中國中醫藥信息雜志.2000，7（4）：14-15復方丹參滴丸的中藥現代化研究郭治昕（天津天土力制藥集團有限公司天津300142）通過考察復方中藥制劑在美國的潛在市場需求和FDA對藥品管理的標準，了解FDA近年起草的天然植物混合制劑藥品申請指南(下稱“指南”)的有關內容，一方面看到了現有中藥制劑確實還存在差距與不足；另一方面，也增強了一定要將國藥推向國際醫藥主流市場的堅定信念。在越南、芬蘭、俄羅斯、阿聯酋、韓國等國進行的復方丹參滴丸申報工作，積累了豐富的經驗。對復方丹參滴丸進行的深入、扎實的基礎研究，為FDA申報奠定了基礎。這在戰略上與國家新藥研究與開發協調領導小組的“中藥現代化科技產業行動計劃”目標不謀而合。1組織申報FDA復方丹參滴丸作為第1個向美國FDA以治療藥身份申報品種，經過8個多月的緊張準備，所提交的項目資料受到了FDA官員的贊許。在1997年12月9日于華盛頓FDA心腎藥品部舉行的申報答辯討論會上，FDA以該部主任Lipicky博士為首的十多名官員及專家出席了會議，提出中肯意見和建議；并表示，對于草藥的藥政管理，中國最有發言權。這是該部第一次受理植物藥混合制劑。臺后FDA明確表示，同意接受復方丹參滴丸按美國的新藥管理程序，以天然復方混合制劑的形式直接進入新藥期臨床研究。復方丹參滴丸通過美國FDA的臨床試驗許可(IND)審查，邁出了我國傳統中藥走向國際醫藥主流市場的第一步。這是中藥史上零的突破，為中藥以治療藥的身份進入發達國家醫藥主流市場打開了大門。因此，我們確立“復方丹參滴丸進入美國市場的開發與研究”課題，下決心攻克美國FDA，將復方丹參滴丸打入以美國為代表的西方醫藥主流市場。2市場需求及發展趨勢2.1國際市場的潛在優勢順應“天然綠色、回歸自然”的世界潮流；冠心病心絞痛發病在世界范圍逐年增多，西方發達國家尤甚。多種西藥既無病因治療作用，又有較明顯的毒副反應，且價格較高(見表1)。從美國對冠心病的醫療費用支付方式看，有利于該類治療藥物的推廣應用(見表2)。從表中可見，排在前3位的醫療費支付構成了總數的95%，即95%以上的治療該病的醫療費用可以得到報銷補償，需要病人自己支付的費用不超過5%。由此看來，復方丹參滴丸一旦通過FDA的NDA審查，打入美國主流醫藥市場，以其療效確切、無毒副反應、價格低等優勢即可獲得巨大的經濟與社會雙重效益。表1目前用于治療穩定型心絞痛藥物的不良反應及費用藥物花費（USD/月）不良反應及禁忌癥硝酸酯類高至50頭痛、眩暈、耐受性、血壓下降-阻斷劑高至80疲乏無力。禁忌：哮喘、糖尿病、支氣管痙攣、心動過緩、嚴重傳導阻滯、嚴重左室收縮功能不全鈣通道阻滯劑高至140疲乏無力、頭痛、血壓下降、性功能不全。禁忌：糖尿病、慢性阻塞性肺疾患，正在使用利尿劑、抗心律失常藥或三環類抗抑郁藥者表2美國治療慢性穩定型心絞痛的醫療費開支途徑開支途徑構成比（%）醫療保險公司60私人保險公司30醫療輔助機構5自費及其它522目前的機遇復方丹參滴丸是FDA受理的第1例申報治療心血管疾病的草藥。心腎藥品部的審評專家對此表示出極大的興趣和熱情。FDA對草藥的審批，是一個不斷修正、完善其“植物藥研究指南”的過程，他們也想利用對復方丹參滴丸的審批，摸索一套經驗，指導以后的審批工作。這是一次歷史的機遇。23復方丹參滴丸本身的優勢處方簡而精；丹參、三七、冰片的基礎與臨床研究已經非常深入，有大量的科學文獻可查；制劑的提取工藝合理，劑型較為先進，質量基本可控，能滿足FDA對草藥混合制劑的要求；有國內大量的臨床應用實踐，治療冠心病的療效確切，尚未發現毒副反應；復方丹參滴丸對造成冠心病的多種因素均有對抗或消除作用，如降血脂、消除早期的粥樣硬化斑塊、抗血小板聚集及改善血液流變學等，這些作用均可作為后備，可繼續向FDA申報的適應癥，前景更似廣闊。3現有的工作基礎天士力制藥集團以制藥工業為主，保健品、天然植物品生產加工為輔，是一個有著良好發展態勢的高科技企業集團。1997年獲得天津市政府頒發的“科技興市”突出貢獻獎，上繳利稅在同行業中排名第二，被列入天津市十三項重大支柱產業項目之，是天津市醫藥產業中的龍頭企業。天士力制藥集團有限公司為適應社會主義市場經濟的需要，建立了技術力量雄厚的科研、營銷、管理三支人才隊伍。集團公司有較強的科研力量及科研帶頭人。通過采取科研人員入股及實行新的激勵機制等措施促進科技創新。公司還逐步加大科研投入，3年累計投資2600萬元，使科研工作逐步進入良性循環。集團公司在發展過程中大力進行體制創新，同時建立了具有高科技醫藥企業特點的現代企業管理體系，形成與有限公司全方位平衡發展相適應的企業動作模式。復方丹參滴丸是該公司研制生產的拳頭產品，其產值、銷售額、利稅連續3年翻番。市場范圍覆蓋了全國30個省市、自治區以及東南亞部分國家和地區。復方丹參滴丸是在復方丹參片的基礎上進行改型研制而來。治療冠心病有著廣泛的臨床基礎，并已載入歷版藥典。但還有許多不足之處，如制劑工藝落后，缺乏有效的質控標準，生物利用度低，冰片含量高并對胃刺激大等。復方丹參滴丸除繼承了復方丹參片的全部優點外，尚有劑型先進，生物利用度高，并集速效、高效、長效于一身，無胃刺激等優點。自1993年底取得新藥證書以來，復方丹參滴丸越來越受到醫學專家及患者的認可與高度評價，取得了顯著的社會及經濟雙重效益。在國家科技部的直接組織下，復方丹參滴丸將按照美國FDA要求進行期臨床研究。為盡快完成這項工作，天士力制藥集團有限公司正加大力度進行臨床研究設計方案的組織與研究準備工作。同時，積極組織融資合作，提高生產能力和工藝水平，加快新廠區的建設，增強企業競爭實力。4研究、開發內容雖然復方丹參滴丸的研制有堅實的傳統中醫藥理論與大量的臨床實踐基礎及成熟的制劑技術，并且有定的現代科學研究基礎，但若開發成具有國際水平的新型草藥復方制劑產品，符合FDA的要求，則還有相當距離，因而需要進行系統深入的規范化研究。該項研究主要按照美國科文斯公司(Covance)根據FDA對草藥的要求規范為復方丹參滴丸制訂的產品開發計劃(PDP)進行，待項目全部完成后，通過FDA的新藥審批(NDA)，最終進入美國藥物市場。根據計劃，該項目需要完成的主要內容如下。41復方丹參滴丸質量標準的深化研究復方丹參滴丸由3種藥材組成，即丹參、三七及冰片。但在目前執行的部頒質量標準中，只對其中的丹參素進行含量測定，其它部分只進行定性鑒別。根據FDA的要求，復方制劑的質量標準要盡可能對所有己知成分進行含量控制。事實上，中藥復方制劑中的化學成分比較復雜，不可能對全部成分都進行定量分析。除繼續用高效液相色譜(HPLC)測定成藥中丹參素含量外，我們擬增加對總酚酸含量、三七總皂甙含量(比色法)、人參皂甙Rg1、三七皂甙R1(HPLC)及冰片含量(氣相)測定。4.2復方丹參滴丸的臨床試驗研究按照Covance制定的PDP計劃，并在Covance的指導和監督下進行。4.3復方丹參滴丸的動物毒性試驗研究動物亞慢性及慢性毒性試驗研究、基因毒理學研究、胚胎發育致畸及生殖毒理學研究、致癌試驗。44建立自己專門的丹參及三七藥源基地向美國FDA申請藥品生產必須全程符合GMP規范。對草藥來說，首先是要求藥材種植的規范化，即符合GAP規范要求。這種規范必須從藥用植物的種子、生長的環境(包括水源、土質、氣候條件等)、田間管理(化肥、農藥等的使用情況)、收獲、包裝、倉儲及運輸等有關的所有細節做起，做到全程控制，以確保藥品質量。目前，我們己開始著手進行丹參藥源的調查與采集工作，已進行的地區有：陜西商洛、咸陽、漢中、河南盧氏、云南、山東等地區，部分植株己在大連理工大學移植成活。具體的工作有：植株的基因型鑒定及相應植株有效成分含量測定；優良品種的培育；最佳種植條件的優化，如水質、土質檢驗、田間管理、病蟲害防治等；與基地建立有關的其它事宜?，F在陜西商洛建立丹參種植基地，在云南文山建立三七種植基地，在湖南新晃建立天然冰片種植基地，并按照GAP規范要求進行種植。4.5復方丹參滴丸作用機理的研究目前正在進行復方丹參滴丸的作用機理的藥理學研究。結果初步肯定復方丹參滴丸在清除氧自由基、拮抗黏附分子和內皮素、促進一氧化氮合成酶、保護心肌細胞線粒體結構等方面的作用，提示復方丹參滴丸可能具有氧自由基消除劑、粘附分子拮抗劑、內皮素拮抗劑、一氧化氮合成酶激動劑及鈣拮抗劑等多重功能。46在美國申請NDA。5結語復方丹參滴丸系列研究不僅僅是單一產品的開發研究，而是代表著中藥的現代化、國際化研究，集中體現著我國復方制劑的現代化研究水平。復方丹參滴丸是我國第一個通過美國FDA的IND審查的中藥復方制劑品種。這個“第一”客觀