膿毒癥與膿毒性休克演講人：醫學生文獻學習參考文獻：MeyerNJ,PrescottHC.SepsisandSepticShock.NEnglJMed.2024;391(22):2133-2146.doi:10.1056/NEJMra2403213概述01概述膿毒癥的定義與危害膿毒癥是因對感染的失調反應，導致威脅生命的急性器官功能障礙綜合征，是全球主要健康負擔。全球每年約4890萬例膿毒癥病例，導致1100萬相關死亡；在美國，超過三分之一的住院死亡歸因于膿毒癥，它是住院死亡最常見原因，也是最昂貴的住院原因，2017年費用超380億美元。膿毒癥的詞源：膿毒癥源自希臘語單詞sepo（σηπω，譯為“我腐爛”）

，數千年來一直是疾病和死亡的主要原因之一。概述膿毒癥定義的演變1992年第一個現代定義：膿毒癥被描述為對感染產生的過度炎癥反應，通過全身炎癥反應綜合征（SIRS）識別，SIRS指體溫、心率、呼吸頻率或白細胞計數中有兩個或更多異常。重新定義后：膿毒癥是由于宿主對感染的失調反應而導致的威脅生命的急性器官功能障礙SIRS不再包含在膿毒癥定義中，因其可能反映非損傷性宿主反應，但對發現感染仍有幫助。全球流行病學02一、地理區域差異膿毒癥的原因、發病率和結果因地理區域和年齡而異，約85%的病例和膿毒癥相關死亡發生在低收入和中等收入國家，社會脆弱性高的地方發病率高，撒哈拉以南非洲受影響尤其大，占全球病例的40%。這些地區病原體多樣，如HIV、瘧疾、傷寒、登革熱及與結核病的相互作用，給低收入和中等收入國家帶來壓力。二、感染部位與病原體最常見感染部位有肺部（40%到60%的病例）、腹部（15%到30%）、泌尿生殖道（15%到30%）、血液以及皮膚或軟組織，存在地理變異。約60%到70%的病例可識別病原體，隨著分子檢測普及，該比例可能增加。最常見病因是革蘭氏陽性或陰性細菌感染，其次是真菌或病毒感染，大流行期間病毒性膿毒癥發生率可能大幅上升。在美國，念珠菌物種是血液中培養出的第三大常見病原體，僅次于革蘭氏陽性和陰性細菌。三、真菌性膿毒癥風險因素念珠菌血癥風險因素：長期重癥疾病、念珠菌定植、留置導管、黏膜炎、晚期肝病、接受全胃腸外營養、免疫抑制。其他真菌性膿毒癥病因（如地方性真菌和耶氏肺孢子菌）風險因素：免疫抑制、長期中性粒細胞減少、環境暴露、慢性肺病。四、不同年齡段的情況引發膿毒癥的病原體在整個生命周期不同，兒童早期病毒性和腹瀉感染更常見，全球26個國家兒科重癥監護病房現患率研究中，21%的膿毒癥病例歸因于病毒感染。膿毒癥可發生于任何年齡段，發病率在生命周期變化顯著，5歲以下兒童發病率最高，童年中期和青春期下降，約60歲后指數級增長。2017年1100萬例膿毒癥死亡中，26%發生在5歲以下兒童。四、不同年齡段的情況免疫系統不成熟增加新生兒期和早期兒童期風險患有影響免疫功能慢性疾病的個體（如癌癥患者、嚴重免疫缺陷患者、需血液透析的腎病患者）膿毒癥發病率高，美國成年人中，超20%的膿毒癥住院發生在癌癥患者中，長期血液透析患者膿毒癥發病率約增加40倍。五、流行病學評估的復雜性與趨勢不斷演變的定義和對膿毒癥認識的提高使流行病學評估復雜。1990年到2017年，全球膿毒癥發病率和相關死亡率分別下降約35%和50%。美國過去二十年膿毒癥住院治療增加，主要由對膿毒癥的更大認知和診斷編碼所致，基于臨床數據研究表明其發病率和結果相對穩定。生物學特征03一、免疫失調?膿毒癥的免疫反應概述?免疫反應失調本質：普遍認為膿毒癥是導致器官功能障礙的失調免疫反應，其發展受病原體毒力和數量，以及宿主先天免疫激活、相對免疫抑制和適應不良耐受機制等特征影響。?炎癥反應的危害：預期炎癥反應的細胞因子釋放、過度髓系生成、中性粒細胞-內皮陷阱（NETs）生成等特征，會導致器官損傷，維持紊亂的免疫穩態。一、免疫失調?膿毒癥患者的免疫細胞變化?巨噬細胞：巨噬細胞活化樣綜合征是高風險亞型，具過度炎癥特點，正在臨床試驗研究中。?中性粒細胞：膿毒癥患者中性粒細胞數量增多，但功能相對較弱上調的未成熟中性粒細胞刺激持續髓系生成，影響典型造血。一、免疫失調?膿毒癥患者的免疫細胞變化?單核細胞?外周血單核細胞細胞因子分泌受損，出現內毒素耐受現象。?MS1細胞在膿毒癥期間擴大，增強免疫抑制。?膿毒癥患者單核細胞經反復細胞因子刺激后“免疫麻痹”，缺乏糖酵解、氧化磷酸化和β-氧化能力，幸存者這些代謝缺陷大多可逆轉。一、免疫失調?膿毒癥患者的免疫細胞變化?淋巴細胞?膿毒癥期間常見絕對淋巴細胞減少（絕對淋巴細胞計數<1000/高倍視野），持續淋巴細胞減少與死亡風險增加相關。?淋巴細胞計數減少由淋巴細胞凋亡和淋巴細胞生成減少造成，調節性T細胞擴大會抑制其他免疫細胞增殖和效應功能。?膿毒癥患者淋巴細胞常表達免疫耗竭標志物，CD8+T細胞慢性刺激會產生耗竭、功能減弱的T細胞，劇烈T細胞激活與死亡風險增加有關。一、免疫失調?免疫反應與代謝的關聯?對病原體和損傷信號的早期反應，會使能量生產從氧化磷酸化向有氧糖酵解轉變。?代謝衰竭可能是膿毒癥誘導免疫抑制的基礎，因早期宿主防御的高能量需求引發代謝缺陷，且這些缺陷在幸存者中多可逆轉

。二、失調的血管系統血管系統具體缺陷?糖萼脫落：血管會脫落其糖萼，這一保護屏障原本將內皮與循環中的血細胞和血小板隔離開，糖萼脫落導致易于形成中性粒細胞外陷阱（NET）以及白細胞和血小板黏附。補體系統過度激活：補體系統激活對宿主防御至關重要，然而過度激活會引發顯著的組織損傷和微血管血栓形成。?內皮通透性調控失常：健康狀態下，內皮屏障通透性會被調整以招募白細胞和營養物質到感染部位，膿毒癥期間該調控通常喪失，臨床上表現為低血壓、液體第三間隙化（血管內液體流失至間質），極少數情況下出現明顯的彌漫性血管內凝血。臨床表現與評估04一、臨床表現特點?異質性：感染部位、病原體、器官急性功能障礙及基線健康狀態的組合，導致膿毒癥臨床表現差異大。?癥狀體征?感染一般癥狀體征：發熱或低體溫、全身不適。?特定感染部位癥狀：咳嗽、排尿困難、紅斑等。?急性器官功能障礙癥狀：意識混亂、少尿、呼吸困難等。三、考慮膿毒癥的情形出現嚴重感染或急性器官功能障礙，且無明確非感染性原因。感染患者需尋找急性器官功能障礙的臨床和實驗室證據，感染患者中精神狀態改變、低血壓和呼吸急促高度提示膿毒癥，但無這些體征也不能排除。即使無發熱或局部感染跡象，若存在精神狀態改變、低血壓、呼吸困難，或慢性疾病急性惡化（如糖尿病酮癥酸中毒、失代償期肝硬化），也應考慮膿毒癥。四、實驗室發現白細胞增多或減少超過10%的未成熟粒細胞高血糖肌酐和乳酸水平升高五、臨床評估要點評估內容：確認感染部位和原因，評估器官功能和灌注情況。檢測方法常用檢測：影像學檢查、微生物培養、抗原檢測（如鏈球菌和軍團菌抗原測試）、多重聚合酶鏈反應（PCR）病原體檢測板（根據懷疑感染部位選擇）。美國雖有3種商業分子診斷測試可確定膿毒癥可能性，但未納入常規實踐。所有患者建議進行乳酸測量，以排查隱匿性灌注不足。管理04一、膿毒癥管理要點?核心管理方向：膿毒癥管理聚焦于感染控制、灌注恢復和器官支持。免疫穩態恢復雖為目標之一，但目前處于研究階段，尚未納入臨床常規管理。?重點治療原則?感染控制：是膿毒癥管理的重要環節。?灌注恢復：恢復機體灌注對膿毒癥患者至關重要，關乎患者預后，相關治療原則將詳細闡述。?器官支持：針對出現功能障礙的器官進行支持治療，維持器官功能穩定。二、感染控制?抗菌治療?適用范圍與啟動時機：適用于細菌、真菌、部分寄生蟲和病毒引發的膿毒癥感染鑒于延遲治療會增加死亡率（尤其休克患者），需及時啟動經驗性治療。二、感染控制?抗菌治療?方案制定依據：依據疑似感染部位、當地流行病學、不典型或耐藥生物風險因素，覆蓋最可能病原體同時結合患者風險特征，如既往病原體培養及敏感性、特殊感染傾向條件、接觸不典型病原體社會史、體征癥狀及診斷數據曾接觸醫療系統且有抗生素暴露的患者，感染耐藥菌風險高，需更廣泛初始覆蓋，避免對非感染相關病原體過度治療。二、感染控制?抗菌治療?治療調整與療程：隨診斷信息完善，縮小抗菌范圍至已識別病原體，去除不必要耐藥菌覆蓋治療時長依感染部位、類型及臨床反應確定，傾向短療程。三、充分灌注的恢復?液體復蘇?治療方法：對低血壓或灌注不足（如乳酸升高）患者，及時恢復灌注關鍵靜脈輸注晶體液是糾正血管內血容量不足、恢復前負荷的首選多數成年患者初始液體量建議為30毫升/公斤，分次快速輸注（成人每次250-1000毫升），并監測臨床反應。前瞻性實施含30毫升/公斤液體快速輸注的復蘇包，可改善膿毒癥患者生存率。?三、充分灌注的恢復?血管加壓藥物治療?藥物選擇與目標：初始液體給藥后仍嚴重或持續低血壓，需靜脈血管加壓藥物去甲腎上腺素為首選，可通過中心靜脈通路或高質量外周靜脈導管給予，監測滲漏指南建議平均動脈壓（MAP）目標先設為65mmHg，但部分患者60-65mmHg的較低目標也可能安全。?三、充分灌注的恢復?血管加壓藥物治療?指導指標：乳酸水平和毛細血管再充盈時間可輔助指導復蘇和血管加壓藥物劑量選擇，以降低血清乳酸水平為目標復蘇、毛細血管再充盈導向復蘇均與降低死亡率相關。?三、充分灌注的恢復?輔助治療?糖皮質激素：持續血管加壓藥物支持患者，可考慮“應激劑量”糖皮質激素（氫化可的松每日200毫克，伴或不伴氟氫可的松），雖薈萃分析對降低死亡率結論不一，但可減少休克、機械通氣時間和重癥監護病房停留時間，氫化可的松聯合氟氫可的松可能更優，醫生需權衡休克嚴重程度與藥物不良事件風險

。?加壓素：去甲腎上腺素需求不斷增加的患者，建議添加加壓素以節省兒茶酚胺暴露量，其添加劑量閾值尚在研究中。?三、充分灌注的恢復?其他注意事項：經抗菌藥物、液體和血管加壓藥物治療后臨床仍惡化的患者，需重新評估感染控制，考慮是否需更廣泛抗菌藥物、影像學研究或源控制干預措施。恢復與長期結果

05一、不同人群的長期健康損害?老年人：膿毒癥住院會致使老年人出現新的功能限制，像不能獨立洗澡、穿衣等日常活動受限同時，中度至重度認知障礙發生率從住院前的6.1%大幅上升至住院后的16.7%。?兒童：兒童患膿毒癥后，長期并發癥較為普遍。針對389名膿毒性休克兒童的前瞻性隊列研究顯示，一年后，35%的存活兒童仍未恢復到患病前的健康相關生活質量水平。二、對工作能力的影響因膿毒癥導致長期健康受損，許多患病前有工作的患者難以重返工作崗位。挪威在2010-2021年對12,260名膿毒癥住院幸存者的研究表明，6個月后，仍有40%的人未能返回工作崗位。三、后續健康風險膿毒癥患者即便病情消退，在后續數月到數年時間里，面臨健康狀況進一步惡化、再次入院風險增加以及死亡率上升的情況，且這些不良結果不能單純用年齡或患病前已存在的基礎疾病來解釋。對膿毒癥幸存者的縱向研究發現，三分之二的參與者體內持續存在炎癥和免疫抑制標記物的激活，這種狀態與全因死亡率的增加密切相關，暗示免疫系統無法恢復正常穩態可能是導致患者復發感染或慢性病進展的潛在原因。四、康復干預措施目前尚無特效的膿毒癥康復靶向療法，但包含初級保健隨訪和積極癥狀評估等內容的多成分干預措施，已被證實能夠有效改善患者的生存率。爭議領域或不確定性及未來研究方向06一、診斷方面爭議與不確定性：膿毒癥定義為宿主對感染失調反應導致的急性器官功能障礙綜合征，但缺乏對失調宿主反應的精確界定，也無確診測試實時確認和表征感染能力有限，大量疑似膿毒癥患者存在誤診，且部分患者無法明確感染原因基于蛋白質和轉錄組的膿毒癥風險預測工具雖已獲批，但使用效果尚不明確。?未來研究方向：深入研究失調宿主反應機制，開發更精準的診斷測試測試新工具在臨床工作流程中的應用效果及其對患者結果的影響。二、膿毒癥亞型方面爭議與不確定性：膿毒癥異質性阻礙臨床前研究和靶向療法開發，雖已發現多種新亞型且在臨床試驗事后分析中發現治療反應差異，但尚未將這些發現有效轉化為床邊管理改進措施。?未來研究方向：進一步研究不同亞型的特征和機制，推動亞型分類在臨床床邊管理中的實際應用，提升治療針對性。三、治療效果異質性方面爭議與不確定性：臨床試驗得出的平均治療效果難以反映個體患者情況，目前缺乏前瞻性試驗測試基于個體治療效果的臨床決策支持，以指導臨床管理。?未來研究方向：開展前瞻性試驗，利用機器學習等技術預測個體患者治療效果，開發有效的臨床決策支持系統，實現個性化治療。四、靶向治