PharmacovigilanceguidelineforclinicalapplicationofChinesepatentmedicineforI 1 1 1 4 4 4 5 5 5 5 5 5 6 6 7 8 8 8 8 9 9 本文件按照GB/T1.1—2020《標準化工作導則第1部分：標準化文件的結構和起草規則》的規定本文件起草單位：中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所、北京大學口腔醫院、北京中醫藥大學東直門醫院、北京中醫藥大學東方醫院、廣東省中醫院、北京中醫藥大學、上海中醫藥大學附屬龍華醫院、軍事醫學科學院放射與輻射醫學研究所、中國中醫科學院西苑醫院、上海市中醫醫院、黑龍江中醫藥大學第一附屬醫院、中國中醫科學院眼科醫院、首都醫科大學附屬北京中醫醫院、遼寧中醫藥大學第二附屬醫院、首都醫科大學附屬北京婦產醫院、河南中醫藥大學、成都中醫藥大學、天津中醫藥大學第一附屬醫院、山東中醫藥大學附屬醫院、中國中醫科學院廣安門醫院、戰略支援部隊特色醫學中心、中日友好醫院、海軍軍醫大學、首都醫科大學附屬北京友本文件起草人（按姓名首字母排序）：班承鈞、曹俊嶺、陳達燦、陳薇、崔學軍、高月、郭軍、郭裕、侯麗輝、華紅、亢澤峰、黎元元、李博、李國信、劉朝暉、盧傳堅、馬堃、苗明三、彭成、戎萍、師偉、孫建寧、王麗霞、王連心、吳久鴻、謝雁鳴、楊頂權、張力、張衛東、趙奎君、肺黏膜、耳黏膜、直腸黏膜及陰道黏膜等，藥物或發揮局部作用或轉運入體循環而起全身作用的給藥方式。由于黏膜給藥中成藥藥物劑型、給藥途徑、作用部位有其特殊性，臨床易忽視其毒副作用，但該類藥物也存在說明書中用藥劑量及療程不確切、特殊人群用藥安全性不明確、聯合中藥或化藥用藥安全性不明確等諸多藥品安全隱患。檢索顯示，目前，世界衛生組織（WHO）發布了《WHO藥物警戒體系草藥安全性監測指南》，國際協調會議（ICH）發布了《ICHE2藥物警戒指南系列》踐指南》，亞太地區中日本、韓國都構建了本國的藥物警戒體系，但目前國內外并無黏膜給藥相關的藥物警戒指南。因此，建立符合中藥特點的黏膜給藥中成藥藥物警戒指南非常必要。本文件為《中成藥藥物警戒指南》《醫療機構中藥藥物警戒體系建設指南》《口服中成藥臨床應用藥物警戒指南》《中藥注射劑臨床應用藥物警戒指南》《外用中成藥臨床應用藥物警戒指南》《黏膜給藥中成藥臨床應用藥物警戒指南》系列六項指南之一，是主要針對黏膜給藥中成藥臨床應用藥物警戒內容建立規范性指南，旨在依據《中華人民共和國藥品管理法》（2019年修訂版），提出關鍵要本文件受國家重點研發計劃項目“十種中成藥大品種和經典名方上市后治療重大疾病的循證評價及其效應機制的示范研究”（2018YFC1707400）、國家重點研發計劃課題“中成藥療效與安全性的臨床驗證及生物標志物發現”（2022YFC3502004）及中央級公益性科研院所基本科研業務費專項資金資助課題“中藥藥物警戒體系和安全性信號挖掘創新方法學及其示范研究”（Z0737）資助。1黏膜給藥中成藥臨床應用藥物警戒指南本文件給出了黏膜給藥中成藥臨床應用過程中的監測、識別、評估、控制環節有關內容的指導意本文件適用于藥品上市許可持有人（以下簡稱“持有人”）、藥品生產企業、經營企業、醫療機下列文件中的內容通過文中的規范性引用而構成文件必不可少的條款。其中，注日期的引用文件僅該日期對應的版本適用于本文件；不注日期的引用文件，其最新版本（包括左右的修改單）適用于黏膜給藥系統mucosaladministration使用合適的載體將藥物與生物黏膜表面緊密接觸，從而達到局部治療作用或通過黏膜上皮細胞進2原料藥物與適宜輔料制成的直接用于耳部發揮局部治療作用或用于洗耳用途的制劑。本文件僅針原料藥物溶解或分散于適宜介質中，以氣溶膠或蒸氣形式遞送至肺部發揮局部或全身將制劑注入直腸或乙狀結腸內，藥物經腸壁周圍豐富的血管、淋巴管吸收進入體循環，從而發揮陰道黏膜給藥vaginalmucosa將藥物置于陰道內，通過陰道黏膜吸收發揮局部或全身作用的一類制劑。3原料藥物與適宜基質等制成供腔道給藥的固體制劑。本文件中所述栓劑指陰道及原料藥物與能形成凝膠的輔料制成的具凝膠特性的稠厚液體或半固體制劑。除另有規定外，凝膠原料藥物與油脂性或水溶性基質混合制成的均勻的原料藥物或原料藥物和附加劑與適宜的拋射劑共同裝封于具有特制閥門系統的耐壓容器中，使用原料藥物或與適宜輔料填充于特制的裝置中，使用時借助手動泵的壓力、高壓氣體、超聲振動或44監測與報告4.1安全性信息收集4.1.1監測內容本文件安全性監測內容包括黏膜給藥系統中成藥藥品不良反應監測、聯合用藥監測、特殊人群用4.1.2安全性信息來源上市后相關研究及其他有組織的數據收集項目由藥品生產企業、醫療機構或科研院所等開展或實施的黏膜給藥中成藥的主動監測，包括處方事由持有人發起或資助的上市后相關研究或其他有組織的數據收集項目。持有人確保相關合作方知安全性文獻等。持有人定期對學術文獻進行檢索，制定合理的檢索策略，根據品種安全性特征等確定檢索頻率，WHO烏普薩拉監測中心，藥品門戶網站，新聞網站等黏膜給藥中成藥的安全性信息和警示語等。其他對醫護及患者定期開展用藥后回訪，對不良反應尚不明確的黏膜給藥中成藥建立患者用藥日志卡4.2重點品種監測4.2.1概述54.2.2含特殊成份的黏膜給藥中成藥薄荷等）、含重金屬成份（如砷、汞等）、含易致敏成份、含西藥成份、含防腐劑等輔料成份的黏膜4.2.3用于特殊人群的黏膜給藥中成藥用于特殊人群（如老年人、兒童、妊娠期或哺乳期婦女、肝腎功能不全患者等）和合并其他基礎疾病患者（如精神疾病史患者、心血管疾病患者、有藥物過敏史患者、黏膜疾病患者等）等使用的黏4.2.4其他重點監測黏膜給藥中成藥其他重點監測品種包括批準上市時有附加安全性條件的黏膜給藥中成藥，出現藥品不良反應聚集4.3監測場所和人員監測場所主要包括醫療機構、藥品生產企業、藥品經營企業、藥品銷售終端、藥品不良反應監測監測人員為持有人/藥品生產企業的藥物警戒人員4.4被監測重點人群4.5不良反應/事件的上報5信號識別不良反應的信號識別參考《藥物警戒質量管理規范》第局部刺激反應表現為黏膜灼熱、黏膜腫脹、黏膜充血、黏6過敏反應表現為輕度的黏膜過敏反應或較嚴重的全身性的過敏反應、危及生命的呼吸系統過敏反經口腔黏膜及腸道黏膜給藥易造成胃腸道不良反應，表現為惡心、嘔吐、腹瀉等。經鼻黏膜用藥造成的鼻纖毛毒性反應等。經口腔黏膜、呼吸道黏膜用藥造成的外源性肺炎等。經眼黏膜給藥造成的角膜毒性、結膜杯狀細胞的損害等。直腸黏膜給藥造成皮膚及其附件的瘙癢、皮疹、腹瀉等。陰道黏膜給藥造成的陰道局部的瘙癢、灼熱、白帶異黏膜給藥中成藥同樣遵循聯合用藥的中藥配伍規律、中西藥配伍規律，評估已知的配伍禁忌和聯黏膜給藥制劑在同一部位使用多種藥品時，警惕藥物之間相互作用、警惕藥物反應造成新的不良6.2.3相同功效不同給藥途徑聯合相同功效但不同給藥途徑的藥品聯合用藥時，要警惕老年人尤其伴有其他基礎疾病者，其黏膜變薄、功能減退，對藥物的耐受降低，藥物對黏膜刺激兒童處于生長發育時期，具有特殊的生理特點，其黏膜功能較成人薄弱，對藥物吸收能力更強，對刺激更敏感。多數黏膜給藥中成藥說明書未明確兒童用法用量及禁忌，臨床使用時警惕兒童用藥的評估月經期、產褥期婦女使用陰道黏膜給藥中成藥，可能增加感染的風險7評估肝、腎功能不全患者黏膜用藥可能出現臟器功能損傷的風險評估有黏膜疾病的患者，局部給藥有黏膜過度刺激評估超說明書適應癥或超功能主治可能存在的評估患者長期使用黏膜給藥中成藥可能導致的黏膜刺激損傷及藥物蓄積中毒等風險。評估患者對用藥時間的理解和遵守情況。了解患者是否存在漏用、錯用、用藥間隔不合理或用藥評估患者對正確給藥途徑的了解和實施情況。確認患者是否正確使用指定的黏膜給藥途徑，如鼻腔、口腔、眼部用藥錯誤，黏膜給藥口服等。錯誤的給藥途徑可能導致藥物無法發揮作用或引發不良評估患者在使用藥物前的準備步驟是否符合要求。確認患者是否正確清潔和消毒使用黏膜給藥器械、如噴霧器、滴管等。不規范的使用前準備可能導致細菌感染或交叉污染。評估患者在給藥過程中所采取的體位是否正確。確保患者在給藥時采取適當的體位，以促進藥物在黏膜上的均勻分布和吸收。不規范的給藥體位可能導致藥8評估藥品質量，包括藥品出廠質量、儲運過程中的藥品質量變化、使用過程中的藥品質量變化。生產過程，未嚴格審核輔料、直接接觸藥品的包裝材料的標準，未嚴格進行質量檢測、質量控制、藥物穩定性試驗，導致不同批次黏膜給藥中成藥質評估說明書安全性信息項不全導致患者用藥可能出現的風險。如注意事項、禁忌、特殊人群用藥評估非預期的不良反應，評估臨床表現超過說明書記載的不良反對于發生的不良反應，醫療保健專業人員采取及時干預和處理措施，包括暫停或調整藥物劑量、提供對癥治療、給予支持性護理等。同時，詳細記錄和報告不良反應，以便進一步評估和管理。過敏反應處理措施參照《世界過敏組織過敏反應指南2020》；嬰兒過敏反應的識別、診斷和管理指導原則：專家小組共識》。在處理黏膜給藥中成藥的不良反應時，遵循藥物監管機構和相關指南的要求和建議，并與專業團隊密切嚴格遵守藥物說明書中對聯合用藥的禁忌事項，確保不使用被明確禁止聯合使用的藥物組合，以對于中藥配伍使用，可參考傳統的“十八反”和“十九畏”原則，避免使用有禁忌配伍的中藥組注意避免同時使用具有相同功效的藥物，以免增加用藥過量和藥物相互作用的風險。在聯合用藥9特殊人群用藥遵說明書或同類藥品說明書提示。無相老年人用藥注意：選擇低濃度藥物，簡化黏膜給藥方案，選擇易于使用的劑型和用法，密切關注兒童用藥注意：簡化黏膜給藥方案，選擇易于使孕產婦用藥注意：妊娠期婦女用藥參考《中華人民共和國藥典》（20月經期、產褥期婦女除必要，避免使用陰道黏膜給藥，以免造成感染等不良反應。無性生活史女在監護人監護下精神神經系統疾病患者使用黏膜給藥中成藥，并密切關注患者用藥后的反應。黏膜疾病患者非必要避免患病部位給藥，以免增加藥物刺激或影響藥依據中西醫病癥診斷學選擇用藥，單獨使用或與內服藥、其用法、用量、療程等參照藥品說明書規定使用。若說明書未提示，則根據患者不同生理病理特征增加直腸給藥或陰道給藥標識，如康婦消炎栓為直b）混懸液制劑用前應搖勻，以保證藥物濃度的均d）不穩定的藥物加入溶媒中完全溶解后再滴眼（先溶后滴防止口服或滴入不含藥的緩沖溶f）栓劑遵說明書提示拆除外包裝后使用，避免帶包裝納入腔道如直腸、陰道內造a）如油性滴鼻劑不宜睡前使用，避免因吸入藥物致外源性脂質b）部分粘稠度較高的眼用膏劑建議在睡前涂；f）吸入制劑根據用藥目的遵醫囑用藥，如預防夜間哮喘宜在說明書規定有效期限內用藥，注意黏膜給藥中成藥制劑開封后的使用期限，具體可參考《中華黏膜給藥中成藥在使用過程中要注意用藥前后的清潔及使用方法，避免污染容器或持有人/藥品生產企業要按照中藥材生產質量管理規范（GAP）要求從藥材供應源頭把好原料的質量關。嚴格按照國家藥品標準和經藥品監督管理部門核準的生產工藝進行生產。輔料、直接接觸藥品藥品經營企業和臨床醫療部門要參考《藥品經營質量管理規范》，按照黏膜給藥中成藥的特殊劑黏膜給藥中成藥的儲運條件參考《中華人民共和國藥典》（2020用藥前，需要觀察藥品性狀和有效期。若藥品性狀改變應根據說明書提示判斷是否變質變性，或依據說明書注意事項提示采取相應措施繼續使用。如康婦消炎栓說明書注意事項提示栓劑表面析出白霜，屬正常現象，不影響療效，制劑遇高溫軟化，可浸入冷水或放入冰箱中，數分鐘取出來，不減其效。當出現性狀改變導致藥品變質或說明書超過有效期時禁針對已收集的不良反應信號，按說明書安全性信息修改相關流程及時修改說明書。參照《藥物警戒質量管理規范》，持有人根據風險評估結果，對發現存在重要風險的已上市黏膜給藥中成藥，制定并實施藥物警戒計劃，并根據風險認知的變化及時更新。參照藥品風險管理原則，制定針對黏膜給藥中成藥的風險管理計劃，旨在加強對處方藥和非處方藥的管理，特別關注黏膜給藥123456789《中國藥典中華人民共和國藥典》（2020年版）一部記123456789--[1]朱朝軍,呂佳康,張朝暉.中醫外用藥新藥研發的思考[J].中國臨床藥理學雜[2]向永洋,謝雁鳴,易丹輝.藥物警戒數據挖掘方法比較及其在中成藥預警中的應用[J].中國中[4]蔣大義,謝守霞,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