惡性腫瘤相關性血栓的診療,兗州中醫院 梅釗,概述,靜脈血栓栓塞（VTE）是惡性腫瘤的重要并發癥之一，發生率為4%20%，也是導致腫瘤患者死亡的主要原因之一。腫瘤患者發生VTE（包括深靜脈血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）的風險比非腫瘤患者高數倍,一、腫瘤與VTE,靜脈血栓栓塞癥是包括深靜脈血栓形成（Deep Venousthrombosis，DVT）和肺血栓（Pulmonary Embolism，PTE）在內的一組血栓栓塞性疾病。,深靜脈血栓形成（DVT）,DVT好發于下肢深靜脈，發生于腘靜脈以上部位的近端，DVT是肺栓塞栓子的重要來源。,肺血栓（PE）,PE指來自靜脈系統或右心的血栓阻塞肺動脈或其分支所致疾病，以肺循環和呼吸功能障礙為其主要臨床和病理生理特征。,惡性腫瘤本身即為VTE的重要高危險因素。惡性腫瘤細胞及其產物與宿主細胞相互作用產生高凝狀態，引起機體防御血栓形成的功能減低。,發病機制：,1. 和所有類型的血栓形成一樣, 癌癥病人的VTE也涉及: a) 血行停滯(stasis) b) 血管傷害(vessel injury) c) 血液的高凝固性狀態(hypercoagulabe state of blood) 其中腫瘤細胞引發的高凝固性狀態是最重要和最具決定性的因素。,2. 癌癥病人的血行停滯(stasis)是由于: a) 臥床不動(immobilisation) b) 臥床休息(bed rest) c) 巨大腫瘤腫塊的靜脈壓迫(venous compression),3. 癌癥病人的血管傷害(vessel injury)是由于: a) 腫瘤侵犯血管壁(vessel wall): b) 化療藥物對內皮細胞的損傷。,4. 癌癥病人的高凝固性狀態(hypercoagulabe state): 實驗室檢查可以在50-70%的癌癥病人發現高凝固性(hypercoagulation)。,造成高凝固性狀態的機制,高凝狀態,血小板的黏著和聚集,單核 和內皮細胞產生TF,活化凝血因子VIIa 和 Xa,實驗室診斷,所有癌癥病人的50-70%可以在實驗室檢查中發現高凝固性狀態(hypercoagulation 1綜合性篩選指標：PT、APTT；血小板計數，血小板聚集功能；Fig；血粘度。,2綜合性特異性指標： （1）反映血管內皮細胞受損：VWF、TM（血栓調節蛋白 ）、6-酮PGF； （2）反映活化血小板：血小板數量、黏附、聚集、釋放（-TG、PF4、GMP-140、TXB2）；,（3）反映凝血酶生成過多：FPA（Fibrinopeptide A） FPA是FbgFi過程中釋放的一種肽，反應凝血酶對Fbg的作用 ；TAT（凝血酶抗凝血酶III復合物） ； （4）反映抗凝血物質：AT-III、PC、PS、FDP； （5）反映纖溶系統活性：D-二聚體、FDP-D、t-PA、PAI、FPB。,實驗室診斷,3. 特定的TF和CP的活性在癌癥病人是24倍。 腫瘤促凝物（CP）： 半胱氨酸蛋白酶(EC 3.4.22.26)，分子量68K、直接活化因子x。 CP抗原增高：約85%的腫瘤患者血清。,發病機制：,惡性腫瘤患者多有凝血機制異常，實驗室檢查表現為纖維蛋白降解產物（FDP）增高、血小板增多、血小板聚集功能亢進、纖維蛋白溶解低下和高纖維蛋白原血癥等。,發病機制：,惡性腫瘤患者多有凝血機制異常，實驗室檢查表現為纖維蛋白降解產物（FDP）增高、血小板增多、血小板聚集功能亢進、纖維蛋白溶解低下和高纖維蛋白原血癥等。,發病機制：,腫瘤患者發生VTE的風險較非腫瘤患者至少增加46倍，并導致其生存率顯著下降。同時，惡性腫瘤患者如應用化學治療可引起血管內皮細胞的毒性反應及損傷。其相關危險因素如表1。,表1. 腫瘤患者的VTE危險因素,二診斷與評價,1、深靜脈血栓形成（DVT） 典型的臨床癥狀包括疼痛、靜脈血栓所致的同側下肢遠端水腫和沉重或鎖骨上區水腫，但并非所有病例均存在上述癥狀。,如果出現任何急性深靜脈血栓所致的明顯臨床癥狀和體征，臨床上應高度懷疑DVT。D-二聚體檢查用于腫瘤患者的DVT診斷效力有限。,1、深靜脈血栓形成（DVT）,推薦患者盡可能接受血管超聲檢查。多普勒靜脈超聲檢查是初步診斷DVT的首選靜脈影像學方法。多普勒超聲可以進行靜脈加壓分析和靜脈血流多普勒成像，目前認為血管加壓檢查評估更權威。,1、深靜脈血栓形成（DVT）,如果超聲檢查結果陰性或不確定，并且臨床上持續高度懷疑DVT，建議采取其它成像方法（按優先順序排列）。,1、深靜脈血栓形成（DVT）,（1）造影劑增強計算機斷層掃描（CT）（即間接CT靜脈造影），但該方法需要濃度相對較高的造影劑。 （2）磁共振成像（MRI，MR血管造影），可以敏感而特異性地評價盆腔靜脈和腔靜脈，且無需使用造影劑。 （3）靜脈造影，是DVT診斷的金標準。,1、深靜脈血栓形成（DVT）,淺表性血栓性靜脈炎的診斷主要根據臨床癥狀（如觸痛、紅斑；淺靜脈相關性堅硬條索）和超聲檢查DVT的陰性結果。,2、淺表血栓性靜脈炎,癥狀進展期間，應進行隨訪影像學評價。對于大隱靜脈和股總靜脈的隱股交界處（交界處2cm內）血栓的患者，鑒于累及深靜脈系統和造成栓塞的風險，應接受DVT的治療。本共識中，淺表血栓性靜脈炎的定義不包括周圍導管相關性血栓癥。,2、淺表血栓性靜脈炎,典型的臨床癥狀包括不明原因的呼吸急促、胸痛、心動過速、情緒不安、暈厥、氧飽和度下降，但并非所有PE都存在這些臨床典型癥狀。,3、肺栓塞,不推薦D -二聚體檢查用于腫瘤患者的PE診斷。胸部X光片或心電圖都不足以敏感或特異性地診斷PE。但胸部X光片有助于診斷合并癥和有相似臨床表現的疾病，也有助于解釋肺通氣-肺灌注（V-Q）掃描的結果。心電圖（EKC）可提供有關現有心臟疾病和PE相關性改變的信息。而且，大面積肺栓塞的病例可見胸前導聯T波倒置。,建議CTA檢查作為初步診斷PE的首選成像方法，它能夠間接評價肺血管。,3、肺栓塞,肺栓塞診斷的影像替代方法包括： 1）肺通氣及肺灌注掃描（V/Q）； 2）肺血管造影。VQ肺掃描結果正常基本上能夠排除肺栓塞。根據中等概率的V-Q肺掃描結果，老年患者比年輕患者更有可能得到確診。中等和低概率的V-Q肺掃描結果缺乏診斷功效，應考慮為不確定性。高概率的V-Q肺掃描并不保證能在治療開始之前得到進一步的確診。 3）如果V-Q肺掃描結果不能確診肺栓塞，應評估患者DVT的可能性，如前面所述，最好使用超聲檢查。如果超聲結果為陰性，而且肺栓塞的臨床疑似性較低，則不太可能為PE。曾作為診斷肺栓塞金標準的傳統的有創性肺血管造影（直接肺血管造影）現今已不常用。少數情況下，這種方法可以聯合血栓提取或溶栓治療。,1、腫瘤相關VTE的預防 （1） 機械性預防：對于住院的腫瘤患者，在沒有機械性預防禁忌癥（如外周動脈疾病、開放性傷口、充血性心力衰竭、急性淺表靜脈或深靜脈血栓等）的情況下，應考慮采用充氣加壓裝置（VCD）進行機械性預防。,三、預防與治療,充氣加壓裝置（VCD）的主要優勢之一是不存在相關的出血風險。但是，其缺點包括：可能干擾活動和必須不間斷保持設備在附近。間歇性彈力襪作為一種機械性預防方法，可與VCD聯合使用。,1、腫瘤相關VTE的預防,（2）藥物預防 住院患者：鼓勵對所有住院腫瘤患者進行VTE風險評估。目前已經出現許多VTE風險評分系統，根據某個因素與VTE風險的相關程度給予加權分數。由于這些評分系統均未在腫瘤患者中進行專項評估，故本共識不做特別推薦。,1、腫瘤相關VTE的預防,對于無抗凝治療禁忌的所有腫瘤住院患者（或臨床疑似腫瘤患者），若患者的活動量不足以減少靜脈血栓栓塞的危險（如，臥床）或屬于靜脈血栓栓塞高危患者，則應進行預防性抗凝治療。抗凝治療應貫序整個住院期間。,1、腫瘤相關VTE的預防,比較不同抗凝治療方案對腫瘤患者靜脈血栓栓塞預防作用的研究并沒有明確哪個方案療效更好。如，在接受依諾肝素（40 mg）每日1次或低劑量普通肝素每日3次以預防大型腹部或盆腔手術后VTE的腫瘤患者中，VTE和出血發生率未見顯著性差異。,1、腫瘤相關VTE的預防,各種低分子肝素用于腫瘤患者VTE預防的前瞻性研究資料非常有限，FX140研究在1271例受試者中比較了那屈肝素與依諾肝素用于直腸癌術后VTE預防的療效與安全性，結果顯示2種低分子肝素的療效類似，但那屈肝素組的大出血發生率顯著低于依諾肝素組。那屈肝素在安全性方面的優勢也體現在PROTECHT研究中。該項研究入選1166例腫瘤患者，最長治療期達4個月，結果表明，那屈肝素治療組的大出血發生率與安慰劑類似，卻能夠減少近50的血栓栓塞事件，肺癌患者獲益尤多。,1、腫瘤相關VTE的預防,門診患者 腫瘤患者出院后仍然存在靜脈血栓栓塞風險。在一些外科和內科腫瘤患者中，靜脈血栓栓塞風險非常高，應在門診患者中考慮VTE的預防性治療。,1、腫瘤相關VTE的預防,靜脈血栓栓塞高危腫瘤患者包括：接受腹部或骨盆手術的患者。既往有VTE史的外科腫瘤患者的其他靜脈血栓栓塞危險因素包括：麻醉時間超過2h、晚期癌癥、臥床休息4d，患者年齡在60歲或以上。,1、腫瘤相關VTE的預防,延長預防性治療至術后4周可降低大型腹部手術患者的靜脈造影靜脈血栓栓塞風險達50以上，因此推薦高危癌癥手術患者使用延期（直至4周）的VTE預防性治療。,1、腫瘤相關VTE的預防,雖然沒有數據支持內科腫瘤患者的延期門診預防性治療，但對于接受高凝化療方案的患者，也應考慮給予預防性抗凝。研究顯示，在多發性骨髓瘤患者中，當血管生成抑制劑（如，沙利度胺、來那度胺）聯合地塞米松或含阿霉素化療方案時，將導致1020的VTE發生率。,2、腫瘤相關VTE的治療,對于無抗凝禁忌癥的腫瘤患者，一旦確診靜脈血栓栓塞癥，應立即開始治療（療程57天），可以選擇普通肝素（IV）、低分子肝素或磺達肝癸鈉。,2、腫瘤相關VTE的治療,由于低分子肝素長期治療對于合并靜脈血栓栓塞的腫瘤患者療效更佳，因此，除非急性期存在使用禁忌癥，低分子肝素用于VTE治療更加可取，如果計劃采用華法令作為長期用藥，則至少應有一個57天的過渡期。在此期間，聯合使用注射用抗凝藥物（如，普通肝素、低分子肝素或磺達肝癸鈉）與華法令，直至INR2。,2、腫瘤相關VTE的治療,深靜脈血栓形成的腫瘤患者，應接受36個月以上的低分子肝素或華法令治療，而合并肺栓塞的患者應接受612個月以上的治療。推薦低分子肝素單藥治療（不聯合華法令）用于近端深靜脈血栓形成或肺栓塞的長期治療和無抗凝禁忌癥的晚期或轉移性腫瘤患者的復發性VTE的預防性治療（1類）。對于活動性癌癥或持續高危的患者，應考慮無限期抗凝治療。,3、肺栓塞的治療,在無抗凝治療相對禁忌癥的患者，一旦確診肺栓塞，應立即啟動抗凝治療；診斷肺栓塞的同時或一旦獲得相關數據，應立即進行風險評估。,3、肺栓塞的治療,當評估了肺栓塞高危患者的癌癥狀況后，醫生應考慮溶栓治療和/或肺部取栓術，并同時評估患者的出血風險。此外，這類患者可以考慮使用下腔靜脈過濾器。,4、淺表血栓性靜脈炎的治療,推薦消炎藥、熱敷及抬高患肢作為淺表性血栓性靜脈炎的初期治療。對于血小板計數小于20109/L 至50109/L或嚴重血小板功能障礙的患者，應避免使用阿司匹林和非甾體抗炎藥（NSAID）。,4、淺表血栓性靜脈炎的治療,抗炎藥物只推薦用于淺表性血栓性靜脈炎的對癥治療，而不作為深靜脈血栓形成的預防性治療。對于簡單的、自限性淺表血栓性靜脈炎，不建議預防性抗凝治療。對于癥狀惡化的淺表血栓性靜脈炎患者或累及鄰近大隱靜脈與股總靜脈交界處大隱靜脈近心端的患者，應考慮抗凝治療（如，至少4周靜脈注射普通肝素或低分子肝素）,禁忌癥,禁忌證定義如下：近期中樞神經系統出血，具有高出血風險的顱內或脊髓病灶；活動性大量出血，24小時內輸 血2單位；慢性的、臨床可檢測的明顯出血48小時；血小板減少（血小板50000/l）；嚴重血小板功能障礙（尿毒癥、 藥物、造血異常）；近期有高出血風險的大手術；潛在凝血異常如凝血因子異常、凝血酶原時間或部分凝血活酶時間延長（排除狼瘡抑制物）；脊髓麻醉、腰 椎穿刺；跌倒高危。,住院腫瘤患者預防性抗凝治療使用不足及其原因,盡管目前對腫瘤患者VTE高發風險有了一定認識，并已有NCCN（美國國立綜合癌癥網絡）指南針對腫瘤引起的靜脈血栓栓塞性疾病，推薦腫瘤患者應接受預防性抗凝治療，但住院患者的預防性治療仍使用不足。2001-2004年，腫瘤患者預防性治療的使用有所改善，從18%增至25%，但仍保持在低百分比范圍。,VTE 預防使用不足的原因之一是擔心抗凝治療過程中增加出血并發癥。臨床試驗顯示，內科患者接受LMWH預防性治療發生嚴重出血的比例并未升高。低估VTE發生 風險可能是預防性抗凝治療使用不足的另一重要原因。有調查研究顯示，大部分內科住院腫瘤患