人工合成抗菌藥21人工合成抗菌藥人工合成抗菌藥21目的要求：1.掌握喹諾酮類、磺胺類抗菌藥的抗菌作用及機制，臨床應(yīng)用及應(yīng)用注意;

2.熟悉甲氧芐胺嘧啶和磺胺類合用的理論根據(jù)。3.了解呋喃類的抗菌譜和臨床應(yīng)用。人工合成抗菌藥214-喹諾酮第一節(jié)喹諾酮類quinolones母核結(jié)構(gòu)人工合成抗菌藥21發(fā)展史：第一代：萘啶酸，1962年“尿道消毒劑”第二代：吡哌酸，1973年合成第三代：1979年，諾氟沙星，萘啶酸C6位引入F80年代：氟喹諾酮，廣譜，口服有效，副作用較少,耐藥性少。第四代：莫西沙星、加替沙星人工合成抗菌藥21第三代氟喹諾酮類環(huán)丙沙星(ciprofloxacin) 氧氟沙星(ofloxacin) 依諾沙星(enoxacin) 洛美沙星(lomefloxacin)培氟沙星(pefloxacin) 氟羅沙星(fleroxacin) 諾氟沙星(norfloxacin) 托氟沙星(tosufloxacin)蘆氟沙星(rufloxacin) 司氟沙星(sparfloxacin) 格帕沙星(grepafloxacin)曲伐沙星(trovafloxacin)那氟沙星(nadifloxacin)左氧氟沙星(levofloxacin)人工合成抗菌藥21【抗菌作用】

第一代：抗菌譜窄，已經(jīng)淘汰第二代：抗菌譜有增加，主要用于泌尿系統(tǒng)、腸道感染，少用

用人工合成抗菌藥21第三代：除對革蘭陰性菌的作用進一步增強外，抗菌譜擴大到金黃色葡萄球菌、肺炎球菌、溶血性鏈球菌、腸球菌等革蘭陽性球菌及結(jié)核桿菌：常用人工合成抗菌藥21第四代：除了保持第三代喹諾酮抗菌譜廣、抗菌活性強、組織滲透性好等優(yōu)點外，抗菌譜進一步擴大到衣原體，支原體等病原體，且對革蘭氏陽性菌和厭氧菌的活性作用顯著強于第三代。用于嚴(yán)重感染[抗菌作用機制]抑制DNA回旋酶（G-菌）抑制拓撲異構(gòu)酶Ⅳ（G+菌）

回旋酶具有水解ATP和使雙鏈DNA斷裂及重新連接的活性，并催化雙鏈DNA形成雙螺旋，對DNA的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、整合、表達都有作用；

拓撲異構(gòu)酶Ⅳ為解鏈酶，可在DNA復(fù)制時將纏繞的子代染色體釋放。

細菌的DNA在復(fù)制或轉(zhuǎn)錄時必須將其雙螺旋結(jié)構(gòu)解旋，回負超螺旋。旋酶的作用就是使DNA斷開，形成切口、封口活性抑制人工合成抗菌藥21【抑制DNA回旋酶】

細菌DNA分子的長度一般超過1000μm，需要形成負超螺旋（negativesupercoils）結(jié)構(gòu)才能裝配到細菌細胞中去。但負超螺旋結(jié)構(gòu)在細菌DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄時必須先行解旋，導(dǎo)致過多的正超螺旋（positivesuperhelix）DNA形成，DNA回旋酶的功能則在于使其恢復(fù)負超螺旋結(jié)構(gòu)。DNA回旋酶為2個A亞基和2個B亞基組成的四聚體，A亞基先將正超螺旋后鏈切開缺口，B亞基結(jié)合ATP并催化其水解，使DNA的前鏈經(jīng)缺口后移，A亞基再將此切口封閉，形成DNA負超螺旋。Quinolones類藥物則作用在DNA回旋酶A亞基，通過抑制其切口和封口功能而阻礙細菌DNA合成，最終導(dǎo)致細胞死亡。人工合成抗菌藥21在革蘭陽性菌中主要為拓撲異構(gòu)酶Ⅳ，在革蘭陰性

菌中主要為DNA回旋酶。拓撲異構(gòu)酶Ⅳ為2個C亞基和2個E亞基組成的四聚體，在DNA復(fù)制后期姐妹染色體的分離過程中起重要作用。其中C亞基負責(zé)DNA斷裂和重接；E亞基催化ATP水解和DNA前鏈的后移。真核細胞不含DNA回旋酶，但含有拓撲異構(gòu)酶Ⅱ，quinolones在高濃度時對其有抑制作用。

【拓撲異構(gòu)酶Ⅳ（topoisomeraseⅣ）】人工合成抗菌藥21人工合成抗菌藥21耐藥性產(chǎn)生原因A亞單位多肽編碼基因的突變使藥物對其親和力降低；細菌外膜蛋白的缺失使藥物進入細胞減少；藥物主動外排增高；存在交叉耐藥性，故不能交替使用。人工合成抗菌藥21

氟喹諾酮類的共性:

1.抗菌譜廣對需氧的G-桿菌，尤其銅綠假單孢菌有強大殺菌作用，對金葡菌及產(chǎn)酶金葡菌也有良好抗菌效果。新氟喹諾酮類對G+活性較強，某些對結(jié)核桿菌、支原體、衣原體及厭氧菌也有作用。2.抗菌活性強殺菌劑

人工合成抗菌藥213.口服吸收良好，體內(nèi)分布廣尿藥濃度高，適用于泌尿道感染的治療。

4.不良反應(yīng)少，耐受良好5.PAE較長6.與其他抗菌藥物無明顯交叉耐藥性人工合成抗菌藥217.用途相似用于敏感病原菌所致泌尿道感染、前列腺炎，淋病、呼吸道感染，革蘭陰性桿菌所致各種感染及骨、關(guān)節(jié)、軟組織感染。人工合成抗菌藥21【體內(nèi)過程】1.吸收：大部分品種口服吸收迅速而完全除norfloxacin和ciprofloxacin外，其余藥物的吸收均達給藥量的80%~100%quinolones也可絡(luò)合二價和三價陽離子，如鈣、鎂、鋅等，因而不能與含有這些離子的食品和藥物同服。人工合成抗菌藥212．分布：在組織和體液分布廣泛。可進入骨、關(guān)節(jié)、前列腺、腦（氧氟、環(huán)丙、培氟）達治療濃度3．消除：差異較大大多數(shù)主要是以原形經(jīng)腎臟排出ofloxacin和ciprofloxacin在膽汁中的濃度可遠遠超過血藥濃度。人工合成抗菌藥21【臨床應(yīng)用】廣泛

泌尿生殖道感染１.環(huán)丙沙星、加替沙星、氧氟沙星、β-內(nèi)酰胺類并列首選２.銅綠假單胞菌性尿道炎首選環(huán)丙沙星人工合成抗菌藥21

呼吸道感染１.對青霉素高度耐藥肺炎鏈球菌首選：左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星與萬古霉素合用２.替代大環(huán)類治療支原體、衣原體肺炎、軍團菌人工合成抗菌藥21１.急慢性菌痢：首選quinolones２.傷寒、副傷寒：首選quinolones或頭孢曲松

TB氧氟、環(huán)丙、左氧、司氟（帕）（二線藥）綠膿：氧氟、左氧氟、環(huán)丙其他：化膿性腦膜炎（氧氟、環(huán)丙、培氟）腸道感染與傷寒人工合成抗菌藥21【不良反應(yīng)】Quinolones藥物一般不良反應(yīng)均較輕微，特別是氟喹諾酮類的不良反應(yīng)發(fā)生率平均僅為5%，能被大多數(shù)患者所耐受。人工合成抗菌藥21胃腸道反應(yīng)

較常見，厭食、惡心、嘔吐、 腹內(nèi)不適（發(fā)生率3~5%）中樞神經(jīng)系統(tǒng)

興奮癥狀：焦慮、失眠、耳鳴、偶致幻覺和癲癇發(fā)作（

0.5%），可逆。可能是藥物阻斷了GABA的A受體所致過敏反應(yīng)

藥疹、紅斑、光敏性皮炎（尤為皮膚蓄積者，如洛美沙星、司帕沙星）其他

可能引起骨關(guān)節(jié)病（動物實驗），可致關(guān)節(jié)痛，兒童大劑量應(yīng)用顯示缺乏例證。孕婦乳母避免用人工合成抗菌藥21【禁忌證與藥物相互作用】1．禁忌：兒童、孕婦、授乳婦女、精神病和癲癇病史者2．Quinolones應(yīng)避免與抗酸藥及抗貧血藥等同服。3．尿堿化藥可減少quinolones藥物在尿中的溶解度，導(dǎo)致結(jié)晶尿和腎毒性。4．可抑制茶堿類、咖啡因和口服抗凝血藥在肝中代謝，使上述藥物濃度升高引起不良反應(yīng)。產(chǎn)生上述相互作用最顯著者為依諾沙星、其次為環(huán)丙沙星與培氟沙星，氧氟沙星無明顯影響。人工合成抗菌藥21二、各種常用喹諾酮類

諾氟沙星，norfloxacin(氟哌酸)為第一個氟喹諾酮類藥。具有廣譜、高效、可口服、安全及價廉等優(yōu)點。對G+桿菌及G-桿菌都有強大抗菌作用。臨床上主要用于胃腸道、泌尿道感染。也可用于呼吸道感染，眼科、皮膚軟組織感染療效一般。人工合成抗菌藥21口服吸收好，生物利用度為90-100％，血藥濃度高而特久，體內(nèi)分布廣泛，還可通過炎癥腦膜進入腦脊液。抗菌譜與諾氟沙星相似，另外對葡萄球菌（包括甲氧西林耐藥株）亦有較好活性。培氟沙星，pefloxacin(甲氟哌酸)人工合成抗菌藥21環(huán)丙沙星（Ciprofloxacin）特點：對革蘭陰性

桿菌的體外抗菌活性很高、對某些耐aminoglycosides及第三代頭孢的耐藥菌株仍有抗菌活性,傷寒及TB桿菌有效應(yīng)用：主要用于治療敏感菌引起的泌尿道、胃腸道、呼吸道、骨關(guān)節(jié)、腹腔及皮膚軟組織感染注意：對多數(shù)厭氧菌無效；可誘發(fā)跟腱炎、跟腱撕裂，老人和運動員慎用。人工合成抗菌藥21氧氟沙星，oloxacin(氟嗪酸)特點：類似環(huán)丙沙星，但對結(jié)核分支桿菌、沙眼和部分厭氧菌有效應(yīng)用：主要用于治療敏感菌引起的泌尿道、呼吸道、膽道、皮膚軟組織感染、治療傷寒及抗TB桿菌第二線藥注意：誘發(fā)跟跟腱炎、跟腱撕裂，老人和運動員慎用人工合成抗菌藥21左氧氟沙星（levofloxacin）1、為氧氟沙星的左旋異構(gòu)體2、抗菌譜同氧氟，作用強，為氧氟沙星（消旋體）的2倍3、不良反應(yīng)少人工合成抗菌藥21洛美沙星（lomefloxacin）特點：1、生物利用度高（90~100%）2、抗菌活性同氧氟沙星3、t1/2長，存在PAE，1次/d4、光敏反應(yīng)發(fā)生率較高人工合成抗菌藥21氟羅沙星（fleroxacin）特點：生物利用度高、半衰期長，體內(nèi)抗菌活性高于環(huán)丙沙星應(yīng)用：主要用于治療敏感菌引起的泌尿道、呼吸道、婦科、外科感染注意：與布洛芬合用，偶誘發(fā)驚厥人工合成抗菌藥21司氟沙星（sparfloxacin）特點：對大多數(shù)革蘭陰性

菌革蘭陽性

菌、厭氧菌、結(jié)核分支桿菌、支原體、衣原體強于環(huán)丙沙星應(yīng)用：主要用于治療敏感菌引起的泌尿道呼吸道、骨關(guān)節(jié)及皮膚軟組織感染注意：與布洛芬合用，偶誘發(fā)驚厥人工合成抗菌藥21莫西沙星（moxifloxacin）特點：第四代。對大多數(shù)革蘭陰性

桿菌革蘭陽性菌、厭氧菌、支原體、衣原體強于第三代，對結(jié)核分支桿菌有效、對MRSA有效應(yīng)用：主要用于治療敏感菌引起的泌尿道胃腸道、呼吸道及皮膚軟組織感染注意：不良反應(yīng)低人工合成抗菌藥21第二節(jié)磺胺類磺胺類(Sulfonamides)是30年代發(fā)現(xiàn)的能有效防治全身性細菌性感染的第一類化療藥物，后來治療地位逐漸被抗生素所取代。但自60年代磺胺增效劑甲氧芐啶（TMP）出現(xiàn)后，與磺胺藥合用，在治療流行性腦脊髓膜炎、鼠疫等方面有所增加。人工合成抗菌藥21

優(yōu)點：

1、抗菌譜較廣

2、某些感染有顯效：流腦（SD）

傷寒（SMZ+TMP）

3、使用方便（口服制劑），穩(wěn)定性強

缺點：

1、不良反應(yīng)較多：腎損害，過敏

2、抗菌弱，抑菌劑

3、易耐藥且存在交叉耐藥性人工合成抗菌藥21作用機制：抑制二氫蝶（葉）酸合成酶，妨礙FH2的合成，阻礙DNA生成。人工合成抗菌藥21人工合成抗菌藥21

磺胺藥和PABA對二氫蝶酸合成酶的作用是競爭性的，有量的關(guān)系；膿液和壞死組織中PABA含量高，能減弱磺胺類的抑菌效果。局麻藥普魯卡因在體內(nèi)水解產(chǎn)生PABA，也能降低磺胺類的療效。人體能直接吸收利用外源性葉酸，所以人體葉酸代謝不受磺胺藥的影響。影響因素：人工合成抗菌藥21分類

1、用于全身感染的磺胺（易吸收）短效（t1/2

10h）：磺胺異噁唑（SIZ）4次/d

磺胺二甲嘧啶（SM2）4次/d

中效（10-24h）：磺胺嘧啶（SD）2次/d

磺胺甲噁唑（SMZ）2次/d

長效（t1/2>24h）：磺胺多辛（SDM）1次/3-7d2、用于腸道感染的磺胺（難吸收） 柳氮磺吡啶（SASP）3、外用磺胺磺胺米隆（SML）、磺胺醋酰（SA） 磺胺嘧啶銀（SD-Ag）

人工合成抗菌藥21抗菌譜——較廣（多數(shù)G+、G-菌）敏感：溶血性鏈球菌、肺炎球菌、腦膜炎球菌、 淋球菌、鼠疫桿菌（鏈霉素首選）次敏：G-桿菌：大腸、痢疾、變形、肺炎、 布魯、流感、傷寒（SMZ）、 綠膿（SML、SD-Ag） 沙眼衣原體 瘧原蟲（SDM）無效：G+桿菌；立克次體、螺旋體、支原體人工合成抗菌藥21選擇性：SD——腦膜炎球菌

SMZ——傷寒

SDM——瘧原蟲（麻風(fēng)、結(jié)核）

SML、SD-Ag——綠膿人工合成抗菌藥21【臨床應(yīng)用】1、流腦首選SD，PNCG

次選第二、三代頭孢菌素2、呼吸道感染選用中、短效 如SD，SMZ+TMP3、尿路感染SIZ，SMZ+TMP人工合成抗菌藥214、腸道感染潰瘍性結(jié)腸炎——SASP

腸炎、菌痢——SMZ+TMP

傷寒——SMZ+TMP5、外用（1）創(chuàng)面感染（化膿、綠膿）、燒傷

SML，SD-Ag（后者強、刺激性小、兼有收斂作用） （2）眼部感染SA6、瘧疾預(yù)防SDM（防瘧片2號：SDM+乙胺嘧啶）人工合成抗菌藥21不良反應(yīng):1.泌尿道損害在尿中析出結(jié)晶，引起結(jié)晶尿或蛋白尿，嚴(yán)重者發(fā)生血尿、尿少及尿閉等癥狀。

預(yù)防措施：①多飲水；②加服NaHCO3

人工合成抗菌藥212.急性溶血性貧血因過敏或先天性G-6-PD缺乏者，磺胺藥的氧化作用損害紅細胞膜而引起溶血。3.造血系統(tǒng)毒性長期大量用藥可抑制骨髓，使白細胞、血小板減少，甚至粒細胞缺乏及再生障礙性貧血。人工合成抗菌藥21

4.過敏反應(yīng)以皮疹、藥熱等皮膚、粘膜的過敏反應(yīng)常見，多在用藥l周后出現(xiàn)，偶爾出現(xiàn)剝脫性皮炎，血清病樣過敏。

5.其他（1）胃腸道反應(yīng)（2）CNS反應(yīng)：頭暈、頭痛等

（3）腦核性黃疸：游離膽紅素沉積于新生兒、早產(chǎn)兒基底神經(jīng)節(jié)和下丘腦核團人工合成抗菌藥21

第三節(jié)其他合成抗菌藥物一、甲氧芐啶（甲氧芐胺嘧啶，TMP，1968)磺胺增效劑兩者單用時都易產(chǎn)生耐藥，合用后作用增強并延緩耐藥性的