0001,事件,25,P=0.026,事件,25,P=0.03,事件,51,P40歲 +CVD危險因素無論基線LDL-C水平,DM無CVD，10x ULN,一項隨機、雙盲試驗 ，納入了12064例陳舊性心肌梗死患者，平均隨訪6.7年，以明確辛伐他汀80mg強化降脂在心血管高危患者中的療效與安全性。結果顯示，辛伐他汀80mg/d較20mg/d進一步降低0.35mmol/L的LDL-C(降低14%) ；兩組主要心血管終點事件的風險比為：0.94（P=0.10）。,SEARCH研究,LDL-C差值：-0.51 -0.39 -0.34 -0.35(mmol/L),同等LDL-C降幅下，高劑量他汀組肝酶升高率顯著增高,洛伐他汀20mg辛伐他汀20mg阿托伐他汀10mg,洛伐他汀40mg辛伐他汀40mg普伐他汀40mg,洛伐他汀80mg辛伐他汀80mg氟伐他汀80mg阿托伐他汀80mg,Alsheikh-Ali AA, et al. J Am Coll Cardiol. 2007;50(5):409-18.,研究評估他汀降LDL-C療效與肝酶升高、橫紋肌溶解和癌癥發生率之間的相關性，共合并分析了23個他汀治療組的數據，隨訪了309,506人-年。主要分析了降LDL-C療效與肝酶升高、橫紋肌溶解風險，其中肝酶升高和橫紋肌溶解的數據分別來自22個和21個治療組。,機制有待更多的探索,胰島素受體,胰島素分泌,他汀對胰腺細胞機能改善作用,脂連素,促進葡萄糖攝取,攝取,他汀增加脂連素的作用,改善胰島素抵抗,阿托伐他汀劑量大于20mg可降低胰島素敏感性,一項單中心、隨機、安慰劑對照的平行研究，納入了213例高膽固醇血癥(LDL-C100mg/dl)患者，分別給予安慰劑(n=44)和阿托伐他汀10(n=42)、20(n=44)、40(n=43)和80mg/d(n=40)治療2個月。評估阿托伐他汀在高膽固醇血癥患者中對胰島素敏感性和血糖的影響,Koh KK, et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55(12):1209-16.,阿托伐他汀劑量大于20mg可顯著提高空腹血漿胰島素和HbA1c水平,Koh KK, et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55(12):1209-16.,一項單中心、隨機、安慰劑對照的平行研究，納入了213例高膽固醇血癥(LDL-C100mg/dl)患者，分別給予安慰劑(n=44)和阿托伐他汀10(n=42)、20(n=44)、40(n=43)和80mg/d(n=40)治療2個月。評估阿托伐他汀在高膽固醇血癥患者中對胰島素敏感性和血糖的影響,近期研究發現瑞舒伐他汀增加新發生的糖尿病,JUPITER研究安全性,JAMA薈萃分析：高劑量他汀治療比中等劑量他汀增加新發糖尿病的風險達12%,Preiss D, et al. JAMA. 2011;305(24):2556-2564,該薈萃分析包含了5項比較高劑量他汀與中等劑量他汀的隨機、對照、終點研究，入選的研究均為入組超過1000例患者，觀察1年以上，以評估高劑量他汀治療與中等劑量他汀相比是否增加新發糖尿病風險。,高劑量 vs. 中劑量他汀的糖尿病發生風險增加12%,他汀類對糖尿病進展影響的總結,*析因分析, *前瞻性分析,對新發糖尿病做出分析的臨床研究：,PROVE-IT研究：對既往無糖尿病的ACS患者，結果證實與常規劑量普伐他汀相比，阿托伐他汀80mg治療可使得發生糖尿病的風險明顯升高78%。(HR 1.78, 95% CI: 1.45-2.19, p50%病人有冠心病，1623例Anacetrapid 100mg qd和安慰劑，療程18月結果：HDL-C138%，LDL-C 40%復合終點：心血管死亡、非致命性MI、非致命性腦卒中或不穩定心絞痛住院血壓、血清電解質無改變 2010，AHA,煙酸升高高危患者HDL研究因無益而被中止,5月26日，NHLBI宣布，一項血脂聯合治療臨床試驗被提前18個月中止AIM-HIGH（在HDL低/甘油三酯高的代謝綜合征患者中動脈粥樣硬化血栓形成干預對全球健康的影響） 該研究發現，在包括心臟病發作和卒中的心血管事件高危心血管病患者中，在他汀治療基礎上，加用大劑量、緩釋煙酸未能降低心血管事件發生危險。隨訪32個月，聯合治療未能降低致死性或非致死性心臟病發作、卒中、急性冠脈綜合征住院或血運重建率耶魯大學醫學院HarlanKrumholz評論道，該研究進一步支持了改變一項危險因素的治療并不一定能改變患者危險的理念。到目前為止，煙酸、貝特和依折麥布未能證實在使用他汀的患者中能夠改善轉歸,正常的、有抗炎癥作用的 HDL促進膽固醇逆轉運控制MCP-1水平apoA-1協助HDL進行膽固醇逆轉運、抗炎、抗氧化減少氧化性脂質的產生,受損的、有促炎作用的HDL膽固醇逆轉運能力減弱apoA-1含量減少，影響HDL的膽固醇逆轉運、抗炎、抗氧化作用促進MCP-1和粘附分子生成,“好” HDL,“壞” HDL,Cleveland Clinic Journal of Medicine 2007;74:697-705,HDL具有兩面性“好” “壞” HDL扮演角色截然不同,對HDL探索的啟示HDL: More complex than we have thought!,目前的研究證據提示，單純升高循環中HDL-C的數量，不能降低冠心病事件、冠心病死亡和總死亡的風險或許HDL的“質”比“量”更重要,通過升高HDL影響動粥進程尚需進一步探索！,BMJ 2009;338:b92,HDL：眾多未知，仍需探索,HDL-C與CVD： 流行病學相關？他汀干預無關？ HDL改變“質”還是升高“量”？ 新的單純升高HDL藥物前景如何？ 。,2010中國2型糖尿病防治指南,在使用他汀藥物的基礎上使用減低TG和升高HDL的措施是否能夠進一步減少糖尿病患者發生心腦血管病變和死亡發生的風險目前尚無證據,小 結（2）,低HDL-C患者的冠心病風險顯著高于高HDL-C糖尿病患者強化治療使HDL-C水平升高，但卻沒有降低動脈粥樣硬化進程或心血管事件發生率HDL-C的功能具有兩面性新的治療手段將以改善HDL功能為核心,血脂領域的主要探索,LDL-C與他汀藥物干預升高HDL-C藥物與CVD TG與貝特類藥物干預,老話題，新認識（三）TG與貝特藥物干預,TG與冠心病風險顯著相關：29個研究（262525例；10158CHD）薈萃分析,*Individuals in top vs bottom third of usual log-TG values, adjusted for at least age, sex, smoking status, lipid concentrations, and blood pressure (most).,Sarwar N et al. Circulation. 2007;115:450-458,調整多種危險因素，TG與CHD風險無相關性 (68項長期前瞻性研究, N =302,430),JAMA. 2009;302(18):1993-2000.,進一步調整的危險因素包括：年齡、收縮壓、吸煙、糖尿病病史、BMI、及其他血脂水平（如評估TG與CHD的關系時，調整HDL-C和Non-HDL-C）,Non-HDL-C,HDL-C,TG,糖尿病患者冠心病一級預防臨床試驗 （主要為他汀研究）,* 根據病史; 在糖尿病患者中的前瞻性研究; 其他為亞群分析; 均值 30 mg/d; 1或2型糖尿病,他汀顯著降低糖尿病患者心血管事件風險,糖尿病患者冠心病二級預防的臨床試驗 （主要為他汀研究）,在4D和VA-HIT研究中包括卒中; 根據病史 ; 根據病史或血糖126 mg/dL; 在糖尿病患者中的前瞻性研究; 1或2型糖尿病; | 血管影像學研究; 其他為亞群分析,他汀顯著降低糖尿病患者心血管事件風險,FIELD研究: 非諾貝特治療糖尿病患者獲益分析,11% ReductionP = 0.16,24% ReductionP = 0.01,11% ReductionP = 0.035,21% ReductionP = 0.003,CHD Events*(首要終點),Nonfatal MI,Total CVDEvents(次要終點),Coronary Revascularization,CHD Death,19% IncreaseP = 0.22,*Nonfatal MI and CHD death.CHD events, stroke, CVD death, revascularizations.Keech A et al. Lancet. 2005;366:1849-1861.,Placebo,Fenofibrate,TG與CVD：其他危險因素的標志物？or 獨立危險因素？,Circulation. 2004;110:2678-2686.,大量流行病學研究顯示：甘油三酯水平與心血管病，特別是冠心病風險密切相關,但調整其他主要心血管危險因素，特別是HDL-C水平后，這種相關性減弱，通常變為無顯著性意義,目前的證據尚不足以支持甘油三酯水平升高是CVD的獨立危險因素，它更可能是其他心血管危險因素的標志物。,美國國家膽固醇教育計劃(NCEP ATP III, 2001),探索他汀治療基礎上加用非諾貝特能否更多獲益,ACCORD項目中唯一的安慰劑對照、雙盲研究組,平均隨訪4.7年,辛伐他汀 20-40 mg + 安慰劑(n=2,753),辛伐他汀 20-40 mg + 非諾貝特 160 mg (n=2,765),Ginsberg HN et al. Am J Cardiol 2007;99(12A):56i-67i.ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2010. Epub.,第1個月,辛伐他汀 20-40 mg,ACCORD Lipid,5,518 例2型糖尿病患者,事件比例(%),年,0.92 (95% CI 0.79-1.08) p=0.32,安慰劑,非諾貝特,主要CV事件包括：CV死亡、非致死性MI或非致死性卒中,ACCORD：辛伐他汀+非諾貝特顯著降低TG，但未顯著降低主要CV事件,ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2010. Epub.,-8.7%,-22%,P0.001,TG水平降低,辛伐他汀,辛伐他汀+非諾貝特,伴有TG升高與HDL-C降低的患者：主要心血管事件顯著降低31%,TG 204 mg/dL 和 HDL-C 34 mg/dL患者的亞組分析 (n=941),5年NNT = 20,31% RRR,HR 0.69, ARR 4.95%,RRR:相對危險降低ARR: 絕對危險降低HR:危險比例,17.32%,12.37%,ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2010. Epub.,辛伐他汀+非諾貝特（n485）,辛伐他汀（n456）,結論,ACCOR