中藥化學 Chemistry of Traditional Chinese Herb,中草藥栽培與鑒定教研室電話主講教師：高 峰,2009.06至今 四川農業大學 中草藥栽培與鑒定教研室 講師2005.092009.06 四川大學華西藥學院 天然藥物化學專業 博士研究生2002.092005.06 四川大學華西藥學院 藥物化學專業 碩士研究生1998.092002.06 華西醫科大學藥學院 藥學專業 本科E-mail: QQ: 1047935128,課程介紹,教學 64學時（4學分） 理論課 42學時 實驗課 18學時 自學 4 學時考核 期末 60%（考試） 實驗 30%（預習、操作、記錄、結果、報告等） 平時 10%（上課、自學等情況）,學習資料,參考教材實驗講義復習資料擴充資料學術期刊數據庫,參考教材,實驗講義,復習資料,擴充資料,國內：化學學報（Acta Chim.Sin.） 有機化學（Chin.J.Org.Chem.） 藥學學報 中國藥學雜志 中草藥 中國中藥雜志,學術期刊,國外：Natral Products Reports Journal of Natural Products Phytochemistry Tetrahedon Letters Tetrahedron Chem.Pharm. Bull. J.Asian Nat.Prod.Res.,學術期刊,全文數據庫 Elsevier數據庫 中國期刊全文數據庫（CNIK）重要期刊網址： www.wiley-vch.de ,數據庫,第1章 緒論,目的要求,明確中藥化學研究的內容和在本專業中所處地位。學習中藥化學的目的意義。了解本學科的發展概況和研究方向。幾個基本概念。,教學內容,1 中藥化學的任務及研究對象 定義；研究內容；研究對象；相關概念2 中藥化學在繼承發揚祖國醫藥學中的作用3 國內外研究中藥及植物藥有效成分的概況,國家一類抗癌中藥單體 腫瘤新生血管抑制劑 國家基本藥物 國家重點新產品 國家火炬計劃項目 國家高技術產業化示范工程項目 國家“十五”攻關課題項目 中國版NCCN指定一線用藥 國藥準字：Z20030044,人參皂苷 Rg3 (ginsenoside Rg3),？,mp 315318 -10.1 ( c 0.69, C5H5N) 負離子FAB-MS m/ z(%):784(M-,100), 621(M-162-H-,4) 1H-NMR (400 MHz ,pyridine-d5):0.79(3H,s,19-CH3), 0.93(3H,s,30-CH3), 0.98(3H,s,18-CH3), 1.10(3H,s,29-CH3), 1.32(3H,s,28-CH3), 1.41(3H,s,26-CH3), 1.62(3H,s,27-CH3), 1.64(3H,s,21-CH3), 4.911H,d,J=7.4Hz,glc(inner) 1-H, 5.331H,d,J=7.6Hz,glc(terminal) 1-H以上數據及13C-NMR數據與文獻對照,黃花蒿Artemisia annua L.,青蒿素 (artemisinin),二氫青蒿素 (dihydroartemisinin),NaBH4,蒿甲醚 (artemether),青蒿琥酯 (artesunate),無色針狀結晶, mp.156-157, D66.3(氯仿) 易溶于氯仿、丙酮、乙酸乙酯，可溶于乙醇、乙醚，微溶于冷石油醚及苯，幾乎不溶于水。 結構檢識：內酯環開環閉環試驗 異羥肟酸鐵反應 對二甲氨基苯甲醛反應 結構確定：IR、NMR、MS等技術 生源途徑：甲戊二羥酸途徑 結構修飾：青蒿素二氫青蒿素蒿甲醚、青蒿琥酯,第1節 中藥化學的任務和研究對象,1. 定義：中藥化學是一門結合中醫中藥基本理論和臨床用藥經驗，主要運用化學理論和方法及其它現代科學理論和技術等研究中藥化學成分的學科。 化學理論和方法化學理論是基礎 物理學方法有機化合物波譜學,第1節 中藥化學的任務和研究對象,2. 研究內容有效成分的結構特點及理化性質；有效成分的提取、分離、鑒定、結構測定；必要的結構修飾或改造；有效成分的生源途徑；有效成分的結構與中藥藥效之間的關系等等。,第1節 中藥化學的任務和研究對象,3.研究對象（中藥） 植物藥 動物藥 礦物藥 民族藥 海洋生物,提高免疫抗腫瘤抗衰老益智抗心律失常抗炎抗血板釋放抗氧化抗病毒,中藥化學,中藥藥理,皂苷(40多種)多糖揮發油(90多種)生物堿黃酮氨基酸多肽酚酸糖蛋白,中藥作用的多樣（靶）性來源于所含成分的多樣性,中藥,紅色：活性成分淺藍色：毒副作用成分,人體,內分泌系統神經系統免疫系統消化系統呼吸系統,器 官,作用靶點,？,組 織,細 胞,基 因,第1節 中藥化學的任務和研究對象,4. 中藥成分的復雜性與中藥功效的多樣性同一中藥，含有不同類型的化學成分 如人參，含有人參總皂苷、人參多糖外，還含有揮發油、甾體化合物、多糖、氨基酸、肽類、蛋白質、炔醇、有機酸、維生素、微量元素等類成分。不同中藥，含有不同類型或相同類型化學成分 如小檗堿，在黃連（毛莨科）、黃柏（蕓香科）、三顆針（小檗科）、古山龍（防己科）等植物中都含有。,三顆針（小檗科）Berberis soulieana Schneid.,古山龍（防己科）Arcangelisia loureiri (Pierre) Diels.,黃柏（蕓香科）Phellodendron chinense Schneid.,黃連（毛莨科）Coptis chinensis Franch.,小檗堿 （berberine）,第1節 中藥化學的任務和研究對象,5. 概念中藥化學（Chemistry of Traditional Chinese Herb） 天然藥物化學 （Medicinal Chemistry of Natural Products） 植物化學（Phytochemistry） 生藥學（Pharmacognosy）化學成分（chemical constituent） 有效成分（active constituent） 無效成分（inactive constituent） 有效部位（active fraction） 一次代謝產物（primary metabolites） 二次代謝產物（secondary metabolites）,化學成分： 又稱單體化合物，即具有一定分子量、分子式、理化常數和確定化學結構的化學物質。如生物堿、二萜等。混合物： 多種化學成分混合在一起的物質。,概念,有效成分： 具有生物活性，能起防病治病作用的化 學成分及混合物，包括單體及有效部位。無效成分： 沒有生物活性和防治病作用的化學成分，如蛋白質，色素等。*辯證的看待！,概念,有效部位： 在中藥化學中，常將含有一類結構活性相似的有效成分提取物稱為有效部位。如總生物堿、人參總皂苷、銀杏總黃酮等。有效部位群： 含有兩類或兩類以上有效部位的中藥提取物或分離部分。,概念,一次代謝產物： 又稱初生成分，指在生物體內起主要營養作用的化學成分。如糖、蛋白質、脂肪等。 共性！二次代謝產物： 也稱次生代成分，是一次代謝產物再生成的化學物質，是植物特有的代謝方式。次生成分是植物來源中藥的主要有效成分。 個性！,概念,第2節 中藥化學在繼承和發揚祖國醫藥學中的作用,1. 在中醫藥現代化研究中的作用闡明中藥的藥效物質基礎，探索中藥防治疾病的原理提供中藥炮制的現代科學依據促進中藥藥性理論研究的深入闡明中藥復方配伍的原理,人參【功效】大補元氣，補脾益肺，生津，安神。,中藥防治疾病的原理,人參皂苷Rg1：抗衰益智R1：葡萄糖R2：葡萄糖人參皂苷Re：抗心律失常R1：葡萄糖21鼠李糖R2：葡萄糖,炮制？提高療效 如延胡索醋制,中藥炮制的科學依據,R1=R2=R3=R4=CH3 R5=H延胡索乙素 (tetrahydropalmatine),降低毒副作用如制川烏【炮制】生川烏，除去雜質。取凈川烏，大小個分開，用水浸泡至內無干心，取出，加水煮沸46小時（或蒸68小時）至取大個及實心者切開內無白心，口嘗微有麻舌感時，取出，晾至六成干，切片，干燥。,中藥炮制的科學依據,烏頭堿 (aconitine)（有大毒）,烏頭原堿 (aconine)（有毒）,改變藥物功效【功效】生首烏截瘧解毒，潤腸通便；制首烏補益精血，固腎烏須。【炮制】取何首烏片或塊，照燉法用黑豆汁拌勻，置非鐵質的適宜容器內，燉至汁液吸盡；或照蒸法，清蒸或用黑豆汁拌勻后蒸，蒸至內外均呈棕褐色，或曬至半干，切片，干燥。,中藥炮制的科學依據,蒽醌苷 （瀉下）,蒽醌苷元 葡萄糖 （滋補）,如溫熱藥附子、吳茱萸、細辛、高良姜等都含有去甲烏藥堿（兒茶酚胺類），為-受體激動劑，其作用與熱性藥的藥性基本一致，故可推測去甲烏藥堿這樣的具有兒茶酚胺結構的化學成分可能是熱性中藥的物質基礎。,促進中藥藥性理論研究的深入,去甲烏藥堿 (higenaenine),腎上腺素 (adrenine),兒茶酚胺 (catecholamine),如中藥復方配伍，可能存在著藥理作用方面的相互作用，也可能存在著各成分間產生物理的或化學的相互作用。物理作用：改善溶解度等，如柴胡與人參化學作用：化學反應等，如黃連與吳茱萸,闡明中藥復方配伍的原理,第2節 中藥化學在繼承和發揚祖國醫藥學中的作用,2. 在中藥產業化中的作用控制中藥材及其制劑的質量改進劑型，提高臨床療效擴大藥源，開發新藥,（1）控制中藥材的質量 如人參、麻黃（道地藥材） （2）控制中藥制劑的質量 如雙黃連口服液,控制中藥材及其制劑的質量,中藥新藥與臨床藥理,2005,16(1):56-58,本品按干燥品計算，含鹽酸麻黃堿(C10H15NOHCl)不得少于1.0%。,改進藥物劑型，提高臨床療效,二次開發,價 格：7元/瓶，100片/瓶 16元/瓶，100粒/瓶功效成分：丹參酮A 0.2mg/片 丹參素 0.08mg/粒組 成：丹參酮、三七原粉、冰片 丹參素、三七總皂苷、冰片藥材組成：丹參、三七、冰片功能主治：活血化瘀，理氣止痛，芳香開竅。用于胸中憋悶、心絞痛。,水溶性丹參素的擴張心腦血管、抗血小板聚集、清除自由基等作用較丹參酮類更強，它是抗心腦缺血的主要成分。三七既能“散瘀”(活血)，又能“止血”。其活血化瘀的成分是皂苷;止血的成分是三七素。作為冠心病、心絞痛急救藥，要求迅速止痛。復方丹參滴丸是3-8分鐘。復方丹參片則需30分鐘。此外，為了避免長期使用對胃(如冰片、阿斯匹林等)、肝、腎等的傷害，宜發展口含片，氣霧劑、膜劑和軟膏劑。,丹參酮IIA (tanshinone),丹參素 (tanshinol),三七素 (dencichine),療效好、滿足新藥的條件，可直接從中藥中提取分離制備藥物。如黃連中的小檗堿、紅豆杉中的紫杉醇等。,開發新藥，擴大藥源,小檗堿 （berberine）,紫杉醇 （taxol）,藥源不足的，可從其它植物中尋找代用品，以擴大藥源。如從三顆針、古山龍替代黃連提取小檗堿。含量低的，可通過人工合成的方法獲得，如阿托品等。,開發新藥，擴大藥源,阿托品 (astropine)莨菪堿 (hyoscyamine),不符合新藥要求的，以其為先導化合物，通過結構修飾或改造獲取新藥。如青蒿素的結構修飾、由可卡因合成了局麻藥普魯卡因、由嗎啡合成了鎮痛藥哌替啶等。,開發新藥，擴大藥源,可卡因 (cocaine),普魯卡因 (procaine),嗎啡 (morphine),哌替啶 (meperidine),第3節 國內外研究中藥及植物藥有效成分的概況,中國日本歐洲美國其他國家,中國（中藥）,1. 古代“本草化學”的實踐經驗和發現階段冶金的實踐煉丹與無機合成藥物的實踐煉丹術與升華藥物的實踐發現汞齊法技術的實踐黑火藥的配伍實踐酶解、酸解、堿解及氧化制品的實踐提取分離純化方法制取純成分的實踐,我國外藉院士、英國學者李約瑟孜孜不倦研究 中國古代科技史五十余年，在其巨著中國科學技術史中寫道： “現代人之所以更為優秀，是因為他們發現了印刷術、黑火藥、和磁羅盤，我們把它歸功于中國人。要是沒有這種貢獻，就不可能有我們西方文明的整個發現歷程。” 他指出“在歐洲十六世紀帕拉爾(Paracelsus, 14931541) 將水銀、銻、鉍等礦物作藥物 (原來公認草藥) 的時候， 存在著很大的爭議，而中國在那時已使用礦物藥有許多世紀。” 他還指出：“ 中國藥物化學從11世紀到17世紀處于一個燦爛的時期。”,國外學者的評價：,中國（中藥）,2. 近代天然藥物化學的引進和創建階段20年代：主要是麻黃堿的研究，同時對鬧羊花、莽草、延胡索等研究。30年代：進行了中藥延胡索、防己、貝母、陳皮、細辛、鉤吻、洋金花、除蟲菊、雷公藤、三七、廣地龍、柴胡中成分的分離工作。40年代：主要研究了常山的抗瘧有效成分，定出了常山生物堿的分子式、母核，并和國外學者共同研究取得一定成績。另對羊角拗。遠志、前胡、丹參。射干、使君子等也做了許多工作。,中國（中藥）,3. 現代天然藥物化學的建立和發展階段50年代以后：（1）利用豐富藥源生產藥物：麻黃素、蘆丁、洋地黃毒苷、咖啡因、黃連素、粉防己堿、加蘭他敏、山道年等。（2）減少進口、自給自足藥物：地高辛、西地蘭、麥角新堿、秋水仙堿、阿托品、東茛菪堿、長春堿、長春新堿、薯蕷皂苷元等。（3）民間草藥發掘藥物：顱痛定、巖白菜素、天花粉素、川楝素、黃藤素、鶴草酚、焊菜素、亮菌甲素、棉酚、羥基喜樹堿等。（4）特色天然化學藥物：如青蒿素、三尖杉酯堿、山茛菪堿、天麻素、靛玉紅、齊墩果酸、丁公藤堿II、高烏頭堿、石杉堿甲、川芎嗪等。（5）改構藥物：如抗癇靈、常咯啉、聯苯雙酯等。（6）合成藥物：如黃連素、延胡索乙素、山茛菪堿、天麻素、咖啡因、靛玉紅、川芎嗪、大蒜新素、罌粟堿等。,日本（漢方藥）,單味藥：深入研究化學成分及藥理作用復方：210種經典方進行規范化研究 政府出面組織研究班，實行“官、產、學結合”，選擇典型的漢方藥制劑，從保證穩定的質量要求出發，對生產全過程進行全方位的質量監控研究，總結經驗，制定基準。從1960年起到1975年止初步實現了漢方藥的規范化和標準化管理。,歐洲（植物藥）,既尊重傳統經驗，又不拘泥于傳統經驗。既注意用現代科學方法研究，又不受美國等西方國家關于“創新藥物”只限于純化合物的概念，提出了植物療法（Phytotherapy）與藥物療法（Pharmacotherapy）的概念。 如EGb761（銀杏提取物），達納康（tanakan），含24%的銀杏糖苷和6%的銀杏苦內酯白果內酯及適量的賦形劑。,在民間應用經驗基礎上進行活性篩選（定向或隨機篩選）,進行活性部位的追蹤分離,植物藥材提取物,活性植物提取物,活性部位,新藥（二類）植物療法（phytotherapy）,工藝、藥效學、毒理學試驗申報、審查、批準,進行活性部位的追蹤分離,目標活性化合物,先導化合物,新藥（I類）藥物療法（pharmacotherapy）,美國（創新藥物）,分離純粹的新化合物進行新藥篩選，“創新藥物”只限于純化