第九章淋巴造血系統疾病,一、概 述,造血系統,造血器官,胚胎期肝、骨髓、脾、淋巴結,出生后主要為骨髓，疾病時髓外造血,血液,造血系統疾病,量的改變,減少,貧血，白細胞減少癥，血小板減少癥,增加,淋巴結反應性增生,白細胞增多癥,血小板增多癥,質的改變,惡性淋巴瘤, 白血病,組織細胞和樹突狀網狀細胞腫瘤,“世界淋巴瘤宣傳日”發起:國際淋巴瘤聯盟、WHO共同 日期:2004起,每年9月15日目的:幫助人們識別淋巴瘤的早期癥狀，做到早發現、治療，提高患者存活率 淋巴瘤:淋巴系統惡性腫瘤 近年發病率 新發病例 全球 30萬/每年淋巴瘤癥狀:早期頜下、鎖骨上等淺表淋巴結腫大，無痛，有韌性，初黃豆大，可活動，以后增大，與周圍組織或皮膚粘連，伴不明原因的發熱,淋巴結低倍鏡結構,淋巴小結,髓質區,皮質區,淋巴結皮質區與髓質區,淋巴濾泡,生發中心,濾泡生發中心,At high magnification, the germinal center in this reactive lymph node follicle has prominent macrophages with irregular cellular debris (so-called tingible body macrophages). Blood vessels are also more prominent.,濾泡生發中心,黑箭頭所指為中心母細胞，黃箭頭所指是漿母細胞,淋巴細胞的轉化,Ag,二. 惡性淋巴瘤的基本概念,惡性淋巴瘤：原發于 (malignant lymphoma),淋巴結內,淋巴結外,2. 免疫系統免疫細胞的惡性腫瘤即淋巴細胞及 其前體細胞的腫瘤,常有免疫功能異常,如血清Ig升高,3. 某一階段淋巴細胞的單克隆增生T細胞和B 細胞的分化被阻斷.,4. 腫瘤細胞的起源,絕大多數為B細胞,少數為T細胞,NK細胞及組織細胞 罕見,淋巴組織的惡性腫瘤,原 發 淋巴結和結外淋巴組織 發病率 我國全部惡性腫瘤 34% 各種惡性腫瘤 11位 兒童、年輕人最常見惡性腫瘤之一 病 因 EB病毒Burkitt ML 鼻腔NK/T細胞 ML HTLV-1日本成人T細胞 ML /白血病 HP胃低度惡性粘膜相關B細胞ML,三. 惡性淋巴瘤與淋巴細胞白血病之間的關系,存在重疊，并組成一個連續的系譜,初始局部為結節狀 即,淋巴瘤,骨髓內異常淋巴樣細胞彌漫性增生，累及周圍血,淋巴細胞性白血病,出現白血病像,淋巴樣腫瘤,可發展為,淋巴瘤的惡性程度,惰性淋巴瘤(低度惡性),侵襲性淋巴瘤(中度惡性),高度侵襲性淋巴瘤(高度惡性),惡性淋巴瘤分兩大類,霍奇金淋巴瘤,非霍奇金淋巴瘤,四.惡性淋巴瘤分類及惡性程度,五、惡性淋巴瘤分類歷程（國際）,1893年Dreschfeld和Kundrat分類 1942年Gall和Mallory分類 1949年Jackson和Parker分類 1966年Rappaport分類 1974年Dorfman分類 1974年英國Bennet分類 19741992年Kiel分類,1975、1976年Lukes和Collins分類 1976年WHO分類 1978年英國淋巴瘤分類 1979年日本淋巴瘤分類 1982年工作方案（WF） 1994年修訂的歐美分類（REAL） 2001年WHO分類,1977年鄭州分類1979年洛陽分類1982年上海分類1983年北京分類1985年成都分類1999年遵義分類,五、惡性淋巴瘤分類歷程（國內）,六、2001年WHO淋巴瘤分類的特點,1、獨立疾病：B細胞淋巴瘤包括13個疾病，NK/T細胞淋巴瘤包括15個疾病，霍奇金淋巴瘤包括2個疾病，總共30個疾病。2、WHO淋巴瘤分類是建立在疾病病理特點、免疫表型、遺傳學特征、臨床特點的綜合資料基礎上。3、淋巴細胞性白血病和淋巴瘤為同一種疾病4、明確細胞起源:B細胞,T細胞和NK（自然殺傷）細胞。5、分為兩個主要分化階段：發生于前驅細胞的淋巴瘤和發生于成熟(周圍)細胞的淋巴瘤。6、包含了淋巴瘤的發病機制及相關因素。,七、2001年WHO淋巴瘤分類,B細胞淋巴瘤,1、前驅B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤（ALL/LBL） 2、B-慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤(CLL/SLL) 3、B-前淋巴細胞白血病（B-PLL） 4、淋巴漿細胞淋巴瘤（LPL） 5、脾邊緣區B細胞淋巴瘤，+/-絨毛狀淋巴細胞（SMZL） 6、毛細胞白血?。℉CL） 7、漿細胞骨髓瘤/漿細胞瘤（PCM/PCL） 8、MALT型節外邊緣區B細胞淋巴瘤（MALT-MZL） 9、淋巴結邊緣區B細胞淋巴瘤，+/-單核細胞樣B細胞（MZL）10、濾泡淋巴瘤（FL）11、套細胞淋巴瘤（MCL） 12、彌漫性大細胞淋巴瘤（DLBCL） 13、伯基特淋巴瘤（BL）,T/NK細胞淋巴瘤,1、前驅T淋巴母細胞白血病/淋巴瘤（T-ALL/T-LBL）2、母細胞性NK細胞淋巴瘤3、慢性前淋巴細胞白血病/淋巴瘤（T-CLL/T-PLL）4、顆粒淋巴細胞白血?。═-LGL）5、侵襲性NK細胞白血病（ANKCL）6、成人T細胞淋巴瘤/白血病（ATCL/L）7、節外NK/T細胞淋巴瘤，鼻型（NK/TCL）8、腸病型T細胞淋巴瘤（ITCL）9、肝脾T細胞淋巴瘤10、皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤11、菌樣霉菌病/賽塞里(Sezary)綜合征(MF/SS)12、間變性大細胞淋巴瘤(ALCL),T和非T非B細胞,原發性皮膚型13、周圍T細胞淋巴瘤(PTL)14、血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤(AITCL)15、間變性大細胞淋巴瘤(ALCL),T和非T非B細胞,原發性全身型,霍奇金淋巴瘤（HL）分類,1、結節性淋巴細胞為主HL2、經典型霍奇金淋巴瘤、淋巴細胞為主型（LP）、結節硬化型（NS）、混合細胞型（MC）、淋巴細胞消減型（LD）,霍奇金淋巴瘤Hodgkins lymphoma,原稱霍奇金氏病 (Hodgkins disease , HD),霍奇金淋巴瘤基本特點,1.臨床上病變往往從一個或一組淋巴結開始,逐漸由鄰近的淋巴結向遠處擴散.,2.原發于結外的霍奇金淋巴瘤極少見.,3.瘤細胞成分多樣,含有一種獨特的瘤巨細胞即Reed-Sternberg 細胞(R-S細胞).,4.常有多量的反應細胞浸潤和纖維化.,發病率 歐美較高 青年人最常見 我國較低 全部惡性淋巴瘤1020% 我組9.2%(2001)病 理 部 位 最常見頸和鎖骨上淋巴結,病理變化,部 位: 早期頸部和鎖骨上淋巴結最為常見 ,其次為縱隔和腹膜后、主動脈旁淋巴結，晚期可累及脾、肝、骨髓。肉眼觀：病變淋巴結腫大，早期無粘連，可活動。隨著病情的發展，相鄰的淋巴結相互粘連，有時，直徑可達10cm以上，不易推動，隨著纖維化的增加，腫塊由軟變硬。腫塊往往呈結節狀，切面灰白色呈魚肉狀，可 有黃色的灶性壞死。,鏡下觀：,腫瘤成分: R-S細胞,反應成分：炎細胞及間質,霍奇金淋巴瘤的組成成分,腫瘤細胞成分-霍奇金細胞。反應成分-小淋巴細胞，嗜酸性細胞，吞噬細胞等。,霍奇金淋巴瘤的組成成分,嗜酸性白細胞,淋巴細胞,腫瘤細胞,腫瘤細胞,1.鏡影細胞瘤細胞呈橢圓形，胞漿豐富，細胞核圓形或橢圓形呈雙葉，染色質粗糙，沿核膜聚集呈塊狀，核膜厚而清楚，核內有一非常大的、嗜酸性的中位核仁，周圍有空暈。2.單核R-S細胞（見圖）,3.變異R-S細胞,腔隙型細胞（陷窩細胞）：40-50um，胞漿豐富空亮，核多葉而皺折，染色質稀疏，核仁多個，較典型的R-S細胞小。,“爆米花細胞”：為多核細胞，細胞核皺折形成多葉狀，染色質細，核仁小，多個，胞漿淡染。,多形性或未分化的R-S細胞：瘤細胞體積及核體積都較大，大小不規則，核內染色質粗，有明顯大核仁。核分裂相多見。,炎性細胞,淋巴細胞，漿細胞嗜中性白細胞嗜酸性白細胞組織細胞，上皮樣細胞,隨病程的進展逐漸減少,纖維間質,纖維組織,嗜酸性無定型物質,隨病程的進展逐漸增多,反應性成分組成的背景可反映機體對腫瘤的免疫狀 態，與本病的分型和預后有十分密切的關系。,非腫瘤成分,典 型 鏡 影 細 胞,診斷性 R- S 細胞，細胞大，圓或卵圓形，胞界清楚。胞漿豐富，淡伊紅或嗜雙色性，核圓形，卵圓形或不規則形，雙核，呈鏡影樣對稱排列（鏡影細胞），核膜較厚，核仁大，圓形，紅染或嗜雙色性。,非 典 型 鏡 影 細 胞,單 核 R-S 細 胞,核分裂,核分裂,單核R-S細胞及干尸細胞,單核R-S細胞,干尸細胞,單個核雙核仁,淋巴細胞,腔 隙 細 胞,爆 米 花 細 胞,多 倍 體 型 R- S 細 胞。胞漿 嗜 堿 性，核 呈 分 葉 狀。,組織學分類,結節硬化型以腔隙細胞為主，有少量典型R-S細胞。淋巴細胞為主型爆米花細胞為主，少見典型R-S細胞?；旌霞毎陀懈鞣N霍奇金細胞和相當多典型的R-S 細胞。淋巴細胞消減型有少量R-S細胞和變異的多性型R-S細胞。,1. 結節硬化型,此型晚期腫大的淋巴結為寬大的膠原束（偏光顯微鏡下呈雙折光性）分割成境界清楚的結節。在硬化結節內，有較多的腔隙細胞和少量典型的R-S細胞。早期，纖維化不明顯，在富于淋巴細胞的背景中可見散在的腔隙型細胞，稱細胞期。,結節硬化型,寬大的膠元束,Hodgkins disease, nodular sclerosis type,Hodgkins disease, nodular sclerosis type,Hodgkins disease, nodular sclerosis type,結節硬化型,雙折光性,結節硬化型,嗜酸性無定性物質,腔隙細胞,嗜中性白細胞,2. 混合細胞型,可見散在的霍奇金細胞與數量相當多的典型的R-S細胞，可有嗜酸性無定型物質沉積，有灶性壞死，壞死周圍有纖維化，但不呈雙折光性。有時可見眾多的上皮樣細胞團。,淋巴細胞的數量減少,而 R-S細胞或其 變異型的多形性R-S細胞相對較多。,彌漫纖維化型 不規則的非雙折光性網狀纖維增加，無定形蛋白物質沉積。常有壞死，有少數診斷性R-S 細胞。,網狀細胞型 細胞豐富，由多數多形性R-S細胞和少量診斷性R-S細胞組成，甚至可見到梭性腫瘤細胞。背景細胞減少，壞死區廣泛。,3.淋巴細胞消減型,淋巴細胞消減型,多形性未分化細胞,不規則非雙折光性網狀纖維,淋巴細胞減少，有雙核、多核 R - S 細胞，后者體積大，形狀不規則，胞漿豐富。核多，核仁清楚，但非紅染。,分裂相,典型R-S 細胞,結節亞型 病灶呈模糊的大而深染的結節分布。結節內淋巴細胞背景上分布著散在的上皮樣細胞和“爆米花”細胞。典型的R-S細胞少見。,彌漫亞型 由結節亞型轉變而來，細胞成分相同，臨床特點相似，但無結節狀生長；是早期的混合細胞型，鏡下見霍奇金細胞以及少量的診斷性R-S細胞散在分布于小淋巴細胞或組織細胞為主的背景中。,4.淋巴細胞為主型,淋巴細胞為主型,淋巴細胞,爆米花細胞,單核 R-S細胞,上皮樣細胞,結節硬化型： 細胞期結節形成融合纖維化發展,不轉變為其它類型。結節型淋巴細胞為主型: 可轉變為高度惡性的B細胞淋巴瘤（非霍奇金）。混合細胞型: 可轉變為淋巴細胞減少型。部分霍奇金淋巴瘤病人: 可發生非霍奇金 淋巴瘤和白血病。,5.各組織學亞型之間的轉變,I期： 病變局限于一組淋巴結 IE ：病變局限于一個結外器官或部位II期：病變局限于膈肌同側的兩組或兩組以上的淋巴結 IIE ：上述病變直接蔓延至一個結外器官III期：累及膈肌兩側的淋巴結 IIIE: 上述病變累及一個器官或部位 IIIS ：上述病變累及脾臟 IIISE: IIIE +IIISIV期：彌漫或播散性累及一個或多個結外器官,霍奇金淋巴瘤分期,臨床病理聯系,臨床表現最常見為無痛性淋巴結腫大（通常是頸部）。部分病人可有不規則的發熱、夜汗和體重下降。瘙癢也是常見癥狀之一。少數病人有飲酒后淋巴結疼痛。晚期病人可出現免疫功能低下、繼發感染、貧血、肥大性骨關節病、骨痛、神經癥狀、腹水和下肢水腫等。,非霍奇金淋巴瘤non-Hodgkins lymphoma,濾泡性淋巴瘤（FL）,定 義,濾泡性淋巴瘤是濾泡中心B細胞發生的淋巴瘤。濾泡中心細胞（FCC）是指中心細胞（也稱為有裂濾泡中心細胞）和中心母細胞（也稱無裂濾泡中心細胞）。FL應見到至少部分區域呈濾泡性結構。,同義詞,Rappaport：結節性低分化淋巴細胞性、淋巴細胞和組織細胞混合性、組織細胞性、或未分化淋巴瘤。Kiel:中心/中心母細胞性（CB/CC）濾泡性、濾泡和彌漫性、中心母細胞性、濾泡性Lukes-Collins：小裂、大裂、小無裂、大無裂、或大無裂濾泡中心細胞性。WorkingFormulation:濾泡性小無裂、混合性、大或小無裂細胞性。REAL：濾泡中心淋巴瘤、濾泡性。,流行病學,FL約占美國成人非霍奇金淋巴瘤的35%，占我國的10%，占全世界的22%。FL的發病率在歐洲、亞洲及不發達國家要低一些，在美國FL占低度惡性淋巴瘤的比例可高達70%。FL主要影響到成人，平均年齡59歲，男：女為1：1.7，20歲以下的人罕見。兒童病例多數是男性，常見部位是頭頸，其中包括扁桃體，大約50%的腫瘤為大細胞型（級）。,累及部位,FL主要累及淋巴結，但也可見于脾、骨髓、外周血、Waldeyers環。也可見于結外如胃腸道、軟組織、皮膚及其它部位，但不常見。皮膚原發性濾泡性淋巴瘤（皮膚濾泡中心淋巴瘤）是最常見的皮膚B細胞淋巴瘤之一。,臨床特點,多數病人在診斷時腫瘤已有廣泛擴散，如累及到外周和中央（胸、腹）淋巴結及脾臟，也有40%累及到骨髓。僅1/3的病人在診斷時處于或期。雖然FL容易廣泛擴散，但病人除有淋巴結腫大外常無其它癥狀。,病理變化,多數FL以濾泡結構為主。淋巴結結構破壞，要么失去極性，要么沒有顯著的“星空”現象?？梢猿霈F彌漫區域并常伴有硬化。當濾泡區域大于75%，稱為濾泡型；當濾泡區域為25%-75%時，稱為濾泡和彌漫型；當濾泡小于25%時，稱為少濾泡型。濾泡間區的腫瘤性中心細胞常常比濾泡內的中心細胞小一些，核不規則的程度也輕一些。,malignant lymphoma, small cleaved cell type, follicular,malignant lymphoma, small lymphocytic type, diffuse,多數FL由兩種見于正常生發中心的細胞組成，一是中心細胞或稱為有裂FCC，該細胞小到中等大小，核呈多角形、長形、曲形或裂核，核仁不明顯，胞漿少，淡染。另一種是中心母細胞，也稱為無裂FCC，這種細胞為轉化的大細胞，通常核呈圓形或卵圓形，偶爾也見凹形的核，染色質呈空泡狀，13個靠近核膜的核仁，胞漿少。,病理變化,Malignant Lymphoma - intermediate grade diffuse small cleaved cell type,FL中中心細胞常占多數，也常有中心母細胞存在，但通常數量較少，因此，大多數病例呈現出細胞較單一的圖像，這與反應性的濾泡不同。有些病例可有較多的中心母細胞，表現為“混合”的細胞圖像。并且少數病例還以中心母細胞為主。極少數病例可完全有大或小的中心母細胞構成。,病理變化,免疫表型,瘤細胞通常表達SIg+（IgM+/-，IgD，IgG，或偶有IgA），Bcl-2+，CD10+，CD5-，CD43-，并表達B細胞相關抗原（CD19，CD20，CD22，CD79a）。CD10在濾泡中的表達常常比濾泡間區瘤細胞強一些。大多數病例有Bcl-2表達，其強度從FL1級的近100%到FL3級的75%。Bcl-2在鑒別腫瘤性和反應性濾泡方面很有用，但在鑒別FL與其他低度惡性的B細胞淋巴瘤中沒有價值，因為多數細胞都表達Bcl-2。皮膚FLBcl-2常常陰性。,分子遺傳學特點,抗原受體基因：Ig重鏈和輕鏈基因重排；細胞基因異常及癌基因：所有FL都有細胞基因異常。t(14;18)(q32;q21)最常見，占70%-95%的病例，影響到Bcl-2基因重排。t(14;18)與預后無關。很少的病例存在t(2;18)(p12;q21)，Bcl-2基因及輕鏈基因異位到了2號染色體上。,彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）,定義,DLBCL為彌漫性增生的腫瘤性大B淋巴樣細胞，核的大小相當于正常吞噬細胞核或正常淋巴細胞的兩倍。,同義詞,Rappaport：彌漫性組織細胞性、彌漫性淋巴/組織細胞混合性。Kiel：中心母細胞、B-免疫母細胞、B-大細胞間變型。Lukes-Collins：大裂濾泡中心（FCC）、大無裂FCC、B-免疫母細胞。WF：彌漫大細胞、大細胞免疫母細胞、彌漫大小細胞混合型。REAL：彌漫大B細胞淋巴瘤。,流行病學,DLBCL在西方國家占成人非霍奇金淋巴瘤30-40%，在發展中國家還要高些。發病年齡的范圍比較寬，平均60-70歲，但也可見于兒童；男性比女性稍多，在最近的10-20年間發病率逐漸增加。,發生部位,可發生在結內和結外，原發結外的可高達40%，可發生在結外任何部位，最常見的部位是胃腸道（胃和回盲部），也可原發于皮膚、中樞神經、骨、睪丸、軟組織、腮腺、肺、女性生殖道、肝、腎、脾和Waldeyer環。原發于骨髓和/或累及到血液的情況罕見。某些形態學的變異型多見于特定的部位，如原發于骨的DLBCL常常呈多葉核細胞。,臨床特點,典型的表現是病人出現結內或結外迅速長大的腫塊，可伴有癥狀，隨著病情的發展常常發生擴散。,病因,DLBCL的病因仍不清楚。通常是原發的，但也可是其他低侵襲性淋巴瘤發展和轉化而來，如慢性淋巴細胞性白血病/小淋巴細胞性淋巴瘤（CLL/SLL）、濾泡性淋巴瘤（FL）、邊緣帶B細胞淋巴瘤、結節性淋巴細胞為主霍奇金淋巴瘤（NLPHL）。潛在的免疫缺陷是肯定的危險因素。有免疫缺陷的較散發的DLBCL更常伴有EB病毒感染。,大體所見,淋巴結結構大部或全部被均質魚肉狀的瘤組織所取代。偶爾病變只呈局灶性。可出現出血壞死。結外DLBCL常形成瘤塊，伴有或不伴有纖維化。,組織學特點,典型的表現是正常的淋巴結結構或結外組織被彌漫性的腫瘤組織取代。病變可以累及整個或部分淋巴結，也可以僅見于濾泡間區，但累及淋巴竇不常見。淋巴結周圍組織常有浸潤，可見寬的或窄的硬化性纖維條帶。DLBCL是由轉化的大淋巴樣細胞組成。從細胞學上看，該瘤包括形態上不同的變異型。,形態學變異型,中心母細胞DLBCL：由中到大淋巴樣細胞組成。免疫母細胞DLBCL：絕大多數細胞（90%）是免疫母細胞。T細胞/組織細胞豐富淋巴瘤：病變中絕大多數細胞是非瘤性的T細胞，伴有或不伴有組織細胞，僅有30%,急性淋巴母細胞性 急性粒(髓)細胞性淋 巴 結 多有侵犯 少見侵犯脾 臟 中度腫大, 有彌漫性 輕度腫大,有彌漫性 淋巴母細胞浸潤 原始粒細胞浸潤肝 臟 腫瘤細胞浸潤于匯管區 瘤細胞沿肝竇在 及其周圍肝竇 小葉內彌漫浸潤其 它 可有縱隔腫塊,壓迫 急性單核細胞性 上腔靜脈和呼吸道 可侵犯皮膚,牙齦 綠色瘤,鑒別要點續頁,兩種慢性白血病的鑒別要點,慢性淋巴細胞性(CLL) 慢性粒細胞性(CML)年 齡 50歲以上 30-40歲來 源 B 淋巴細胞 原始細胞-分葉核粒細胞外周血 白細胞總數 白細胞總數 30100 109/L 100800 109/L 以成熟小淋巴細胞為主 以較成熟的中幼和桿狀粒 細胞為主 骨 髓 小淋巴細胞彌漫增生 粒細胞系增生，紅細胞 正常造血組織減少 和巨核細胞系并不消失淋巴結 腫大明顯 腫大不明顯,慢性淋巴細胞性 慢性粒細胞性脾 臟 腫大達2500g，腫瘤 顯著腫大，達4000