藥物的雜質檢查 藥物雜質 藥物中存在的無治療作用或影響藥物的穩定性和療效甚至對人體健康有害的物質 一 藥物的純度要求1 藥物純度的概念 藥物的純度是指藥物的純凈程度 藥物中的雜質是影響藥物純度的主要因素 雜質檢查也稱純度檢查 藥物中所含雜質超過質量標準規定的純度要求 有可能使藥物的外觀性狀 物理常數發生變化 甚至會影響藥物的穩定性 使活性降低 毒副作用增加 第一節概述 例 青霉素在生產過程中可能引入過敏性雜質 可導致過敏性休克 甚至造成心衰死亡 例 阿司匹林中引入水分能促進其水解失效 2 藥物純度的要求是不斷提高的 例如 度冷丁1948年被收入英國藥典 1970年經GC分離鑒定出兩種無效異構體 和 有時高達20 30 3 藥物純度的評價 應把藥物的外觀性狀 理化常數 雜質檢查 含量測定等方面作為一個有機聯系的整體來綜合評價 藥品中的雜質能否得到合理 有效地控制 直接關系到藥品質量可控性和安全性 在藥物研究與開發過程中 對雜質的研究備受重視 二 藥物雜質的來源了解藥物中的雜質的來源 可有針對性的制定出檢查的項目和方法 藥物中雜質主要來源有兩個 一 由生產中引入 二 在儲藏過程中受外界條件的影響 引起藥物理化性質發生變化而產生 一 生產過程中引入的雜質主要指藥物 1 所用原料不純而引入其他物質 2 在合成過程中 未反應的原料 中間體和副產物 3 在制作過程中加入一些試劑 溶劑等而在精制時未完全除凈 例如 藥用NaCl的Br I SO42 K Ca2 Mg2 Fe3 ASA中的SA 地西泮中的去甲安定 嗎啡中的罌粟堿 二 貯藏過程引入的雜質主要指外界條件的變化或微生物的作用可能發生的水解 氧化 異構化 晶型轉化 聚合等變化 而產生的有關雜質 如 ASA水解生成SA和醋酸 阿托品水解生成莨菪醇和莨菪酸麻醉乙醚氧化為醛和有毒的過氧化物 三 雜質的種類按雜質的來源分為一般雜質和特殊雜質 1 一般雜質是指在自然界中分布較廣泛 在多種藥物的生產和貯藏過程中容易引入的雜質 它們含量高低與生產工藝水平密切相關 所以也稱信號雜質 ChP附錄中規定了一般雜質的檢查項目和檢查方法 2 特殊雜質是指在個別藥物的生產和貯藏過程引入的雜質 又稱為有關物質 這類雜質隨藥物的不同而不同 例 乙酰水楊酸引入水楊酸甲硝唑引入2 甲基 5 硝基咪唑 按照來源的不同還可將雜質分為 1 工藝雜質 合成未反應完全的反應物 試劑 中間體 副產物等2 降解產物 從反應物及試劑中混入的其他外來雜質等 按照其毒性分類 1 毒性雜質 重金屬 砷鹽2 信號雜質 一般無毒 但其含量的多少可反映出藥物的純度情況 如果藥物中信號雜質含量過多 如氯化物 硫酸鹽等 提示該藥的生產工藝或生產控制有問題 四 雜質的限量 1 雜質限量的概念藥物中所含雜質的最大允許量 叫做雜質限量 通常用百分之幾或百萬分之幾 ppm 來表示 藥物中雜質限量的控制方法有兩種 1 一種是限量檢查 2 一種是對雜質定量測定 限量檢查法 通常不要求測定其準確含量 只需檢查是否超過限量 操作方法 對照法 多數采用 靈敏法比較法 對照法 取一定量供試品和一定量被檢雜質標準溶液 同條件下處理 比較反應結果 采用該法須注意平行原則 條件一致 結果才有可比性 注意 該法檢查結果 只能判定藥物所含雜質是否符合限量規定 一般不能測定雜質的準確含量 靈敏度法 供試品溶液中加入一定量試劑 在一定反應條件下 不得有正反應出現 從而判斷供試品中所含雜質是否符合雜質限量 例 乳酸中草酸 酒石酸等雜質檢查 在檢查條件下不得出現渾濁 比較法 取供試品一定量 測定待檢雜質的參數 如吸光度等 與規定限量比較 不得更大 例 維生素B2中感光黃素 此雜質溶于三氯甲烷 檢測 維生素B2在三氯甲烷中不溶 在400nm下測定A 不得超過0 016 藥物的雜質根據性質及危害性不同 限量要求也不一樣 對危害人體健康 影響藥物穩定性的雜質 必須嚴格控制其限量如砷 鉛等 有些雜質本身一般無害 但其含量的多少可以反映出藥物的純度水平 如一些信號雜質則只要其不超過規定含量即可 2 雜質限量的計算雜質限量的計算公式 雜質限量 雜質的最大允許量 供試品的量 100 標準液濃度 體積 供試品的量 100 L C V S 100 例對乙酰基酚中的氯化物的檢查取對乙酰氨基酚2 0g 加水100ml時 加熱溶解后冷卻 濾過 取濾液25ml 依法氯化物 所發生的渾濁與標準氯化鈉溶液5 0ml制成的對照液比較 不得更濃 問