兒童反復呼吸道感染與免疫調節藥物 王曉川復旦大學附屬兒科醫院 SeminRespirInfect9 3 140 52 1994 mortality per10000 MortalityTrendswithPneumoniafrom1900to1990inUSA 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 1900 1910 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 青霉素 磺胺 抗生素更新時代 公共衛生改善時代 醫學 長尾理論 多發感染80 少見特殊感染20 發展中地區 發達地區 反復嚴重多種 特殊病原常規治療效果不佳 免疫系統基本功能 免疫防御 免疫自穩與耐受 免疫監視 感染 自身免疫性和過敏性疾病 腫瘤 病原毒力X數量宿主抵抗力 感染 內容 反復呼吸道感染的一般問題反復呼吸道感染的免疫學基礎分類的初步探討分類的目的和對臨床用藥的指導 是否存在單純的RRTIs 否定的觀點 兒童時期正?，F象肯定的觀點 存在著的現象 并不同于正常人群 存在的問題 定義 缺乏廣泛權威機構的定義主要根據發病次數 癥狀和體征臨床實驗室證據較少但現象是明確的 反復呼吸道感染標準 診斷標準 對兒童RRTI的診斷標準參考我國88年制訂的診斷標準 注 上呼吸道感染第2次距第1次至少要7天以上 若上呼吸道感染次數不夠 可加上下呼吸道感染次數 反之則不可 胡儀吉 中華兒科雜志 1988 26 41 比利時 反復中耳炎 3次 6個月或 4次 12個月 反復上呼吸道感染 4次 12個月 鼻竇炎 2次 12個月 臨床和X光片異常 2次X光胸片證實的肺炎 或1次難治性肺炎 ClinicalandExperimentalImmunology 2007 149 295 302 意大利 8次急性呼吸道感染 3歲 每年 6次急性呼吸道感染 ImmunopharmacolImmunotoxicol 1993 15 4 447 59 支氣管擴張 王曉川中華兒科雜志2004 42 564 567WangY KaneganeH WangX etal JClinImmunol2008 DOI10 1007 s10875 008 9262 8 T NK m IgM IgD IgG IgA IgE 漿細胞 A R agammaglobulinemia m Iga l5 BLNK B細胞發育及相關基因 BTK XLA BTKgene proteinstructureandmutationsidentifiedbygeneanalysis 7 10 15 1 2 3 4 5 6 8 9 1 1 12 13 14 16 17 18 19 PH TH SH3 SH2 Kinase 138 1 215 280 377 659 1kb 11 28 114 138 197 234 281 355 525 590 591 594 598 Mutationtypes L11P R28C F114delX115 W588delX589 L138ins140X I197ins207X Q234X W281X I355N R525Q I590F Y591S G594E Y598X 588 http bioinf uta fi BTKbase WangY KaneganeH WangX etal JClinImmunol2008 死亡 使用過的部分抗感染藥物 頭孢唑啉哌拉西林 氧哌嗪青霉素 伊米配能 西司他丁鈉 泰能 頭孢硫脒頭孢吡肟 馬斯平 克林霉素鹽酸酚芐胺 美平 酸去甲萬古霉素 穩可信 氟康唑 大扶康 阿奇霉素 因培康 頭孢哌酮 舒巴坦 舒普深 頭孢地嗪紅霉素更昔洛韋哌拉西林 三唑巴坦 特治星 兩性霉素丁胺卡那霉素伊曲康唑帕尼培南 倍他米隆 克倍寧 阿莫西林 克拉維酸鉀 安美汀 4 1 2 3 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 X Y SH2D1A CYBB FOXP3 PTPRC NCF2 RFX5 LCK IGKC ZAP70 IL7R IL12B IGAD1 TAP IFGR1 NCF1 IL2RA PRF1 BLNK RAG ATM CD3D AICDA RFXAP NP IGHG MHC2TA JAK3 RFXANK Chromosomallocalizationofgenesresponsibleforprimaryimmunodeficiencydiseases UNG ARTEMIS LIG4 CD8A IGHM IGHA IGHD CD3E CD3G LRRC8 ICOS MREI1A NBS1 RECQL3v RAB27A FasL CASP8 CASP10 GFI1 ACTB CTCS CEBPE SBDS G6PD IL23R STAT1 NEMO IKBA IRAK4 CXCR4 EVER1 2 MASP2 MEFV TNFRSF1A MVK PSTPIP1 C1q C1r C4 C2 C3 C5 C6 C7 C8a b C9 1F DF PFC 反復呼吸道感染的病因 健康兒童 RRTIs 原發免疫缺陷 HIV 過敏性疾病 病因不明 抗體水平淋巴細胞分群補體水平中性粒細胞功能家族史基因診斷 過敏表現過敏原檢測家族史 抗體檢測病原檢測 基礎疾病 先心腎臟食道反流免疫抑制劑 目前免疫學研究的問題 免疫球蛋白水平的單純比較T細胞表型百分比的單純比較難以說明問題 針對性免疫學研究 免疫球蛋白亞類劉爽實用兒科臨床雜志2002 17 4 328 329甘露糖凝集素CedzynskiM etal ClinExpImmunol2004 136 304 311特異性抗體 抗細菌脂多糖抗體 ClinicalandExperimentalImmunology 2007 149 295 302 科學的基礎 定義分類分類的目的探討病因指導治療 免疫系統分類與PI分類 固有免疫Innate 適應免疫Adaptive 免疫分子 免疫細胞 體液免疫 細胞免疫 補體 吞噬細胞 B細胞 抗體 T細胞 免疫系統 補體缺陷 吞噬細胞缺陷 抗體缺陷 T細胞缺陷 聯合免疫缺陷 其他 免疫缺陷綜合征 反復呼吸道感染的免疫學基礎 兒童免疫發育特點體液免疫細胞免疫免疫紊亂感染對免疫系統的影響 兒童免疫球蛋白的發育 6月 出生 100 兒童血中IgG水平 發病年齡 出生 6個月齡 體液免疫 固有免疫細胞免疫 兒童特異性抗體應答 雖然患兒常規免疫功能檢查正常 但他們對某些病原的特異性應答可能存在障礙 導致其易發生呼吸道感染BoyleRJ etal ClinExpImmunol 2006 146 486 92正常群體中不同個體病原特異性抗體產生和持續的時間也各不相同HelfandRF etal ClinicalAndDiagnosticLaboratoryImmunology 1999 6 178 180 免疫紊亂的問題 什么叫免疫紊亂 英語對應詞 immunedisorder 也是一個十分含混的概念 迫切需要明確的定義三個公式 CD3 CD19 CD16 56 100 CD4 CD8 CD3CD4 CD8 感染后機體常規免疫狀況的變化 體液免疫 Ig改變Ig增高或降低特異性抗體產生受影響細胞免疫 T細胞亞群比例發生改變CD4 CD8 T細胞比值雙陰性和雙陽性T細胞 兒童接觸微生物 胚胎 足月 6月齡 入托幼機構 病原微生物 益生菌 兒童感染增加的幾個時期 早產 足月 6月齡 入托幼機構 小結 6個月齡是機體體液免疫變化的重要時間點出生至6個月齡個體體液免疫作用不大 細胞免疫起重要作用感染可以造成機體免疫功能受損入托可能導致病原微生物暴露增加 基于流行病學調查和臨床研究對RRTIs的初步分類 流行病學調查 2004年9月至2005年8月徐匯區托幼機構分層抽樣調查共2457名 年齡2 6歲 平均年齡為4 9 0 8歲 男女比例為1 17 1呼吸道感染發生頻率 流行病學調查 患病率 RRTIs12 3 流行病學調查 發病分析 一次感染后 研究背景 臨床中發現入托后發病高峰患兒中3 4以上入托1年以上 PRIMAKid 03 Cohort Vaccine2005 23 41 4906 14 臨床病例研究 研究對象 時間 2005年9月到2006年12月131名患兒因反復呼吸道感染在我院免疫?？崎T診初診患兒排除過敏等疾病 納入診斷患兒共106名其中男性65例 女性41例 男女比例為1 59 1 臨床病例研究 預防接種后起病 接種后起病的患兒其IgG平均低于低限 其他起病類型的患兒IgG水平基本正常 臨床病例研究 特異性抗體 HBsAb水平檢測在臨床上 10mIU ml為陽性 一般認為具有保護性抗體7歲以內陽性率為80 1 5歲以內為98 75 王建設 朱啟容中國實用兒科雜志2000 15 8 461 463本研究發現HBsAb的陽性率僅為41 2 n 68 臨床病例研究 HBsAb水平與發病的關系 一次感染后發病的患兒 其HBsAb平均值為陰性入托后發病的患兒HBsAb水平也較低 P 0 05 提示他們可能存在特異性免疫應答功能問題 RRTIs可能存在的免疫異常 特異性抗體應答異常由于B細胞自身問題T細胞紊亂導致免疫功能紊亂 CD4 CD8比例 雙陰性T細胞 多見于長期反復感染者 預防接種和一次嚴重感染后 臨床病例研究 起病分類 n 106 RRTIs的分類 發病時間出生后6個月后入托后發病誘因預防接種后一次感染后 RRTIs分類的免疫學提示意義 出生后發病 細胞免疫相關6個月后發病 體液免疫相關入托后發病 體液免疫相關預防接種后發病 細胞免疫相關一次感染后發病 細胞免疫 體液免疫相關 RRTIs使用免疫調節劑的現狀 臨床現象是明確的機體狀況是復雜的藥物作用是含糊的 群而無分則爭 爭則亂 亂則離 離則弱 弱則不能勝物 荀子 王制 根據分類使用免疫調節劑的經驗 出生后 免疫調節性多肽6個月后 細菌溶解產物入托后 細菌溶解產物預防接種后 免疫調節性多肽 細菌溶解產物一次感染后 免疫調節性多肽 細菌溶解產物 泛福舒 使頻繁上呼吸道感染兒童發生呼吸道感染的風險降低了2倍 結果泛福舒 安慰劑 Schaad2002 Chest 122 204