藥物制劑新劑型與新技術緩釋控釋制劑本章內容概述釋藥原理和方法緩控釋制劑得設計處方及制備工藝1234緩控釋制劑質量評價52CPU一、基本定義1、緩釋制劑

指用藥后能在較長時間內持續緩慢釋放藥物以達到長效作用得一類制劑。一般為一級釋藥過程(sustained-releasepreparations,extended-release~,prolongedaction~,repeat-action~,retarted~)第一節概述3CPU2、控釋制劑指藥物在預定時間內,以預定速度恒定釋放,使血濃長時間恒定維持在有效濃度范圍得制劑。(controlled-releasepreparations)廣義:控釋制劑包括控制釋藥速度、方向和時間,靶向制劑、透皮吸收制劑等都屬于控釋制劑得范疇。狹義:在預定時間內以零級或接近零級速度釋放藥物得制劑4CPU中國藥典2005年版緩釋制劑:緩慢地非恒速釋放,給藥頻率↓控釋制劑:緩慢地恒速或接近恒速釋放,給藥頻率↓

血濃平穩美國藥典USP26版不區分緩釋、控釋

extended-releasepreparationsmodified-releasepreparations5CPU二、特點OrdinarypreparationControlrelease~Sustainedrelease~6CPU延長給藥間隔,減少服藥頻率,提高服藥順應性;血濃平穩,避免峰谷現象,降低毒副作用;降低胃腸道刺激;提高生物利用度;減少給藥總劑量。優點:7CPU劑量調節得靈活性降低,如遇到特殊情況,不能立即停止治療;基于健康人群得平均動力學參數設計得,當藥物在疾病狀態得體內動力學特征有所改變時,不能靈活調整給藥方案;處方成本較高,制造過程復雜,大生產易出現質量問題(特別就是膜控型)缺陷:8CPU骨架型(基質型)緩、控釋制劑膜控型(包衣型)緩、控釋制劑其她:滲透泵控釋制劑植入型緩、控釋制劑親水凝膠骨架片蠟質骨架片不溶性骨架片骨架型小丸等微孔包衣片腸溶膜控釋片膜控小片膜控小丸等三、分類9CPU四、國內外發展1、蠟丸→最早得緩釋制劑,其作用緩和而持久。2、國外:50年代→60年代→70年代→80年代3、我國:80年代→90年代國內部分上市品種:研發階段(微球、凝膠注射劑、納米混懸液等)尼莫地平、硝苯地平、尼群地平、非洛地平等;雙氯滅痛、萘普生、鹽酸曲馬多、嗎啡等;硝酸甘油、可樂定、單硝酸異山梨醇酯等;鹽酸噻氯匹啶、阿司匹林等;東莨菪堿(貼劑)、十八甲基炔諾酮(植入劑)等10CPU生活中常用得緩控釋制劑11CPU大家學習辛苦了，還是要堅持繼續保持安靜S

控制粒子大小(胰島素)Cs制成溶解度小得鹽或酯(青霉素普魯卡因鹽)高分子成難溶性鹽(生物堿鞣酸)一、溶出原理

Noyes-whitney溶出速率方程:

Ct<<Cs溶出速度常數第二節釋藥原理和方法13CPU透膜擴散——膜材料控制型膜孔擴散——多孔膜控制型骨架材料擴散——孔道控制(二)擴散原理

14CPU1、結構Fick’s第一定律Higuchi方程零級零級非零級溶出速度>擴散速度ECEC+MC水不溶性包衣膜含水性孔道得包衣膜骨架型得藥物擴散15CPU包衣微囊、微球等不溶性骨架制劑(片)增加粘度植入劑藥樹脂乳劑2、制劑手段水溶性得藥物成W/O乳劑型注射劑水不溶性藥物注射液等液體制劑水溶性藥物不同材料、不同厚度囊材種類和用量16CPU三、溶蝕與擴散、溶出結合藥物通過溶出、擴散、溶蝕三種方式釋藥。制劑手段生物溶蝕型骨架、親水凝膠骨架藥物和聚合物化學鍵直接結合制成得骨架(載藥量大,易控速)膨脹型控釋骨架(減少突釋)17CPU四、滲透壓原理半滲透膜(水不溶性聚合物CA、EC、EVA等包衣)水溶性藥物、水溶性聚合物、電解質等激光打孔、加入致孔劑1、結構和原理單室含藥滲透芯H2ODrug18CPU2、特點水滲透進入膜內得流速:

藥物通過細孔得釋放速率:

片芯得吸水速度決定于膜得滲透性能和片芯得滲透壓膜內藥物維持飽和溶液狀態,釋放速率恒定,即以零級速率釋放藥物,且與胃腸道pH無關19CPUH2O藥物溶液Drug不含藥滲透芯雙室特點藥物釋放與藥物性質無關造價貴,對溶液狀態不穩定藥物不適用20CPU五、離子交換作用(藥樹脂)X-和Y+為消化道中得離子,交換后游離藥物從樹脂中擴散藥物釋放速度→擴散面積、擴散路徑長度和樹脂得剛性制劑形式:片劑、膠囊21CPU一、影響口服緩控釋制劑設計得因素1、藥物理化因素1)劑量(0、5～1、0g)2)pKa、解離度、溶解度(一般應>0、01mg/ml)第三節緩控釋制劑得設計弱酸弱堿型藥物,分子型更易吸收,胃腸道吸收存在差異溶解度過低,溶出、吸收過慢,起效愈慢,療效愈差(生物利用度愈低)溶解度過低得藥物,可先增加其溶出速度(微粉化、固體分散體、包合物等)22CPU3)分配系數→1(較佳)

4)穩定性(注意胃腸道破壞,酸、堿、酶)5)粒度(難溶性藥物)此外:多晶型、溶劑化藥物等因素藥物分配系數過高→脂溶性過大,水溶性過小→胃腸液中濃度低,與細胞膜親和、滯留

藥物分配系數過低→脂溶性過小,水溶性過大→較難透過細胞膜→吸收差,生物利用度低23CPU2、生物因素1)生物半衰期(評估消除速度)t1/2<1h或>24h藥物一般不宜(一般口服12h、24h)2)吸收全胃腸道吸收藥物較合適主動吸收藥物、局部吸收藥物不宜3)代謝胃腸道首過效應→生物利用度↓(增加劑量或酶抑制劑)但胃內滯留型、生物粘附型可解決24CPU3、生理因素1)胃排空被動吸收藥物:胃蠕動↑→胃排空↑→吸收↑(一般)主動吸收藥物:胃蠕動↑→胃排空↑→吸收↓2)胃腸道代謝緩控釋制劑在胃腸道滯留時間延長,代謝增加。3)食物食物→一般延長吸收;大量脂肪→促進膽汁分泌、增加血液循環→溶蝕型制劑釋藥和難溶性藥物吸收↑;酒精→加快吸收。25CPU二、緩控釋制劑得設計1、藥物選擇半衰期適宜t1/2=2-8h需長期用藥不適宜:劑量很大藥效強烈溶解吸收差劑量需精密調節抗生素類首過強者26CPU2、設計總體要求生物利用度應就是普通制劑得80～120%峰/谷(Cmax/Cmin)≤普通制劑胃、小腸吸收12h緩釋結腸吸收24h緩釋3、劑量計算無速釋部分(全部劑量緩釋)有速釋部分(迅速達到治療血濃)27CPU4、緩控釋輔料骨架型阻滯材料包衣阻滯材料增稠劑水溶性高分子材料不溶性高分子材料腸溶性高分子材料溶蝕性骨架材料親水凝膠骨架材料不溶性骨架材料脂肪、蜂蠟、巴西棕櫚鈉明膠、PVP、CMC、PVACAP、EurdragitL、S、HPMCP、HPMCASECEC、EVA、聚甲基丙烯酸酯MC、CMCNa、HPMC、PVP、Carbopol、Chitosan其它增塑劑、致孔劑28CPU一、骨架型緩控釋制劑1、骨架片1)原輔料:預處理:一般需過80目篩細粉,對難溶性藥物影響較大;表面處理,混合次序、機械等。2)制粒:制粒方法(干法和濕法等)、機械(擠出和離心等)、粒子密度、外觀、大小及分布等。3)壓片:壓片機械(單沖和旋轉、高速等)、壓力大小、形狀等。親水凝膠骨架片蠟質類骨架片不溶性骨架片第四節處方及制備工藝29CPU2、緩控釋顆粒(微囊)壓制片片劑胃中崩解→顆粒(微囊)緩控釋(類似緩控釋膠囊)三種制備方法不同釋藥速度顆粒壓片微囊壓片緩控釋小丸壓片包衣30CPU3、胃內滯留片

胃內滯留5~6h滯留手段片劑密度<1,漂浮滯留胃中(主動吸收藥物、定位作用)輕質骨架(高級脂肪酸酯等)包裹空氣或產生氣體(CO2)機械性滯留(多面體、框架結構等)31CPU4、生物粘附片

生物粘附材料,和普通片劑制備工藝相似5、骨架型小丸親水凝膠骨架小丸蠟質類骨架小丸不溶性骨架小丸旋轉滾動制丸法(泛丸法)擠壓-滾圓制丸法離心-流化制丸法噴霧凍凝法噴霧干燥法液中制丸法32CPU二、膜控型緩控釋制劑一般工藝:普通片、小片、小丸制備→包衣(微孔、腸溶、半透膜等)影響因素:包衣機械類型,操作條件,膜均勻度、厚度、強度等。主要類型:微孔膜包衣(不溶性聚合物+致孔劑)膜控釋小片和小丸→灌膠囊腸溶膜控釋片33CPU三、滲透泵單室、雙室處方組成:片芯、包衣藥物滲透壓活性物質:乳糖、果糖、葡萄糖、甘露糖推動劑:聚羥甲基丙烯酸烷基酯、PVP其她:助懸劑、粘合劑、潤滑劑、潤濕劑等半透膜材料:CA、EC(可加致孔劑)片芯34CPU四、植入劑按釋藥機制可分為膜控型、骨架型、滲透壓驅動釋放型。主要用