1、,張 偉 教授 中南大學湘雅醫院臨床藥理研究所 中國藥理學會藥物基因組學專業委員會,藥物基因組學與精準醫學,藥物基因組學和精準醫學,Pharmacogenomics and Personalized Medicine Act (S.976) Senator Obamas Introductory Remarks March 23, 2007,奧巴馬總統宣布“精準醫學計劃” （Precision Medicine Initiative，Currently called personalized medicine) 2015年1月30日,個體化醫學現狀和基本原理,每年220萬患者出現藥物不良反應

2、每年需花費1770億美元 藥物撤離市場的最主要原因之一 導致5%住院率 每年70萬人傷殘或死亡 排在1998年以來美國住院病人死因的第6位 59%藥物不良反應由藥物代謝酶的遺傳多態導致,National Vital Statistics Reports, Vol. 56, No. 10, March 7, 2008, 2001United States Data,藥物不良反應很嚴重,藥物治療反應個體差異是普遍現象,使用相同劑量后體內藥物濃度和總量,Spears et al. TRENDS in Molecular Medicine Vol. 7 No. 5 May 2001,藥物平均有效率不到

3、40-60%,有效率,藥物有效性的個體差異,降壓藥的劑量范圍,降糖藥的劑量范圍,1990至今因遺傳變異致嚴重毒性而從市場撤出的藥物,由于嚴重毒性，近年來被FDA召回的藥物達40余種！ 制藥企業損失：400億美元；,年齡 老年，兒童，新生兒,性別,體重/身高,合并癥,病程,基因變異是引起藥物反應個體差異的決定性原因,器官功能 肝臟, 腎臟, 心臟,環境因素 食物 /吸煙 / 合并用藥,無效,安全有效,毒性,相同治療方案,決定性因素,藥物效應和毒性差異,基因組,基因多態性,藥物靶點,藥物轉運體,藥物代謝酶,基因,與藥物作用相關蛋白的基因多態性多有基因劑量效應,遺傳因素引起藥物反應個體差異的作用環節

4、,環境因素,藥物反應 個體差異,藥物相互作用,遺傳因素,藥物靶點,代謝,細胞,轉運體,藥物,遺傳變異的類型,C G,T A,SNP,CYP2C9*2,No enzymatic activity,430CT (Arg144Cys),Cys,個體差異的遺傳基礎-單核苷酸多態性(SNP),90%以上的人類變異是由SNP引起 導致人類藥物代謝和反應差異的主要原因,GT突變,.C C A T T G A C.,.C C A T T G A C.,G G T A A C T G.,G G T A A C T G.,.C C A T T G A C.,.C C G T T G A C.,G G T A A

5、C T G.,G G C A A C T G.,.C C G T T G A C.,.C C G T T G A C.,G G C A A C T G.,G G C A A C T G.,wt/wt 野生型純合子,SNPs的基因型,X,X,X,wt/mut 野生型雜合子,mut/mut 突變純合子,遺傳藥理學和藥物基因組學,遺傳藥理學（Pharmacogenetics, PGt) : 研究DNA變異如何引起藥物反應差異 藥物基因組學 ( Pharmacogenomics, PGx) : 研究DNA如何影響藥物反應 遺傳藥理學屬于藥物基因組學的范疇 = 藥理學 + 基因組學, 目標: 查明藥物反

6、應的遺傳易感性 指導新藥開發 根據個體的遺傳結構選擇適合病人的藥物種類和劑量 傳統用藥的新變革 個體化藥物治療,藥物基因組學研究領域和目標,17,個體化藥物治療(Personalized Therapy),個體化藥物治療就是應用病人的基因型信息選擇最合適的藥物和治療方案 基因導向的個體化藥物治療已經被廣泛接受并開始進入臨床，是4P醫學中的先行領域,當今藥物治療模式：“反復探索”醫學,觀察,診斷,治療,安全有效 毒性 無效,調整用藥,觀察,診斷,治療t,基因檢測,安全有效,未來治療模式：“量體裁衣”醫學,個體化醫學模式,基因組醫學：個體化和人人受益,藥物毒性但有效,藥物毒性且無效,藥物無毒性也無

7、效,藥物無毒性且有效,相同診斷， 相同治療方案,相同診斷， 個體化治療方案,藥物既無毒性也很有效l,個體化治療給我們帶來了什么,20,Source: Personalized Medicine Coalitions “The Case for Personalized Medicine”;Burrill 348:529-537,根據CYP2C9基因型調整磺脲類降糖藥劑量,Shon 2002, Lee 2002, Kirchheiner 2002,Niemi 2002Kirchheiner 2002,Kidd 1999,Kirchheiner 2004,Niemi 2002,根據CYP2D6基因

8、型調整抗抑郁藥劑量,Kirchheiner J, Nickchen K, Bauer M, et el. Mol Psychiatry 2004 May; 9 (5):442-73.,Percentage of standard dose,阿立哌唑,氟哌噻噸,氟哌啶醇,奧氮平,甲哌丙嗪,甲哌丙嗪,利培酮,甲硫達嗪,氯哌噻噸,% 平均劑量,根據CYP2D6基因型調整抗精神分裂癥藥劑量,藥物基因檢測后患者的治療成本降低,從19個報告來看，其中15個顯示更加經濟和節省醫療資源，占比78.9%。,王辰院士：精準醫學與藥物基因組學,美國已經有166種藥物將基因信息標注在說明書上，歐洲藥品管理局（EMA）

9、有88種，日本藥品和醫療器械局（PMDA）有28種，但在中國只有7-8種藥物提出模糊要求但并不強制執行。這就是我們的差距。 以華法令為例，有200多萬美國人在服用華法令，如果以基因信息指導華法令的精準使用的話，出血等嚴重藥物不良反應會減少10多萬，節省醫療資源11.3億美元。 我國如果全面開展精準醫學的臨床應用，有可能基本避免氯吡格雷、華法林、別嘌醇、卡馬西平、巰基嘌呤、甲氨蝶呤等藥物的嚴重不良事件，可有效減少藥品的無效使用，預計可將醫保的無效支付減少50%以上，從而每年為國家節約至少500億元的支出。,藥物基因組學與新藥開發,傳統藥物臨床試驗的劑量確定,無效 毒性,血內藥物濃度,人 數,中間

10、代謝 （雜合子） 100mg,快代謝 (野生純合子) 500mg,慢代謝 (突變純合子) 10mg,劑量：100mg,傳統臨床試驗,基于PGx試驗,傳統臨床試驗個體與群體量效關系,CYP2D6 EM,CYP2D6 PM,35,33,80,14,0,0,中心 1,中心 2,中心 3,受試者例數,100 80 60 40 20 0 ,任一中心對CYP2D6底物的耐受性可能作出錯誤結論 任一中心獲得的PK參數或三中心合并的參數均不符合白人和中國人總體人群,抗心律失常藥普羅帕酮多中心I期,抗心律失常藥普羅帕酮多中心I期,三個試驗中心分別計算所得數據,三個試驗中心合并并根據藥物代謝酶表型分層計算所得數據

11、,失敗案例1：西布曲明,2010年10月30日，國家藥監局（SFDA）發公布減肥藥西布曲明因可能增加嚴重心血管風險而將之撤出市場，而國家SFDA直到美國FDA宣布將西布曲明撤出市場后才如法炮制，也因此倍受壓力； 衛生部首席法律顧問表示，該事件不僅說明政府相關部門的監管，嚴重，而且還說明了藥品不良反應監測的制度形同； 我國藥物基因組學創始人周宏灝院士2008年與韓國研究者共同發表權威報道，西布曲明受具有高度遺傳多態性的藥物代謝酶CYP2B6所代謝，其基因多態性導致酶活性降低70%甚至完全喪失。 結論：突變者體內西布曲明的平均濃度增加252%，代謝產物增加148%，其體內藥物濃度的巨大個體差異極可

12、能造成藥物不良反應。,失敗案例2. 非那西丁,非那西丁因引起腎毒性、致癌和高鐵血紅蛋白血癥于上世紀80年代被英國從市場上撤出； 非那西丁首先由CYP1A2氧位脫乙基化生成對乙酰氨基酚，然后結合葡萄糖醛酸、磺基和谷胱甘肽經尿液排出體外； CYP1A2基因存在多種導致代謝活性下降的基因突變，如CYP1A2*11突變可導致非那西丁的氧位脫乙基化途徑受阻，導致藥物經過其他通路代謝而產生有毒產物； 結論：可惜！,失敗案例3. 曲格列酮,目前我國確診的糖尿病患者人數已經超過2000萬, 并且預計到2025年該患病人數將增加至5000萬； 新型的治療糖尿病藥物，因其可導致嚴重甚至致命的肝毒性而被FDA從市場

13、上撤出； 日本人群臨床研究分析了51個候選基因上的68個基因多態性，發現曲格列酮所致的轉氨酶升高由GSTM1和GSTT1同時沉默基因型所導致； 結論：可惜！,失敗案例4. 西伐他汀,中國高脂血癥的發病率保守估計為8%，全國有約一億人口患有高脂血癥，且腦力勞動者最容易出現； 西立伐他汀為HMG-CoA還原酶抑制劑，作為他汀類降脂藥于1999年被美國FDA批準上市。上市以來，全球80多個國家600多萬人服用過該藥，僅美國服用人數超過70萬； 2001年，因西立伐他汀可導致嚴重的橫紋肌溶解癥而撤市； OATP1B1基因的T521C基因多態性是他汀類藥物的主要不良反應橫紋肌溶解的獨立決定因子，對于預測

14、和預防他汀類的肌毒性具有重要意義。,Pharmacogenomics (2011) 12(1), 113124,歐洲EMA宣布他汀類藥物應根據SLCO1B1 521TC基因突變情況給予不同劑量，可避免橫紋肌溶解毒性,西伐他汀本可在列！,成功案例1：赫塞汀,期臨床中最有名的案例是曲妥珠單抗（羅氏-Genetec，赫塞汀，以HER2為靶點的單抗藥物）； 該實驗僅入選470名生物標記為陽性的受試者亞群即獲得FDA批準上市； 而估計不檢測HER2靶標表達的臨床試驗樣本保守估計超過2200名，時間成本與經濟成本超過數倍； 批準時間6個月。,成功案例2：伊馬替尼,特異性抑制Bcr- Abl酪氨酸激酶，用于

15、治療白血病和胃腸道腫瘤等多種腫瘤。 采用個體化藥物的開發模式，針對C-kit 特定基因型患者，其臨床研究規模小，時間短，投資少。 2003年市場銷售額就達到了3億美元，遠遠超過了其預測市場的5000萬美元/年。,治療艾滋病藥物阿巴卡韋，約5%的白人可發生過敏反應，FDA在藥品說明書中發布黑框警告藥物安全性； 藥廠和科研單位的研究成果發現HLA-B*5701是阿巴卡韋過敏的遺傳標記； FDA特地就說明書做出修改：“阿巴卡韋應用前應檢測HLA-B*5701基因突變，可降低藥物過敏的風險，初次應用無過敏反應的患者再次應用該藥時也推薦檢測HLA-B*5701基因突變?！?在FDA和EMEA公布該信息后

16、的6個月內該藥在歐洲的銷量和處方量增加了9倍，因為HLA-B*5701基因檢測使病人對藥物安全性的信心大增。,成功案例3：阿巴卡韋,新舊藥物臨床試驗模式的成本效益分析,藥物臨床試驗新舊模式的異同,基于藥物基因組學的新藥臨床試驗,FDA：基于癥狀的用藥模式將被基于PGx的個體化用藥所取代，重磅炸彈型藥物開發模式將被精密制導型新藥開發模式所取代。,上市時間由10-12年縮短為3-5年；投資降低2-5倍，甚至10倍,藥物基因組學與精準治療,案例：卡馬西平與SJS/TEN,適應癥：用于治療癲癇和心律失常； 藥理機制：卡馬西平穩定過渡興奮的神經細胞膜，抑制反復的神經放電，減少突觸對興奮沖動的傳遞。通過封

17、閉電壓依從性鈉離子通道，抑制兒茶酚胺的積累和谷氨酸的釋放起抗癲癇作用；通過抑制多巴胺和去甲腎上腺素的積累抗躁狂。 PGx標簽：人類白細胞抗原HLA-B*1502和HLA-B*3101攜帶者發生SJS/TEN的風險增高數百甚至上千倍，嚴格禁止使用卡馬西平。,多形性紅斑，發熱、小皰、紫癜、壞死； 死亡率3040%,多形糜爛性紅斑 (Stevens-Johnson Syndrome， SJS),N Engl J Med 2011;364:1126-33. Pharmacogenomics. 2010 Mar;11(3):349-56,案例：順鉑與耳毒性,Nature GeNetics volume

18、41 | number 12 | december 2009,順鉑耳毒性：順鉑是目前所知的耳毒性最強的藥物之一，10-25%的成人接受順鉑化療將導致嚴重、雙側、永久性的聽力損傷；兒童約60%可導致耳毒性，嚴重影響聽力，甚至語言和認知的發育； 順鉑耳毒性可導致化療劑量減低、療程提前終止等后果，進而影響腫瘤化療后的生存率；TPMT參與順鉑及其 毒性代謝產物的解毒過程。 PGX標簽：TPMT*2、*3、*4、*18 變異者應用順鉑時面臨耳毒性高 風險；攜帶1個以上TPMT風險等 位基因的患者應減低順鉑的劑量或 調整用藥方案。尤其是對兒童而言。,案例：伊立替康與嚴重腹瀉和血液毒性,適應癥：與5-FU和

19、亞葉酸聯合用于轉移性結直腸癌的治療，或用于5-FU化療后復發或進展性的轉移性結直腸癌； 藥理機制：伊利替康在體內由羧酸酯酶代謝為活性強1000倍的SN38進而抑制腫瘤細胞的拓撲異構酶，SN38進而由葡萄糖醛酸轉移酶UGT1A1代謝排出。UGT1A1*28/*28導致酶活性降低，清除減慢，可引起4度粒細胞降低或嚴重威脅生命的腹瀉。 PGx標簽：UGT1A1*28/*28 (UGT1A1*6/ *6)純合子使用劑量大于250mg/m2者，需降低30%劑量，此時可根據中性粒細胞計數適當增加劑量。UGT1A1野生型純合子無需調整劑量。,Pharmacogenetics and genomics.201

20、4. Barbarino Julia M, et al.,Pharmacogenomics (2011) 12(1), 113124,案例：他汀類藥物與橫紋肌溶解毒性,案例：伏立康唑和嚴重ADR,PGX機制：伏立康唑的作用機制是抑制真菌中由細胞色素P450 介導的14-甾醇去甲基化，從而抑制麥角甾醇的生物合成。經CYP2C19代謝，PM者血藥濃度過高可引起肝損傷、視覺損傷、心臟毒性、神經毒性和嚴重過敏反應。,Pharmacogenomics.2011 Jun;12(6):861-72 J Clin Pharmacol.2009 Feb;49(2):196-204,案例：氟氯西林與嚴重肝損傷,適

21、應癥：葡萄球菌所致外周感染 ； 藥理機制：氟氯西林是一種半合成的耐青霉素酶的青霉素，主要通過抑制細菌細胞壁的生物合成，加速細菌細胞壁的分解，從而起到抗菌作用。氟氯西林可能導致瘀膽型肝損傷，嚴重者可致命，常見于女性患者、老年人及長程治療者。 PGx標簽：攜帶HLA-B*5701等位基因患者與氟氯西林引起的肝毒性間存在強相關性，突變基因型發生嚴重肝毒性風險增高80倍，需嚴密關注或者換藥。臨床上也可采用HCP5基因rs2395029位點代替HLA-B*5701。不攜帶HLA-B*5701等位基因者可常規使用氟氯西林。,Nat Genet. 2009 Jul;41(7):816-9.,案例：西布曲明與心血管毒性,2010年10月30日，國家藥監局（SFDA）發公布減肥藥西布曲明因可能增加嚴重心血管風險而將之撤出市場； 周宏灝院士2008年與韓國研究者共同發表權威報道，西布曲明受具有高度遺傳多態性