1、糖尿病微血管病變的發(fā)病機(jī)制和治療策略,上海第二醫(yī)科大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院 上海市內(nèi)分泌代謝病臨床醫(yī)學(xué)中心 羅邦堯,HbA1C與微血管并發(fā)癥終點(diǎn)事件的發(fā)生率（UKPDS）,BMJ 2000;321:405-412,強(qiáng)化血糖控制使微血管病變終點(diǎn)事件顯著降低 (UKPDS),renal failure or death, vitreous haemorrhage or photocoagulation 346 of 3867 patients (9%),醛糖還原酶(AR)為多元醇途徑(Polyol pathway)de1限速酶，可將葡萄糖還原成山梨醇，山梨醇又可被山梨醇去氫酶氧化成果糖。山梨醇堆積通過(guò)多種

2、機(jī)制導(dǎo)致并發(fā)癥。,多元醇途徑激活引發(fā)糖尿病微血管病變的機(jī)制,當(dāng)AGEs與RAGE結(jié)合后，可誘導(dǎo)發(fā)生氧化應(yīng)激，產(chǎn)生大量氧自由基，從而激活對(duì)氧自由基敏感的轉(zhuǎn)錄因子NF-B,晚期糖化終產(chǎn)物(AGEs)的形成和累積導(dǎo)致并發(fā)癥,PKC激活引發(fā)糖尿病微血管病變的機(jī)制,己糖胺途徑激活引發(fā)糖尿病微血管病變的機(jī)制,糖尿病微血管病變發(fā)病的四種機(jī)制,四條途徑通過(guò)氧化應(yīng)激導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能紊亂,糖尿病微血管病變的藥物設(shè)計(jì)和治療策略,醛糖還原酶抑制劑 依帕司他(epalrestat) 和托瑞司他(tolrestat)。目前臨床主要用于糖尿病性視網(wǎng)膜病. 其中托瑞司他用于成人，200mg/d，早餐前頓服療效確切，僅出現(xiàn)輕微

3、的不良反應(yīng)； 依帕司他用于伴單純性或增殖前期視網(wǎng)膜病變的糖尿病患者，30mg/d，口服3個(gè)月后，取得較好效果,糖尿病微血管病變的治療策略,蛋白非酶糖基化阻滯劑 美國(guó)奧頓公司率先開(kāi)發(fā)了YM-585(氨基胍)，其商品名為匹馬吉定(pimagedine)，具有抑制AGE形成及阻斷AGE之間的交聯(lián)的作用，目前在美國(guó)、加拿大已進(jìn)入期臨床，在日本已進(jìn)入期臨床。尚處于臨床前研究階段的AGE生成抑制劑還有ALT-946，ALT-462和ALT-486等。,糖尿病微血管病變的治療策略,PKC抑制劑 選擇性PKC抑制劑LY333531 報(bào)道較多，禮來(lái)公司的LY333531，正在期臨床試驗(yàn)中，期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示它能

4、改善腎臟及視網(wǎng)膜血流異常及減少尿白蛋白，能阻止糖尿病大鼠腎小球系膜細(xì)胞中TGF-、IV型膠原蛋白及纖維連結(jié)素過(guò)度表達(dá)。還能抑制血管緊張素的作用，有助于延緩糖尿病腎病的發(fā)生。,糖尿病微血管病變的治療策略,抗氧化劑 近年來(lái)自由基清除劑報(bào)告較多。 最為有效的是硫辛酸。 硫辛酸可以快速而有效地緩解糖尿病性神經(jīng)病癥狀，包括燒灼感、疼痛和麻木等，副作用少。 其它有：愛(ài)維治,糖尿病微血管病變的治療策略,愛(ài)維治治療糖尿病周圍神經(jīng)病變國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)綜合性分析上海第二醫(yī)科大學(xué)瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌科羅邦堯,簡(jiǎn) 介,糖尿病周圍神經(jīng)病變是糖尿病常見(jiàn)的慢性并發(fā)癥之一 臨床發(fā)病率高，病變涉及面廣，表現(xiàn)多樣化，給患者帶來(lái)極大痛苦，嚴(yán)重影

5、響患者的生活質(zhì)量 本病仍然是臨床治療上的難題，至今尚無(wú)特殊治療方法 近年來(lái)，愛(ài)維治已廣泛用于糖尿病周圍神經(jīng)病變的治療，以改善患者的臨床癥狀 就此，我們分析了國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)27篇，共1057名病例，結(jié)果表明愛(ài)維治治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的療效確切，副作用少，安全可靠,資料和方法,收集1996-2001年間國(guó)內(nèi)發(fā)表的愛(ài)維治治療糖尿病周圍神經(jīng)病變文獻(xiàn)27篇(對(duì)照研究16篇、非對(duì)照研究11篇)共1057名病例 其中2篇為治療糖尿病神經(jīng)源性膀胱，涉及46名病例；1篇為治療糖尿病早期血栓狀態(tài)，涉及70名病例; 1篇為治療糖尿病足壞疽。這些病例均有不同程度的周圍神經(jīng)病變癥狀，故列入本綜合分析 分別對(duì)病人的一般情況、

6、臨床表現(xiàn)、治療方案、檢測(cè)方法、癥狀改善程度、治療有效率、藥物安全性等方面作綜合分析 對(duì)文獻(xiàn)所闡述的愛(ài)維治治療糖尿病周圍神經(jīng)病變作用機(jī)制進(jìn)行小結(jié),病人一般情況,患者均為神經(jīng)科及內(nèi)分泌科確診的糖尿病住院和門診病人 共 1057 例：男性 533 例、女性 524 例 年齡 1984 歲 糖尿病病程 0.436 年 周圍神經(jīng)病變病程 2天29年 所有對(duì)照組的病例年齡、性別、病程、癥狀、血糖水平均值與治療組匹配,臨床表現(xiàn),糖尿病史 有典型的周圍神經(jīng)病變臨床癥狀： 四肢皮膚感覺(jué)異常(燒灼感、異樣感、麻木感、針刺感等)，自發(fā)性肢端疼痛(刺痛、鈍痛、撕裂痛等)，肢端麻木，發(fā)涼，無(wú)力、襪套感 走路不穩(wěn)似踩棉花

7、感或活動(dòng)受限 腱反射減弱或消失，淺感覺(jué)減退 神經(jīng)電生理檢查顯示有神經(jīng)傳導(dǎo)障礙 排除其他原因的周圍神經(jīng)病變 部分病人有其他合并癥，包括： 視網(wǎng)膜病變、冠心病、腦血管病、高血壓、血管病變、尿蛋白陽(yáng)性、腎臟病變,治療方案,愛(ài)維治治療組 劑量: 800mg15篇；1200mg9篇；2000mg 2篇，加入 0.9% 生理鹽水 100ml - 300ml 靜脈滴注，每日次 療程: 26 周；多數(shù)為 2 周或 10天 x 2 療程 后續(xù)治療: 篇研究在靜滴后，改200mg 肌注，每日次 x 周 1篇治療糖尿病足壞疽乃采用愛(ài)維治外敷 對(duì)照組用藥包括：Vit B1、B12、復(fù)方丹參制劑等 其他: 治療期間均停

8、用前列腺素E1 、非類固醇抗炎藥、抗驚厥、抗抑郁藥及抗血小板凝聚藥 所有病人維持糖尿病治療，包括調(diào)節(jié)飲食、使用降糖藥和或胰島素,檢測(cè)方法,治療前后自覺(jué)癥狀比較 評(píng)價(jià)：疼痛、麻木、發(fā)涼、感覺(jué)異常等癥狀的改善 治療前后體征比較 評(píng)價(jià)：膝反射、腱反射、肌力等體征的改善 治療前后神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢測(cè) 受檢神經(jīng)包括：正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、 腓總神經(jīng)、腓腸神經(jīng)、脛神經(jīng)等,療效：改善疼痛,愛(ài)維治治療后疼痛改善達(dá) 90.42% (72.2% - 98.3%),研究有效率研究有效率 榮蓉等95.2%張燕華等92.0% 李風(fēng)閣等96.7%陳冬等93.8% 陳瑤等90.6%崔麗英等72.2% 杜莉95.2%崔衛(wèi)玲等76.9

9、% 王滟等97.0%蔡如森等90.0% 莊萬(wàn)江等87.5%馮晉光等95.58% 陳志剛等96.0%張瑞清等98.3% 陳霖79.31% 總計(jì)：疼痛改善總有效率 90.42%可評(píng)價(jià)文獻(xiàn)共15 篇,對(duì)照組疼痛改善率：27.3% - 42.86% (采用：Vit B1、B12),療效：改善麻木,愛(ài)維治治療后麻木改善達(dá) 90.23% (73.1% - 96.6%),研究有效率研究有效率 李風(fēng)閣等90.7% 張燕華等93.75% 陳瑤等89.8% 陳冬等95.0% 杜莉90.0% 崔麗英等73.1% 王滟等92.0% 崔衛(wèi)玲等90.5% 莊萬(wàn)江等94.2% 蔡如森等95.0% 陳志剛等95.0% 馮晉光

10、等91.04% 張瑞清等96.6%陳霖76.47%總計(jì)：麻木改善總有效率 90.23%可評(píng)價(jià)文獻(xiàn)共14 篇,對(duì)照組麻木改善率：20.3% - 31.25% (采用：Vit B1、B12),療效：改善發(fā)涼,愛(ài)維治治療后發(fā)涼改善達(dá) 84.34% (82% - 100%),研究有效率研究有效率 李風(fēng)閣等85.1% 張燕華等86.36% 杜莉82.1% 陳冬等100% 王滟等82.0% 崔麗英等55.5% 莊萬(wàn)江等100% 崔衛(wèi)玲等82.9% 馮晉光等91.04% 蔡如森等82.22% 張瑞清等93.9%陳霖70.97% 總計(jì)：發(fā)涼改善總有效率 84.34%可評(píng)價(jià)文獻(xiàn)共12 篇,對(duì)照組發(fā)涼改善率：30

11、.77% - 42% (采用：Vit B1、B12),療效：改善體征,愛(ài)維治治療后不同體征改善達(dá) 82.22% - 97.0%,療效：臨床總有效率,有10 篇研究以顯效、有效、無(wú)效來(lái)評(píng)價(jià)臨床療效 結(jié)果：愛(ài)維治總有效率 (顯效有效) 92.89% (81.3% - 100%),療效：改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度,神經(jīng)組別研究篇數(shù)改善篇數(shù)P 值 正中神經(jīng)0.01 - 0.05 尺神經(jīng)0.01 - 0.05 橈神經(jīng)0.01 - 0.05 脛神經(jīng)0.01 - 0.05 腓神經(jīng)0.01 - 0.05 腓總神經(jīng)0.01 - 0.05 腓腸神經(jīng) 0.01 - 0.05,愛(ài)維治組治療前后神經(jīng)傳導(dǎo)速度有顯著差異 (P0.0

12、5),愛(ài)維治劑量：800 mg - 2000mg + 生理鹽水 200ml - 250ml，q. d. 靜滴療程：2 - 6 周,療效：對(duì)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的影響(李鳳閣等，愛(ài)維治組n=68；對(duì)照組n=40),受檢神經(jīng)包括：正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、 橈神經(jīng)、脛神經(jīng)、腓總神經(jīng)、腓腸神經(jīng)、脛神經(jīng) 愛(ài)維治組：愛(ài)維治2000mg + 生理鹽水 250ml，q. d. 靜滴 x 2 周；后改愛(ài)維治200mg 肌注 x 2 周 對(duì)照組：Vit B1 100mg + Vit B12 250ug q. d. 肌注 x 周,療效：改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度(徐昌輝等，愛(ài)維治組n=28；對(duì)照組n=27),愛(ài)維治組治療前后神經(jīng)傳導(dǎo)速度有顯著

13、差異 (P0.05),愛(ài)維治組：愛(ài)維治1200mg + 生理鹽水 250ml，q. d. 靜滴 x 20 天 對(duì)照組：Vit B12 500ug q. d. 肌注 x 20天,其他治療領(lǐng)域,愛(ài)維治治療糖尿病早期血栓狀態(tài) (馮晉光等，治療組n=70；對(duì)照組n=30),治療組,愛(ài)維治800mg/天iv x20天, 200mg/天im x40天 對(duì)照組,潘生丁25mgtid, x3月,應(yīng)用愛(ài)維治后，患者的早期血栓形成D-二聚體測(cè)定顯示明顯下降（P0.001），與對(duì)照組比較有明顯差異（P0.001）,愛(ài)維治治療糖尿病早期血栓狀態(tài) (馮晉光等，治療組n=70；對(duì)照組n=30),巨大血小板體積明顯減少，有

14、顯著性意義（P0.005）,治療組30例1200-1600mg/天,一周,愛(ài)維治對(duì)老年糖尿病高凝狀態(tài) (王雁娟等，治療組n=30；對(duì)照組n=30),改善糖尿病空腹血糖,北京醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院,馮晉光等, 100例觀察,愛(ài)維治800mg/天iv x20天, 200mg/天im x40天,空腹血糖下降(10.30到8.27mmol/L),p0.05 毛林華等,60例,愛(ài)維治800mg/天 x20天, FBG7.24到6.79mmol/L, P0.05,外敷愛(ài)維治治療糖尿病足壞疽(李秀蘭，n=4),對(duì)象與方法 糖尿病足壞疽例，男性，58 - 74 歲 臨床分級(jí)：I 級(jí)例、II 級(jí)例、III 級(jí)例 檢查

15、創(chuàng)面部位、范圍、深度及組織壞死情況、查有無(wú)厭氧菌感染征象 用注射器抽吸無(wú)菌勝利鹽水叫壓沖洗創(chuàng)面，徹底清除潛在的污染和致病菌 根據(jù)創(chuàng)面大小選用愛(ài)維治注射液浸泡的無(wú)菌紗布覆蓋，每日更換數(shù)次 結(jié)果 I 級(jí)創(chuàng)面全部愈合 II 級(jí)創(chuàng)面潰瘍面縮小，有新鮮肉芽組織生長(zhǎng) III 級(jí)創(chuàng)面無(wú)效 總體治療效果滿意，證明愛(ài)維治能促進(jìn)組織細(xì)胞修復(fù)、再生，促進(jìn)傷口愈合 在合理控制血糖基礎(chǔ)上，加用愛(ài)維治濕敷治療糖尿病足壞疽，可達(dá)創(chuàng)面愈合目的,5例肢端壞疽者皮膚發(fā)涼，色澤變暗，經(jīng)愛(ài)維治治療后，4例得到改善，皮膚變暖，皮色恢復(fù)正常，足背動(dòng)脈搏動(dòng)增強(qiáng)，潰瘍得到愈合。 1例伴脈管炎的患者已瀕臨截肢，經(jīng)三天治療后，足感溫暖，兩周后足部皮膚發(fā)紺變淺，三個(gè)月后明顯改善，收到意想不到的效果，患者免于截肢。,其他,北京醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院內(nèi)分泌科馮晉光等,安全性,所有文獻(xiàn)治療組病人，治療期間肝、腎功能、血脂、血尿常規(guī)治療前后均無(wú)明顯變化 部分病人，特別是老年人，可能出現(xiàn)低血糖癥狀，減少愛(ài)維治注射劑量，減慢輸液速度，調(diào)整降糖藥劑量，可避免發(fā)生低血糖癥狀 所有病例無(wú)其他不良反應(yīng)，未見(jiàn)明顯副作用 表明愛(ài)維治安全可靠，值得臨床推廣使用,總 結(jié),愛(ài)維治注射液是小牛血清制備的無(wú)蛋白制劑，分子量小于 6000 道爾頓，可以直接作用于細(xì)胞代謝，促進(jìn)細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取和利用，增加 ATP 的產(chǎn)生，改善細(xì)胞能量供給 糖尿病周