1 抗癲癇藥和抗驚厥藥 2 本章要求 掌握與熟悉1 苯妥英鈉 硫酸鎂的藥理作用 用途及不良反應 2 卡西馬平 乙琥胺 丙戊酸鈉的特點與用途及抗癲癇藥的選用 了解1 其他抗癲癇藥的特點 3 第一節抗癲癇藥 癲癇是一類慢性 反復性 突然發作性的神經系統疾病 發作時多伴有腦局部病灶神經元興奮性過高 而產生陣發性的異常高頻放電 并向周圍擴散而出現大腦功能短暫失調的綜合癥 臨床表現為不同的運動 感覺 意識和植物神經功能紊亂的癥狀 可伴有腦電圖的異常 發病率約占人群的0 5 正常腦細胞 異常高頻放電 病灶 4 局限性發作 60 大腦局部異常放電且擴散至大腦半球某個部位所引起的發作 只表現大腦局部功能紊亂的癥狀 癲癇的類型 全身性發作 40 異常放電涉及全腦 導致突然意識喪失 最常見的為 5 1 單純性局限性發作 為大腦皮層局部神經細胞群受病理刺激而引起 表現為一側面部或肢體肌肉抽搐或感覺異常 如抽搐發展到對側則可出現意識消失 全身抽搐 2 復合性局限性發作 神經運動性發作 主要表現為陣發性精神失常 病人突然意識模糊 伴有無意識動作 可持續數分鐘至數日不等 3 部分性發作繼發為全身性強直陣攣性發作 也稱先兆 6 1 失神性發作 分典型和非典型發作 典型發作也稱小發作 突然意識喪失 動作中斷 雙目凝視 眼球短暫上翻 但不抽搐倒地 持續數秒鐘即恢復 每日可發作數十次至百次 多見于兒童 2 強直 陣攣性發作 大發作 病人突然意識喪失 先出現全身強直 然后轉為陣攣性抽搐 持續數分鐘 最后疲勞性昏睡 如連續發作 持續昏迷者 稱為癲癇持續狀態 3 肌陣攣性發作 突然 短暫 快速的肌肉收縮 可能遍及全身 也可能限于局部 7 病因 遺傳 特發性 感染腫瘤腦血管疾病中毒代謝紊亂 8 抗癲癇藥物的作用方式 藥物作用 抑制放電 穩定膜 抑制放電擴散 主要的 無法根治 需長期服藥 9 抗癲癇藥 antiepilepticdrugs 發展較慢 自1912年發現苯巴比妥后 直到1938年才發現苯妥英 兩種傳統藥物一直應用至今 1964年發現了丙戊酸鈉 近年來 又合成了很多新的藥物 仍停留在對癥治療水平 10 又名大侖丁 dilantin 為二苯乙內酰脲的鈉鹽 1908年合成 開始作為鎮靜催眠藥 1938年發現具有抗癲癇作用 是目前常用的抗癲癇藥 苯妥英鈉 phenytoinsodium 11 作用機制 1 膜穩定作用 阻止病灶放電向正常組織擴散 2 增強中樞GABA功能 抑制GABA再攝取 誘導GABA受體增生等 12 膜穩定作用 阻斷電壓依賴性鈉通道使鈉依賴性動作電位不能形成 降低興奮性 主要機制 阻斷電壓依賴性鈣通道阻斷L型和N型鈣通道 抑制Ca2 內流 阻斷突觸傳遞 對T型無作用 失神發作無效 較高濃度時還能抑制K 外流 延長動作電位時程和有效不應期 對鈣調素激酶系統的影響抑制鈣調素激酶活性 影響突觸傳遞 13 體內過程 口服吸收慢而不規則 約6 10天起效 刺激性強 不作肌注 靜注用于癲癇持續狀態 血漿蛋白結合率高 85 90 肝臟代謝 約5 原形由腎臟排泄 t1 2與血藥濃度相關 低于10 g ml時 按恒比消除 t1 2為6 24小時 超過此濃度按恒量消除 t1 2達20 60小時 14 藥理作用及臨床用途 抗癲癇在不引起中樞全面抑制的劑量就能起到抗癲癇作用 阻止驚厥癥狀的發生 由于作用緩慢 對癲癇持續狀態先用苯巴比妥或地西泮等控制癥狀 再用苯妥英鈉預防發作及維持治療 大發作和局限性發作 首選 小發作無效 甚至使病情惡化 治療中樞疼痛綜合征對三叉神經痛療效較好 服藥后1 2天見效 疼痛減輕 發作次數減少直至完全消失 對舌咽神經痛也有療效 該作用與穩定神經細胞膜有關 抗心律失常與影響心肌細胞膜的電生理特性有關 治療室性心律失常 16 不良反應 1 局部刺激堿性強 刺激性大 不肌注 口服刺激胃腸道 與食物同服可減輕 靜脈注射可發生靜脈炎 注射時應選用較粗大的血管 2 與劑量有關的毒性反應靜注過快致心律失常 血壓下降 過量致急性中毒 影響小腦 前庭功能 10ug ml有效控制 20ug ml眩暈 眼球震顫 共濟失調等 40ug ml精神錯亂 50ug ml昏睡 昏迷 17 3 慢性毒性反應 1 齒齦增生20 長期應用可出現 為膠原代謝改變引起結締組織增生的結果 口服Vc可減輕 注意口腔衛生 經常按摩 2 神經系統反應眩暈 精神緊張 頭痛等 3 造血系統反應久用葉酸缺乏 巨細胞性貧血 可能本藥抑制葉酸吸收和代謝 抑制二氫葉酸還原酶 可用甲酰四氫葉酸預防 不良反應 18 不良反應 4 骨骼系統加速VitD代謝 長期應用可致低血鈣 必要時應用VitD預防 5 其它反應偶見男性乳房增大 女性多毛癥 淋巴結腫大 4 過敏反應及肝功異常皮疹 粒C 再障 肝損 2 5 定期做血常規及肝功能檢查 如有異常 及早停藥 5 致畸反應孕婦服用可偶致畸胎 如 小頭癥 智能障礙 斜視 眼距過寬 腭裂等 稱 胎兒妥因綜合征 19 藥物相互作用 與苯妥英鈉競爭血漿蛋白結合部位的藥物 丙戊酸鈉 保泰松 磺胺藥 水楊酸類 苯二氮卓類 口服抗凝血藥等 肝藥酶抑制劑能提高苯妥英鈉的血濃度 氯霉素 異煙肼等 肝藥酶誘導劑可加速苯妥英鈉的代謝 苯巴比妥 卡馬西平 本身具有肝藥酶誘導作用 能加速皮質類固醇 避孕藥等的代謝 20 卡馬西平 Carbamazepine 又稱酰胺咪嗪 結構類似三環類抗抑郁藥 最初用于治療三叉神經痛 并對躁狂 抑郁癥有效 現主要用于治療各種癲癇 21 藥理作用和臨床應用 1 抗癲癇作用 有廣譜抗癲癇作用 大發作和單純性局限性發作 復合性局限性發作有良效 為首選藥之一小發作效果差 對癲癇并發的精神癥狀也有效 抗癲癇機制與苯妥英鈉相似 包括對神經細胞膜的穩定作用和加強GABA能神經的功能 22 藥理作用和臨床應用 抗抑郁作用鋰鹽無效的躁狂 抑郁病人應用 副作用少而療效好 抗中樞性疼痛優于苯妥英鈉 與穩定細胞膜有關 抗利尿促進抗利尿激素分泌 用于神經性尿崩癥 23 不良反應 常見頭昏 眩暈 惡心 嘔吐 共濟失調 手指震顫 皮疹 粒細胞減少及血小板減少 嚴重時出現骨髓抑制 肝損害 24 本類除具有鎮靜催眠作用外 尚有抗癲癇作用 其抗癲癇作用的機理與加強中樞內GABA能神經的抑制能力有關選擇性抑制病灶的放電 提高病灶周圍正常組織的興奮閾值 阻止放電向周圍腦組織的擴散 苯巴比妥和撲米酮 primidone 25 苯巴比妥 大發作及癲癇持續狀態 臨床主張用戊巴比妥 效果好 對單純性局限性發作及神經運動性發作有效 對小發作和嬰兒痙攣效果差 優點起效快 療效好 毒性低和價格低廉 缺點中樞抑制明顯 26 撲米酮在體內代謝轉化為苯巴比妥和苯乙基丙二酰胺 藥物原型和2個代謝產物均有抗癲癇作用 對大發作和局限性發作療效較好 對精神運動性發作也有效 但對小發作無效 不良反應為鎮靜 嗜睡 眩暈和共濟失調等 偶可發生巨幼紅細胞性貧血 白細胞減少 血小板減少 27 乙琥胺 Ethosuximide 只對失神小發作有效 其療效不及氯硝西泮 但副作用少 耐受性產生少 是防治小發作的首選藥物 對其他癲癇無效 機制 抑制T型鈣通道 從而抑制3Hz異常放電的發生 高于治療濃度時還可抑制Na K ATP酶 抑制GABA轉氨酶 副作用有嗜睡 眩暈 呃逆 食欲不振及惡心 嘔吐等 偶見白細胞 粒細胞減少 嚴重者出現再障 28 早年作有機溶劑用 后發現其本身即具有抗驚厥作用 而且對大多數動物驚厥模型都有效 丙戊酸鈉 Sodiumvalproate 二丙基醋酸鈉 29 丙戊酸鈉 Sodiumvalproate 廣譜抗癲癇藥 是大發作合并小發作時的首選藥 大發作不及苯妥英鈉小發作優于乙琥胺復雜部分發作似卡馬西平非典型小發作不及氯硝西泮對頑固性癲癇可能有效 抗癲癇作用機理 1 增加谷氨酸脫羧酶的活性 抑制GABA轉氨酶的活性 增加腦內GABA的濃度 2 穩定神經細胞膜 阻滯Na 通道 不良反應 較輕 如輕微的胃腸道反應 近年發現有肝損害 表現為谷草轉氨酶升高 少數有肝炎發生 已有肝衰竭的死亡報告 注意丙戊酸鈉的藥物相互作用問題 31 苯二氮卓類 地西泮 是治療癲癇持續狀態的首選藥物 具有顯效快 較其他藥物安全的優點 靜注偶致呼吸抑制 氯硝西泮 是這類藥物中抗癲癇譜比較廣的藥物 可用于各型癲癇 尤其用于小發作 靜脈注射也用于治療癲癇持續狀態 對肌陣攣性發作 嬰兒痙攣也有效果 硝西泮 主要用于癲癇小發作 特別是肌陣攣性發作及嬰兒痙攣等 32 1 根據發作類型選藥 失神發作 首選乙琥胺 次選氯硝西泮 丙戊酸鈉 卡馬西平 苯妥英鈉 丙戊酸鈉 抗癲癇藥應用注意 單純局限性發作 大發作 苯妥英 丙戊酸鈉 卡馬西平 苯巴比妥 33 2 是否聯合用藥 3 長期用藥 不得突然停藥 不隨意換藥 定期查血象 肝功 過渡式換藥 4 致畸 死胎 34 1 癲癇發作時 迅速讓病人仰臥 不要墊枕頭 將壓舌板或者筷子裹上軟布或毛巾墊于上下臼齒 后牙 之間 注意 不要堵塞口腔 以防病人自己咬傷舌頭 隨即松開衣領 將病人頭偏向一側 使口腔分泌物自行流出 防止口水誤入氣道 引起吸入性肺炎 同時 還要把病人下頜托起 防止舌后墜堵塞氣管 2 發作時不要強行喂水或強行按壓肢體 急救措施 35 第三節抗驚厥藥 Anticonvulsiondrugs 驚厥 convulsion 是由于各種原因引起的中樞神經系統過度興奮的一種癥狀 表現為全身骨骼肌不自主的強烈收縮 常見于高熱 子癇 破傷風 癲癇大發作及某些藥物中毒等 常用藥物有巴比妥類 苯二氮卓類 水合氯醛 硫酸鎂等 36 硫酸鎂 magnesiumsulfate 藥理作用1 吸收作用 肌注或靜注 抗驚厥作用肌肉松弛 中樞抑制擴張血管 降低血壓2 不吸收作用 口服 導瀉 利膽3 外用熱敷 消炎 利腫 臨床應用子癇首選破傷風驚厥 高血壓危象 37 作用機制神經化學傳遞和骨骼肌收縮均需Ca2 參與 Mg2 與Ca2 由于化學性質相似 可以特異性地競爭Ca2 受點 拮抗Ca2 的作用 抑制神經化學遞質釋放和骨骼肌收縮 從而使肌肉松