靜脈 受體阻滯劑臨床規范化應用中國專家共識簡介 東南大學附屬中大醫院急診科徐昌盛教授 共識制定 勢在必行 口服 受體阻滯劑已經有了比較成熟的經驗 然而 應用靜脈注射 受體阻滯劑在認識和臨床應用上還存在誤區臨床醫生對該類藥物機制的理解 擔心應用中藥物可能引發心臟泵功能抑制和增加氣道阻力國內外學者們在臨床研究和應用中又取得了良好的治療效果靜脈 受體阻滯劑的適應癥 禁忌癥 注意事項等臨床使用存在困惑 靜脈 受體阻滯劑臨床規范化應用中國專家共識制定 勢在必行 共識內容 編寫專家 受體阻滯劑在心血管事件鏈的每個階段都能發揮有效的治療作用 心梗 心肌重塑 左室擴張 CHF 心臟疾病終末期 死亡 受體阻滯劑在高血壓 冠心病 心力衰竭 HF 心律失常等領域中已成為應用最廣泛的心血管疾病藥物之一 危險因素 動脈粥樣硬化和LVH 受體阻滯劑藥理機制和實踐 藥理作用特點 臨床證據口服 受體阻滯劑藥物證據較多 而靜脈藥物的證據相對匱乏 抑制交感神經系統 減慢心率 減少心律失常的發生 降低心肌收縮力 改善心肌舒張性 改善冠狀動脈血流分布 降低體循環血壓等 在緊急情況下 靜脈輸注 受體阻滯劑 藥物快速起效 便于調節 可精確控制心率 血壓等 臨床6大應用篇 1 快速性心律失常 心房顫動 心房撲動時的心室率急性期控制 可考慮優先靜脈應用 受體阻滯劑的情況 不伴心力衰竭 低血壓或預激綜合征的房顫患者急性冠脈綜合征合并房顫 血流動力學穩定 無明顯心力衰竭 無支氣管痙攣患者患者射血分數正常的心力衰竭合并房顫的患者心臟術后 非心臟手術房顫伴快速心室率者 靜脈 受體阻滯劑在室上性心動過速的應用 靜脈 受體阻滯劑可用于終止房室結折返性心動過速 房室折返性心動過速 房室結前傳型 即使靜脈 阻滯劑未能終止室上性心動過速 也可減慢心室率 此后再行刺激迷走的方法能有助于終止室上性心動過速 受體阻滯劑還可用于不明確的室上性心律失常的鑒別診斷 通過減慢房室傳導 有助于與房性心動過速鑒別 2015 ACC AHA HRS指南 成人室上性心動過速患者的管理 室上性心動過速治療指南推薦 靜脈 體阻滯劑在持續單形性室速的應用 持續單形性室速 靜脈 體阻滯劑在多形性室速的應用 部分獲得性QT間期延長合并TdP的患者 臨時起搏基礎上可考慮 受體阻滯劑和 或利多卡因治療先天性QT間期延長伴尖端扭轉性室速 受體阻滯劑作為首選藥物 糾正誘因 電復律 受體阻滯劑 24h內自發的室速 室顫 3次 并需要緊急治療的臨床癥候群 每一次有血流動力學障礙的室顫 室速發作進行電復律 可提高患者短期預后 減少電風暴的復發 如血運重建 補鉀 維持酸堿平衡等 并加強病因治療 聯合其他藥物 受體阻滯劑同胺碘酮聯用可提高電風暴患者心律穩定性 EHRA HRS APHRSexpertconsensusonventriculararrhythmias2014 室性心動過速 心室顫動 室顫 風暴 交感神經激活 高度興奮 甚至交感風暴時 抗心律失常藥物的作用可能被完全或部分逆轉抗交感風暴作用 部分是 受體阻滯劑本身的藥理作用部分是 受體阻滯劑降低交感神經興奮性水平后 抗心律失常藥物被逆轉的作用得到恢復并再次起效 受體阻滯劑的抗電風暴作用 心律失常 小結 靜脈應用 受體阻滯劑控制心房顫動 心房撲動的心室率證據充分 療效好 歐美房顫指南將其列為控制心室率的首選藥物 終止室上性心動過速 室性心動過速的證據相對少 但歐美相關心律失常指南中均有推薦 預防和減少室性心動過速 心室顫動的反復發作 電風暴 療效確切 歐美指南推薦應用 2 急性冠脈綜合征 ACS 急性冠狀動脈綜合征 ACS早期靜脈注射 受體阻滯劑治療患者獲益 受體阻滯劑降低心率和心室壁張力 減少心肌氧耗 促心肌血液重新分布 改善心肌電不穩定狀況 減少室顫等惡性室性心律失常的發生 靜脈 體阻滯劑在ACS臨床應用及注意事項 臨床應用 缺血發作的證據 癥狀和心電圖改變 和 或 血壓明顯較基礎血壓升高 和 或 竇性心率明顯增快或有塊心室率房顫 房撲 室性心律失常注意事項 KillipIII級 年齡 70歲 基礎收縮壓 110mmHg 伴低心排出量狀態 如末梢循環灌注不良 以及二 三度房室傳導阻滯 原則上不宜應用 對伴有嚴重慢性阻塞性肺病或哮喘 基礎心率 60次 分的患者 須慎用 采用適當的給藥劑量和速度 使患者在獲益的同時確保安全 可以從小劑量滴定開始 根據患者的血壓和心率的變化來調整藥物的劑量 3 急性失代償心力衰竭 中外指南對靜脈注射 受體阻滯劑的推薦情況 ESC指南指出 急性心力衰竭時可非常慎重的使用靜脈注射 受體阻滯劑 IIb 但如果有進行性心肌缺血和心動過速可考慮使用中國指南指出 因心肌缺血誘發的ADHF 符合血壓增高 心率增快 有心肌缺血證據條件的患者 可在基礎治療上積極應用 受體阻滯劑 綜合治療基礎上 使用靜脈 受體阻滯劑將是安全有效的 缺血性心力衰竭患者應用靜脈注射 接著口服卡維地洛 顯著改善血流動力學情況和癥狀早期應用 受體阻滯劑 顯著降低近期和180天全因死亡ADHF時 及時應用靜脈 受體阻滯劑能降低心率 改善心室順應性 降低心肌耗氧 改善冠狀動脈血流 降低心律失常的發生當ADHF合并快速房顫和房撲時 可采用靜脈注射短效 受體阻滯劑作為一線治療 4 高血壓急癥 選用作用強 起效快 維持時間短 劑量易調節的靜脈 受體阻滯劑 如艾司洛爾 2 高血壓腦病 拉貝洛爾是重度先兆子癇與子癇的首選降壓藥 4 重度先兆子癇與子癇 應用起效快 作用時間短 劑量易調節的靜脈 受體阻滯劑更具有優勢 3 圍手術期高血壓 高血壓急癥時靜脈 受體阻滯劑臨床應用 首選靜脈 受體阻滯劑 如艾司洛爾或拉貝洛爾 1 主動脈夾層 首選靜脈 受體阻滯劑 以盡快控制血壓及心率 降低心肌耗氧量 5 高血壓合并卒中 5 圍術期綜合應用 預防氣管插管引起的心血管反應 防治氣管插管 拔管引起的心血管反應及麻醉術中的應用 氣管拔管 氣管插管 預防氣管拔管引起的心血管反應拮抗阿托品等藥物增加心率的反應 麻醉術中應用 控制術中血流動力學的過度改變腎上腺素和垂體后葉素等藥物 冠心病病人心臟手術和非心臟手術中的應用 圍手術期 受體阻滯劑使用包括 長期服用 受體阻滯劑的患者可繼續服用 I B 跟據術后情況使用 受體阻滯劑是合理的 IIa B 心肌缺血中高危 有 3項危險因素 有長期使用 受體阻滯劑適應癥的患者 圍手術期可以考慮開始服用 受體阻滯劑 IIb C 提前評價安全性和耐受性是合理的 不推薦手術當天開始使用 III B 術前 口服 受體阻滯劑術中 心率超過100次 分 可靜脈注射艾司洛爾 必要時持續靜脈輸入一旦出現甲狀腺危象可與其他降心率藥物合用 術前 與 受體阻滯劑應用控制高血壓 糾正心律失常術中 血壓超過基礎血壓1 3或達到200 g 心率 100次 分 除分析 排除誘發原因外可靜脈注射艾司洛爾 心率控制在100次 分以內為目標 若無禁忌癥 通常應用 受體阻滯劑治療手術后房顫所有冠狀動脈旁路移植術 CABG 患者均應在圍術期使用 受體阻滯劑以預防術后房顫 嗜鉻細胞瘤 圍術期房顫的防治 甲亢及甲狀腺危象 圍手術期特殊情況下的應用 6 嚴重膿毒癥 膿毒性休克 2014年 中國嚴重膿毒癥 膿毒性休克治療指南 2014年 中國嚴重膿毒癥 膿毒性休克治療指南 指出 如果充足的液體復蘇后CO不低 心率較快可考慮使用短效 受體阻滯劑 UG 明確推薦使用艾司洛爾 艾司洛爾改善膿毒癥患者的28天生存率 MorelliA etal JAMA 2013Oct23 310 16 1683 91 臨床應用建議 應用方法及劑量 艾司洛爾起始劑量給予25mg hr 每20分鐘調整1次劑量 以50mg hr劑量遞增 或根據臨床醫師經驗逐漸增加劑量 24hr內將心率控制在目標范圍內 后以維持劑量應用到患者轉出ICU或者死亡為止注意事項 艾司洛爾最大應用劑量2000mg hr 展望 在心律失常 急性冠脈綜合征 心力衰竭 高血壓急癥 圍術期的綜合應用 嚴重膿毒癥 膿毒性休克等臨床工作中需嚴格掌握適應癥和禁忌癥選擇正確使用時間和使用方法 密切觀察病情變化調整用藥劑量 期待發表 1 2 共識核心內容 艾司洛爾在心臟急重癥中的研究證據 由紅細胞溶質中的脂酶代謝 不受肝腎功能的影響起效快 靜注后1分鐘開始起效 經適當的負荷量 0 5mg kg 繼以0 05 0 3mg kg min的劑量靜點 5分鐘內即可達到穩態血藥濃度超短效 分布半衰期2分鐘 清除半衰期僅9分鐘 終止滴注后10分鐘 受體阻滯作用恢復50 20分鐘作用消失 30分鐘血流動力學效應恢復正常艾司洛爾起效快 作用時間短 通過調整維持量可以達到預期的效果 尤其適用于急重癥特別是心血管急癥患者艾司洛爾可作為 受體阻滯劑 探針 用于急重癥的治療 AmericanHeatJournal1986 112 498 艾司洛爾的藥代動力學 超短效 受體阻滯劑的優勢 受體阻滯劑是ACS治療中的重要藥物 早期使用起效快的 受體阻滯劑有利于心絞痛的早期緩解 降低發生AMI和猝死的危險 改善患者預后但ACS患者的血液動力學相對不穩定 究竟何時開始使用 受體阻滯劑 有時醫生很難判斷 艾司洛爾由于起效和藥效消失均快 可將其作為 受體阻滯劑的探針在臨床判定血液動力學相對穩定的ACS患者使用 如果效果滿意 耐受性好 可逐漸過渡到口服 受體阻滯劑 如出現不良反應 及時停藥 不良反應可很快消失 急性ST段抬高心肌梗死患者靜脈持續應用艾司洛爾抑制交感活性的隨機對照研究 BEAT AMI研究 ErF etal JAmCollCardiolIntv 2016 9 231 40 前瞻性 隨機 單盲臨床研究 心率是反應交感神經活性的指標 研究表明心率快的AMI患者預后不良 但在AMI患者中尚未見到以心率為治療目標的報道本研究旨在評估艾司洛爾誘導的強化交感抑制 降低心率 能否減輕早期行PCI術STEMI患者的心肌損傷 BEAT AMI研究概況 心率 目標心率為60bpm 共納入101例患者 均為癥狀發作6小時內行PCI的ST抬高急性心肌梗死患者 心功能為I II級 心率 60bpm 平均動脈壓 65mmHg 從導管室到ICU60分鐘內啟動艾司洛爾或安慰劑治療 目標心率為60bpm主要終點為心肌損傷和預后替代指標 48小時肌鈣蛋白T釋放的最大變化量 肌鈣蛋白T峰值 基線值 二級終點為48小時CK CK MB NT proBNP濃度 48小時 6周和6個月時超聲測量的左室射血分數 6分鐘最大步行距離 生活質量評分 安全性終點為心源性休克 癥狀性心動過緩和低血壓 心絞痛再發 再次造影和靶血管血運重建 再入院 腦損害和死亡 BEAT AMI研究方法 肌鈣蛋白T CK MB 艾司洛爾組肌鈣蛋白T和CK MB顯著減低 6周時艾司洛爾組LVEF明顯高于對照組 62 5 8 8 vs58 6 9 3 p 0 035 6周和6個月時6分鐘最大步行距離艾司洛爾組明顯高于對照組 心率 艾司洛爾組79 5 14 7vs68 4 9 0bpm 對照組79 4 14 6vs73 8bpm 心率是肌鈣蛋白T升高的獨立危險因素 心率降低1次 可降低肌鈣蛋白T2 安全性終點 死亡室速房顫心動過緩心源性休克再梗 結論 這是第一個在STEMI患者中以心率為治療目標的研究 艾司洛爾治療顯著降低STEMI患者心肌損傷替代指標肌鈣蛋白T CK CK MB和NT proBNP水平 具有心肌保護作用在急性ST抬高PCI的患者 早期應用艾司洛爾抑制交感神經活性降低心率有可能是優化的患者治療 改善預后的方案 Expertconsensusdocumenton adrenergicreceptorblockers EurHeartJ 2004 25 1341 62 ESC推薦 阻滯劑在急性心梗中應用 2013年JAMA雜志一篇艾司洛爾控制心率治療膿毒性休克的文章引起廣泛關注 MorelliA etal JAMA 2013 310 16 1683 91 研究目的 探討超短效 受體阻滯劑艾司洛爾對感染性休克的療效研究性質 開放標簽的隨機 II期臨床試驗研究設計 入組患者為感染性休克心率達到或超過95次 分 需要大劑量去甲腎上腺素維持平均動脈壓達到或超過65mmHg 77名患者被隨機分配在ICU住院期間接受持續艾司洛爾輸注 并調整劑量維持心率在80至94次 分之間 另77名患者被分配至常規治療組主要終點為在艾司洛爾治療下心率降低至預設的閾值95次 分并維持在80次 分至94次 分之間達96小時次要終點包括血流動力學和器官功能指標 24 48 72和96小時的去甲腎上腺素劑量 不良事件以及隨機分配后28天內的病死率 研究簡介 目標心率 80 94bpm 研究結果 艾司洛爾96h內成功降低患者心率至80 94次 分 JAMA2013 310 1683 91 中位下降值 6次 分 中位下降值 28次 分 P 0 001 艾司洛爾組每搏量指數和心指數也有所改善 JAMA2013 310 1683 91 患者的每搏作功指數 患者的心指數 艾司洛爾治療與平均動脈壓維持和去甲腎上腺素需要減少相關 患者的平均動脈壓 患者的去甲腎上腺素需要 JAMA2013 310 1683 91 與對照組相比艾司洛爾顯著降低患者28天死亡率 JAMA2013 310 1683 91 患者28天死亡率 艾司洛爾vs對照組 80 5 49 4 P 0 001 艾司洛爾顯著降低患者死亡率以及ICU住院時長 JAMA2013 310 1683 91 結論 與對在膿毒性休克患者 應用艾司洛爾可達到心率的目標值 與對照組比較未增加副作用艾司洛爾增加了每搏量指數和心指數 減少了ICU住院時間和去甲腎上腺素用量 減少患者28天死亡率 尚需大規模研究加以證實 室性心動過速 心室顫動風暴 YoungHwanLeea etal Resuscitation107 2016 150 155 艾司洛爾治療難治性室顫 研究概況 評價艾司洛爾治療院外心臟驟停患者難治性室顫 3次電復律 的有效性單中心回顧性比較研究 41例院外心臟驟停難治性室顫患者 分為艾司洛爾組 n 16 和對照組 n 25 艾司洛爾負荷劑量0 5mg kg 0 05 0 2mg kg min維持主要終點為持續復自主循環 ROSC 定義為 20分鐘的自主循環 無室顫發作 二級終點為存活至ICU 存活至出院及30天 3個月 6個月存活和滿意的神經系統預后 應用CPC評分評估 對于標準治療失敗的難治性室顫患者 在放棄復蘇之前 應該使用 阻滯劑 2014 應激性心肌病是指嚴重精神或軀體應激下出現一過性左室功能障礙的疾病 又稱為心尖部球型綜合征和章魚罐心臟應激性心肌病可引起室間隔局限性肥厚 導致左室流出道梗阻 引起二尖瓣前葉收縮期前移和急性二尖瓣反流 導致心源性休克 受體阻滯劑是治療和預防左室流出道梗阻的最佳選擇 應激性心肌病遇