腎上腺皮質激素類藥物腎上腺皮質激素（adrenocorticalhormones):是腎上腺皮質所分泌的激素的總稱，在化學構造上均屬甾體類（類固醇）化合物。腎上腺皮質的組織構造分為三層：自外向內分為：球狀帶、束狀帶、網狀帶1.球狀帶：分泌鹽皮質激素，重要是醛固酮，因其重要參與體內水鹽代謝的調整，故稱為鹽皮質激素。2.束狀帶：分泌糖皮質激素，可的松及氫化可的松，參與體內糖和蛋白質代謝。3.網狀帶：分泌雄性激素和少許雌二醇這三類激素統稱為甾體激素，一般意義上的腎上腺皮質激素指糖、鹽皮質激素，是保持生命活動正常進行必須的激素。動物摘除雙側腎上腺後，如不合適處理，一二周內即死去。如僅切除腎上腺髓質，動物可以存活較長時間，闡明腎上腺皮質是維持生命所必需的。動物的死亡原因重要有兩個方面：一是機體水鹽損失嚴重，血壓減少，因循環衰竭而死，重要由于缺乏鹽皮質激素；二是糖、蛋白質、脂肪等物質代謝嚴重紊亂，對多種有害刺激的抵御力減少，這是由于缺乏糖皮質激素的緣故。若及時補充腎上腺皮質激素，動物的生命可以維持。腎上腺皮質是人體必不可少的內分泌器官之一，是維持生命所必須，對機體的生理代謝具有重要的意義。第一節糖皮質激素

(glucocorticoidGC)【構效關系】：皮質激素的基本構造為類固醇(甾體，Steroids)腎上腺皮質激素的基本構造為甾核，其共同的構造特點為甾核A環的C4-5之間為一雙鍵，C3上有酮基，C20上有一種羰基，這些構造是保持其生理功能所必須。糖皮質激素的構造特性是在固醇核D環的C17上有-羥基，而在C環的C11有氧（可的松）或羥基（氫化可的松），此類皮質激素具有較強的影響糖代謝及抗炎作用，而對水、鹽代謝的作用較弱，故稱糖皮質激素。鹽皮質激素構造的特性是在甾核D環的C17無-羥基及C環的C11無氧（去氧皮質酮），或雖有氧但與18位碳結合（醛固酮），因其對水、鹽代謝有較強的作用，而對糖代謝的作用很弱，故稱為鹽皮質激素。為提高臨床療效，減少副作用，曾對該類藥物的構造進行改造，合成了一系列的皮質激素類藥物。【體內過程】：吸取：口服、注射均易吸取；局部用藥大量可致全身作用。分布：80%與皮質激素轉運載蛋白(CBG)結合肝、腎疾病時CBG合成減少，游離型GC增長。代謝：肝代謝；可的松和潑尼松需在肝內轉化為氫化可的松和潑尼松龍後才能發揮作用，嚴重肝病時只宜用經轉化後的如氫化可的松或潑尼松龍。與酶誘導劑合用時需加大GC用量。排泄：腎排泄糖皮質激素的作用廣泛而復雜，且隨劑量不一樣而變化。生理劑量：重要影響正常物質代謝，維持機體自身穩定超生理劑量：影響物質代謝外，抗炎、免疫克制和抗休克等廣泛藥理作用。【藥理作用】1、對物質代謝的影響（1）糖代謝肝糖原↑、肌糖原↑、血糖↑增進糖原異生,糖原合成增長減慢葡萄糖分解減少機體組織對葡萄糖的運用※加重、誘發糖尿病（2）蛋白質代謝負氮平衡(加速皮膚、淋巴結、胸腺等組織處蛋白質分解代謝,克制蛋白質合成)長期使用影響生長發育、傷口愈合延緩（3）脂肪代謝增進分解，克制合成；血膽固醇↑使脂肪重新分布－向心性肥胖（見下圖）水鹽代謝：弱◆有利尿作用減少小腸對鈣吸取和克制腎小管對鈣重吸取，過多時可引起低血鈣→骨質疏松（5）核酸代謝對多種代謝的影響重要是通過敏感組織中核酸代謝來實現的。（6）在應激反應中的作用環境中一切有害刺激，如麻醉、感染、中毒、創傷、寒冷、恐驚等原因作用與機體，引起機體一系列生理功能變化，以適應上述種種有害刺激，都稱為應激反應。在這一反應中，糖皮質激素分泌對應增長。糖皮質激素能增強機體的應激能力。2、容許作用(permissiveaction)糖皮質激素對有些組織細胞無直接效應，但可給其他激素作用的發揮發明有利條件；如：增強兒茶酚胺的血管收縮作用，增強胰高血糖素的升血糖作用3、抗炎作用非特異性，強，多種原因所致炎癥反應均有效。1)初期：改善紅、腫、熱、痛癥狀2)後期：克制毛細管和成纖母細胞增生。延緩肉芽組織的形成，防止粘連及疤痕形成，減輕後遺癥。※克制炎癥體征的同步，也減少機體防御功能。抗炎作用機制基因效應GC+胞漿內GR固醇類-受體復合物細胞核復合物+糖皮質激素反應成分(＋GRE)或負性GRE（-GRE）基因轉錄mRNA影響有關蛋白質合成變化炎性介質有關蛋白水平影響炎癥細胞和炎癥分子發揮抗炎作用（1）對炎癥克制蛋白及某些靶酶的影響誘導炎癥克制蛋白脂皮素1合成，從而克制PLA2，克制AA代謝，使PGE2、PGI2等炎性介質和白三烯類減少。誘導ACE→增進緩激肽降解→血管擴張與疼痛↓→抗炎；（書本113頁）克制誘生型NO合酶的活性和環氧化酶2（COX-2）的體現，從而阻斷有關介質的產生;（2）對細胞因子和黏附分子的影響：克制多種炎性細胞因子，如TNFaIL-1、IL-2、IL-6、IL-8的產生，可在轉錄水平上克制粘附分子的體現，影響其生物效應的發揮。（3）對炎癥細胞凋亡的影響4、免疫克制與抗過敏作用(1)免疫克制作用小劑量克制細胞免疫和大劑量干擾體液免疫誘導淋巴細胞凋亡（T、B淋巴細胞））;克制巨噬細胞對抗原吞噬和處理克制核轉錄因子NF-κB活性（減少炎性細胞因子的生成）;NF-κB過度激活可導致多種炎性細胞因子生成，與移植排斥反應、炎癥等疾病親密有關（2）抗過敏作用克制抗原－抗體反應引起肥大細胞脫顆粒而釋放組胺、5－羥色胺、過敏性慢反應物質、緩激肽等，從而引起一系列過敏性反應癥狀。糖皮質激素被認為能減少上述過敏介質的產生，克制因過敏反應而產生的病理變化，因而減輕過敏癥狀。5、抗休克作用休克為炎癥的一種全身性體現。（1）擴張痙攣收縮的血管，興奮心臟、加強心臟收縮力；（2）穩定溶酶體膜，減少心肌克制因子（MDF）生成；（3）克制炎性因子的產生，減輕全身炎癥反應綜合癥及組織損傷，使微循環血流動力學恢復正常，改善休克狀態；（4）提高機體對細菌內毒素的耐受力。但對外毒素無作用。6.其他作用(1)退熱作用用于嚴重的中毒性感染，常具迅速而良好的退熱作用。機制：也許與其能克制體溫中樞對致熱原的反應、穩定溶酶體膜，減少內源性致熱源的釋放有關。但在發熱診斷未明前，不可濫用，以免掩蓋癥狀使診斷發生困難。（2）對血液和造血系統的影響→刺激骨髓造血：A.使RBC、Hb、血小板、纖維蛋白原增長B.提高中性白細胞數量，但減少其功能C.使淋巴組織萎縮，淋巴細胞減少（3）對中樞神經系統的影響→減少腦中γ––氨基丁酸的濃度興奮中樞，出現欣快、激動、失眠，偶可誘發精神失常。大劑量可使小朋友驚厥。★精神病、癲癇患者慎用（4）骨骼長期大量應用本類藥物時可出現骨質疏松。機制:也許是糖皮質激素克制成骨細胞的活力，減少骨中膠原的合成，增進膠原和骨基質的分解，使骨質形成發生障礙。（5）對消化系統作用增長胃酸與胃蛋白酶分泌，提高食欲，增進消化。*大劑量誘發或加重潰瘍。【臨床應用】1.替代療法（也稱補充療法）合用于治療急性（腎上腺危象）和慢性（Addison’s病）腎上腺皮質功能不全者、腦垂體前葉功能減退癥及腎上腺次全切除術後。2.嚴重感染或炎癥(1)嚴重急性感染嚴重感染伴有明顯毒血癥狀者，如中毒性菌痢，中毒性肺炎，重癥傷寒，敗血癥等。先用足量有效的抗菌藥，後用激素。病毒感染一般不用，以免因用後機體防御能力減低而使感染擴散而加劇。但對嚴重肝炎、乙腦、流行性腮腺炎、麻疹，為了緩和癥狀，可考慮應用。（2）抗炎治療及防止某些炎癥後遺癥結核型腦膜炎、腦炎、心包炎等初期應用抗結核藥的同步，輔以糖皮質激素，可減少炎性滲出，減輕愈合過程中纖維組織過度增生及粘連，防止後遺癥的發生。劑量宜小，一般為常規劑量的1/2~2/3多種非特異性眼炎等，可局部用GCS3.自身免疫性疾病、器官移植排斥及過敏性疾病A.自身免疫性疾病風濕熱、風濕性或類風濕性關節炎，腎病綜合征。系統性紅斑狼瘡，自身免疫性貧血，結節性動脈周圍炎等，只緩和癥狀，采用綜合療法。多發性皮肌炎首選B.過敏性疾病重要用腎上腺素受體激動藥和抗組胺藥，GCs輔助治療C.器官移植排斥反應與環孢素A等免疫克制劑合用4.抗休克治療感染中毒性休克:在有效的抗菌藥物治療前提下，及早、短時間突擊使用大劑量過敏性休克:糖皮質激素為次選藥，可與首選藥腎上腺素合用；低血容量性休克:在補液補電解質或輸血後效果不佳者，可合用超大劑量的皮質激素；5.血液病多用于治療小朋友急性淋巴細胞性白血病。此外，再障、粒細胞減少癥、血小板減少癥等，停藥後易復發。6.局部應用一般性皮膚病，濕疹、牛皮癬、接觸性皮炎等宜用氫化可的松、潑尼松龍或氟輕松【不良反應】1.長期大劑量應用引起的不良反應（1）類腎上腺皮質功能亢進綜合征醫源性皮質功能亢進癥：(庫欣綜合征)脂類代謝和水鹽代謝紊亂所致（2）誘發或加重潰瘍嚴重時可致出血或穿孔，少數誘發胰腺炎或脂肪肝。（3）誘發或加重感染免疫克制作用，結核病患者并用抗結核藥（4）心血管系統并發癥水鈉潴留，高血脂引起高血壓和動脈粥樣硬化（5）骨質疏松、肌肉萎縮、傷口愈合緩慢、克制生長發育、致畸等促Pr分解，抑合成，增長鈣磷排泄（6）糖尿病類固醇性糖尿病（7）其他：精神失常、誘發癲癇。1.肌肉萎縮：蛋白分解增長、合成減少導致負氮平衡。2.GS抗炎而不抗菌，且可減少機體抗感染能力，有助于細菌生長、繁殖、擴散，使痤瘡桿菌迅速繁衍。3.糖皮質激素具有保鈉排鉀生理功能，常引起低血鉀。治療期間補KCl，控制鈉鹽攝入，防止與噻嗪類排鉀利尿藥合用。4.較弱鹽皮質激素樣作用，保鈉排鉀致水鈉潴留及增長兒茶酚胺的血管收縮作用可引起高血壓。5.骨質疏松：因腸道鈣吸取減少，成骨作用克制和破骨作用加強所致。6.使用GS所致的消化性潰瘍稱為類固醇性潰瘍，因刺激胃酸、胃蛋白酶分泌；克制粘液分泌，減弱胃腸粘膜保護能力7.致惡心、嘔吐、誘發消化性潰瘍、甚至導致潰瘍出血或穿孔8.脂肪分解、游離脂肪酸升高致動脈粥樣硬化2、停藥反應（1）腎上腺皮質功能不全長期應用尤其是連曰給藥的病人，減量過快或忽然停藥時，由于皮質激素的反饋性克制腦垂體前葉對ACTH的分泌，可引起腎上腺皮質萎縮和功能不全。體現：惡心、嘔吐、乏力、低血壓、休克防治：緩慢停藥，持續應用ACTH7天（2）反跳現象因病人對激素產生了依賴性或病情尚未完全控制，忽然停藥或減量過快而致原病復發或惡化。【禁忌證】嚴重精神病和癲癇活動性消化性潰瘍新近胃腸吻合術、骨折、創傷修復期腎上腺皮質機能亢進癥嚴重高血壓、糖尿病、孕婦抗菌藥無不能控制的感染（麻疹、水痘、真菌感染）等。【藥物互相作用】：1.酶誘導劑：與此類藥合用時應調整劑量。2.與水楊酸鹽合用時：↑誘發消化性潰瘍的發生率。3.低鉀：與利尿藥合用時應注意補鉀。4.↓降糖藥的療效。【使用方法與療程】1.大劑量沖擊療法用于嚴重中毒感染及多種休克氫化可的松初次劑量可靜脈滴注200～300mg，1曰量可達1g以上，療程不可超過3天。對于休克有人主張用超大劑量，每次靜脈注射1g，1曰4～6次。2.一般劑量長期療法用于結締組織病、腎病綜合征、頑固性支氣管哮喘，視網膜炎、多種惡性腫瘤、淋巴細胞性白血病等。一般開始時用潑尼松口服10～20mg或對應劑量的其他皮質激素制劑，每