C3腎小球病,C3 glomerulopathy 風濕免疫科,C3腎小球病是最近幾年認識的一類腎小球疾病，依據免疫病理特征加以命名，突出表現為腎組織補體C3沉積和電鏡下電子致密物沉積。 這類疾病主要由補體旁路途徑激活、沉積及降解異常導致，并與補體旁路途徑調節蛋白自身抗體的形成和基因缺陷相關。 根據電鏡下超微結構分為致密物沉積病（Dense deposit disease,DDD）和C3腎小球腎炎（C3 glomerulopathy,C3 GN）兩個亞型。,1974年Verroust 等最先描述一組患者腎臟免疫病理只有C3沉積，免疫球蛋白和其他補體成分陰性； DDD最初被歸類到MPGN II型 2007年C3GN首次描述； 2010年將這組疾病統一命名為C3腎小球病； 2013年年底英國Pickering等制定了C3腎小球病的專家共識。,發病機制,正常補體旁路途經處于低度活化平衡狀態，體內存在極為復雜和嚴密的調節機制，其活化由10余中蛋白調控，以血漿及細胞膜表面兩種形式存在，前者主要由CFH、CFI、P因子等，后者主要由MCP和CD35等，當調節蛋白和/或補體成分基因缺陷及自身抗體形成，會破壞該途徑的平衡狀態，而異常活化，大量消耗補體C3，形成膜攻擊復合物，進而通過多種機制導致一系列免疫病理過程的發生、發展。,補體系統（complement system) 是由存在于人和脊椎動物血清及組織液中的一組經活化后具有酶樣活性的蛋白質，以及其調節蛋白和相關膜蛋白（受體）共同組成的系統。 在機體的免疫系統中擔負抗感染和免疫調節作用, 并參與免疫病理反應。,補體系統的激活 - 三條途徑： 經典途徑（classical pathway） 旁路途徑（alternative pathway） MBL途徑（MBL pathway） （甘露糖結合凝集素）,Ag-Ab復合物 C1q C1r活化 C1s 活化,MAC,旁路（替代）激活途徑 不經對C1、C4、C2的激活而由C3、B因子參與的激活過程稱為補體激活的旁路（替代）途徑(alternative pathway)，也稱備解素途徑(properdin pathway)。 激活劑：酵母、細菌的多糖成分（LPS）, 凝聚的 IgA、IgE等。 參與成分：B、 D、 P因子、C3、C5C9,基因突變,CFH 旁路途經液相調節的重要抑制因子。目前已發現上百個CHF基因突變。 CHFR5腎病為常染色體顯性遺傳，屬于C3腎小球腎炎的一種特殊類型 CFI CFB 備解素 MCP C3 等基因突變,抗體,C3NeF C3bBb的IgG或IgM抗體 正常時C3轉化酶含量極低，滴度升高可使C3bBb半衰期延長近10倍，導致補體旁路持續激活； CHF抗體、CHI抗體、CFB抗體,臨床表現： 無特異性，可表現為鏡下血尿、肉眼血尿和/或蛋白尿、腎病綜合征、急進性腎炎、急性腎損傷、高血壓等 腎外表現： 獲得性脂肪代謝障礙、眼底黃斑變性、I型糖尿病等 實驗室檢查： 尿紅細胞 尿蛋白 白蛋白 肌酐 補體C3 抗鏈O,什么情況下要考慮C3腎病,不明原因的腎小球腎炎，補體持續降低、肌酐持續升高不緩解，要盡早腎穿刺活檢，必要時完善補體相關檢查、基因篩查,診斷 本質：不同臨床表現與組織病理，但發病機制與補體旁路調節異常有關 免疫熒光補體C3沉積為主，C3沉積量至少比其他免疫球蛋白或補體成分高2個級別（含量等級包括0、微量、1+、2+和3+）； 光鏡主要表現為腎小球膜增殖、系膜增生、毛細血管內皮增值或新月體，極少數腎小球可能正常。 電鏡表現為電子致密物沉積,鑒別診斷 ALL!,DDD：為電子顯微鏡下腎小球基底膜出現均質飄帶狀電子致密物沉積為特征，免疫熒光現實明顯的C3沉積。 C3腎炎：電鏡下見內皮下和/或系膜區、基膜內電子致密物沉積 微分離腎小球質譜分析現實DDD和C3腎炎患者腎小球沉積的都為補體相關蛋白成分，進一步說明補體旁路途徑異常是C3腎病發病機制的核心。,B 系膜區沉積物PAS強陽性 （PAS，400）,A 腎小球基膜內沉積物PAS強陽性（ PAS 400）,D PASM染色示系膜區深染 （PASM，400）,C PASM染色示外周袢分層 （PASM，400）,E 免疫熒光僅C3顆粒沉積于血管袢及腎小管基底膜 （400）,F 免疫熒光僅C3顆粒沉積于系膜區及血管袢 （400）,G電鏡示毛細血管袢基膜致密層均為均質高電子密度的物質替代，部分呈“臘腸狀”改變,H 系膜區、上皮側少量和內皮下較多中高電子密度致密物,診療,C3腎病為罕見病，目前無標準診療流程，僅從臨床表現和腎臟病理去鑒別是片面的，應進一步結合補體旁路途徑調節因子的水平和基因篩查情況進行評估。其治療目前無隨機雙盲隊列研究參考，相關報道以個案為主，因此需進一步研究,免疫抑制治療,有報道激素對MPGN治療有效，但研究為MPGN I型，未區分是C3GN還是Ig/IC介導腎炎。 有研究發現激素對DDD沒有獲益 MMF 一13人小型研究，MMF治療激素抵抗的原發性MPGN，提示蛋白尿及腎功能改善； 另一項51人研究，其中MPGN 15人，70%患者部分或全部緩解，中位治療時間一年； 激素+MMF 中位治療時間40月 兒童MPGN I型 9人中有5人提示完全或部分有效，但是其中持續低C3水平患兒臨床癥狀都沒改善； 沒有DDD患者應用MMF有效的報道 CNIs (環孢素和他克莫司)MPGN部分有效，DDD無長期獲益報道 CD20單抗 C3NeF陽性應用，個案報道對MPGN I型 13人中11人部分或全部緩解應用利妥昔單抗（其中50%聯合應用激素）；2例DDD患者，C3NEF陽性，應用利妥昔沒有改善蛋白尿及腎功能，但是應用依庫麗單抗有效,補體靶向治療,PE（plasma exchange）個案報道 MPGN I和DDD 21人中17人部分或全部緩解（81%） 兩個同胞 DDD（CFH突變 SCR4） MPGN I（MCP/CD46突變） 輸注新鮮冰凍血漿 3年 維持穩定的腎功能。血漿輸注不建議誘導治療 依庫麗單抗 13例 C3G 個案報道 小的臨床試驗 10人改善 1人部分反應 2人無效（為C3G/DDD 初始治療和移植腎 都有C3NEF和基因突變） SC5B-9升高、短病程 效果較好，但并不是總是有效,腎移植,DDD 18例中11例復發（61%） C3GN 10例中6例復發（60%）,南京軍總 DDD15例 C3GN 39例 均接受多種免疫抑制劑治療（類固醇激素、MMF、FK-506、CTX、雷公藤等） 中位隨訪時間25.9月 ESRD 5例（9.3%） 2例DDD,3例C3GN,一般治療：控制血壓 ACEI/ARB 免疫抑制：C3NEF 自身抗體 血漿置換/血漿輸注：基因突變 抗補體治療：C3降解產物 C5降解產物 透析：ESRD 仍需進一步研究。,預后,美國梅奧 隊列研究 12例 C3GN