中樞神經系統的發育過程從神經管形成到成熟神經網絡建立，中樞神經系統發育是一個復雜而精確的過程。目錄1中樞神經系統概述2神經系統發育的主要階段3分子機制和信號通路4關鍵期和可塑性中樞神經系統概述大腦思維、感知、記憶的中心脊髓連接大腦與身體的通道神經元信息傳遞的基本單位神經膠質細胞支持神經元功能神經系統發育的時間線1受精后3周神經板形成21-3月神經管閉合與分化33-8月神經元產生與遷移4出生后2年突觸形成高峰期5兒童期至青春期突觸修剪與髓鞘化神經管形成（神經化）外胚層特化BMP信號抑制引起神經外胚層形成神經板形成變厚的神經外胚層形成神經板神經褶隆起神經板兩側形成神經褶神經管閉合神經褶接近兩側神經褶向中線移動接觸融合細胞粘附分子介導神經褶融合神經管形成形成中空管狀結構原始腦泡出現神經管前端擴張形成腦泡神經管分化前腦發育為端腦和間腦中腦形成中腦結構和頂蓋后腦發育為腦橋、小腦和延髓脊髓的發育1功能連接神經環路形成2髓鞘形成白質通路建立3軸突延伸上下運動神經元連接4神經元分化灰質內各類神經元定型5脊髓模式形成背腹軸形成神經元發生（神經發生）神經干細胞激活休眠細胞進入細胞周期1對稱分裂產生更多干細胞2不對稱分裂產生前體細胞3神經元分化前體細胞發育為成熟神經元4神經元增殖對稱分裂產生兩個相同的子細胞不對稱分裂產生一個干細胞和一個前體細胞增殖調控Notch信號和細胞周期調控因子控制增殖放射狀膠質細胞既是神經干細胞又提供遷移支架的雙功能細胞。基底端伸向腦膜，頂端伸向腦室。神經元遷移（1）腦室區產生神經元神經干細胞分裂沿放射狀膠質細胞遷移細胞體移動方式似"攀爬"抵達皮層目標位置后出生的神經元遷移距離更遠脫離放射狀膠質細胞終止遷移并定居神經元遷移（2）切向遷移平行于腦表面方向移動生長錐導向引導分子吸引或排斥遷移小腦遷移示例顆粒細胞具有獨特遷移模式神經元分化1基因表達改變特定轉錄因子激活2形態學變化細胞體積增大，細胞器成熟3軸突與樹突形成突起伸出并獲取極性4功能分化離子通道表達與神經遞質合成神經元極性初始對稱性打破微管和肌動蛋白骨架重排1單一軸突確定Par復合物和GSK-3β參與調控2多個樹突形成與軸突分子標記不同3極性維持通過正反饋循環穩定極性4軸突導向生長錐感知環境信號的動態結構引導分子Netrin、Slit等吸引或排斥軸突路徑尋找軸突通過中間目標點到達最終靶點突觸發生（1）1軸突到達靶區生長錐感知靶細胞信號2初始接觸細胞粘附分子介導識別3突觸前分化囊泡聚集與主動區蛋白募集4神經遞質釋放機制形成SNARE蛋白復合物組裝突觸發生（2）去乙酰化酶的作用介導組蛋白修飾PSD蛋白募集關鍵支架蛋白PSD-95分子聚集受體組裝谷氨酸受體插入突觸后膜細胞骨架重組樹突棘形成與穩定突觸修剪2×冗余突觸50%活動依賴性保留微米吞噬清除神經系統初期形成過多突觸連接，之后通過競爭機制保留功能性突觸。髓鞘形成前體細胞分化OPCs發育為少突膠質細胞軸突識別少突膠質細胞與軸突接觸包繞過程細胞膜多次環繞軸突緊密化細胞膜間水分排出形成緊密結構中樞神經系統髓鞘化1出生前脊髓開始髓鞘化2出生后1年感覺和運動通路髓鞘化31-5歲大腦半球髓鞘化4青春期前額葉髓鞘化5成年早期聯絡纖維完成髓鞘化神經膠質細胞發育星形膠質細胞支持神經元代謝，參與突觸功能少突膠質細胞形成髓鞘，加速信號傳導小膠質細胞免疫監視，突觸修剪室管膜細胞腦脊液流動，干細胞功能神經環路的形成初始連接軸突到達靶區形成突觸1活動依賴性重塑"同時激活，同時連接"2突觸強化/削弱LTP和LTD機制調節突觸強度3穩定成熟環路保持必要連接，消除冗余4大腦皮層的發育1內側向外側分層由內到外形成六層結構2功能區分化視覺、聽覺、運動等皮層區域特化3柱狀組織結構垂直于表面的功能柱形成4水平連接建立皮層內和皮層間的聯系發育海馬的發育內側面皮層彎曲形成海馬原基鋸齒回形成顆粒細胞產生與遷移CA區域分化錐體細胞排列成CA1-CA3區內部環路建立三突觸回路形成小腦的發育菱腦峽起源來自后腦頂部外顆粒層形成顆粒細胞前體移入浦肯野細胞層發育大型神經元提前分化葉片與溝回形成表面積極大擴展基底神經節的發育源自端腦基底部的節細胞隆起，分化為紋狀體、蒼白球等結構。多巴胺能神經元與基底神經節建立關鍵連接。丘腦的發育1高級感覺信息整合多感覺輸入匯聚2皮層聯系建立丘腦皮層通路形成3功能核團分化特異性核團承擔不同功能4間腦分區丘腦從間腦分化出來下丘腦的發育間腦基部起源源自神經管腹側部分神經內分泌分化產生多種調節激素生物鐘中心形成視交叉上核發育自主調節功能體溫、食欲等控制系統腦干的發育中腦發育黑質和被蓋區形成腦橋發育腦橋核團和纖維束建立延髓發育生命維持中樞形成視覺系統的發育1視泡形成前腦泡外側膨出2視杯與晶狀體形成雙層視網膜原基3視網膜分層光感受器和神經元分化4視神經形成視網膜節細胞軸突延伸5視皮層柱狀結構優勢眼柱和方位柱形成聽覺系統的發育耳泡形成表面外胚層內陷耳蝸發育螺旋形結構與柯蒂器聽神經元分化雙極聽覺神經元形成中樞聽覺通路聽覺皮層拓撲圖形成嗅覺系統的發育嗅板形成前腦泡前部特化區域1嗅神經元分化嗅上皮中感受器細胞發育2嗅神經軸突導向軸突從鼻腔向腦生長3嗅球和嗅皮層形成嗅小球結構建立4體感系統的發育1外周感受器分化皮膚、肌肉和關節感受器形成2感覺神經元發育背根神經節中偽單極神經元3上行通路建立后柱-內側丘系統和脊髓丘腦束4體感皮層拓撲圖身體各部位在皮層的代表區運動系統的發育皮質脊髓束從運動皮層至脊髓的直接通路運動神經元上下運動神經元連接形成肌肉支配神經與肌肉纖維形成神經肌肉接頭神經遞質系統的發育神經營養因子NGF外周交感神經元存活BDNF海馬和皮層神經元可塑性NT-3感覺神經元和小腦發育GDNF多巴胺能神經元保護轉錄因子在神經發育中的作用Sox2維持神經干細胞特性Pax6神經管區域化和眼睛發育Ngn1/2促進神經元分化Olig2寡突膠質細胞譜系決定表觀遺傳調控DNA甲基化抑制神經干細胞基因表達轉向分化組蛋白乙酰化促進神經元基因表達和突觸可塑性非編碼RNAmiRNA參與神經元分化和軸突生長細胞外基質在神經發育中的作用細胞外基質為神經元遷移提供支架，調節軸突導向，參與突觸形成與穩定。各種細胞外基質蛋白與細胞表面受體相互作用。細胞骨架在神經發育中的作用1微管軸突延伸主要骨架，細胞內物質運輸軌道2微絲生長錐動態變化，引導軸突轉向3中間絲神經元結構穩定，樹突支架4微管相關蛋白調節微管動態，控制軸突生長速度鈣信號在神經發育中的作用電活動在神經發育中的作用自發性活動神經元網絡早期自主性放電1環路調整同步活動促進正確連接形成2突觸強化經驗依賴活動鞏固功能環路3剪除弱連接不活躍的突觸被消除4神經發育的關鍵期（1）1出生前基礎視路形成2出生后1-3月雙眼視覺開始整合33-8月眼優勢柱最敏感期45歲前立體視覺關鍵發育期5青春期關鍵期結束，可塑性降低神經發育的關鍵期（2）出生-6個月對所有語言音素敏感6-12個月非母語音素敏感度下降1-3歲詞匯和語法快速學習青春期前語言學習相對容易成年后語言學習能力下降但仍可學習大腦可塑性突觸可塑性突觸連接強度改變，LTP和LTD機制結構可塑性新突觸形成和消除，樹突棘變化神經元可塑性神經元內在特性變化，興奮性調節網絡可塑性功能區重組，代償性適應神經干細胞和再生側腦室下區產生嗅球神經元海馬齒狀回產生顆粒細胞神經元再生潛能受限但可被激活治療前景細胞移植與內源性干細胞激活環境因素對神經發育的影響營養葉酸和omega-3對神經管和突觸發育關鍵毒素酒精、鉛和汞可干擾正常神經發育壓力產前產后壓力通過皮質醇影響大腦發育豐富環境促進突觸形成，增強神經連接神經發育障礙（1）1社交和溝通困難核心癥狀2興趣局限和重復行為刻板行為模式3大腦連接異常局部過度連接，遠程連接不足4基因和環境因素多基因遺傳與環境交互5早期發育異常皮層發育和突觸修剪問題神經發育障礙（2）注意缺陷前額葉執行功能障礙多動沖動基底神經節抑制控制障礙神經遞質失衡多巴胺和去甲腎上腺素系統異常神經發育障礙（3）1閱讀障礙語音處理和視覺詞形識別異常2書寫障礙精細運動控制和視空間處理困難3計算障礙頂葉數量加工區域發育異常4聽覺加工障礙聽覺系統時間處理異常先天性腦畸形小頭畸形腦積水無腦畸形腦裂畸形腦回異常其他早產兒的神經發育風險因素腦室周圍白質軟化、腦出血風險皮層發育皮層疊加和溝回形成延遲連接發育白質連接和髓鞘化異常保護策略袋鼠式護理、早期干預、神經保護藥物胎兒酒精譜系障礙面部特征人中平坦，上唇薄，眼瞼裂狹窄大腦影響胼胝體發育不全，小頭畸形細胞機制神經元凋亡增加，遷移紊亂神經發育與精神疾病遺傳風險多基因復合遺傳1早期發育異常神經元遷移和突觸修剪問題2環境應激增加易感個體發病風險3青春期變化前額葉皮層發育和荷爾蒙變化4神經退行性疾病的發育視角神經發育保留機制發育蛋白在成人被重激活疾病易感性形成早期發育異常增加晚年風險神經保護機制減弱發育期形成的保護機制逐漸消失微環境變化從支持發育轉變為促進退化神經發育研究的新技術現代技術使研究人員能以前所未有的精度和全面性研究神經系統發育。神經發育研究的倫理問題1人類胚胎研究可接受研究程度和倫理限制2腦類器官倫理意識問題和研究邊界