腫瘤免疫治療的研究進(jìn)展免疫治療已成為癌癥治療的新希望。這種方法利用人體自身免疫系統(tǒng)對(duì)抗癌癥。本次報(bào)告將介紹腫瘤免疫治療領(lǐng)域的最新研究進(jìn)展、關(guān)鍵技術(shù)和未來(lái)發(fā)展方向。作者：腫瘤免疫治療概述定義腫瘤免疫治療是激活人體免疫系統(tǒng)識(shí)別并消滅癌細(xì)胞的療法。它利用免疫細(xì)胞和分子的特性。這種方法與傳統(tǒng)治療有本質(zhì)區(qū)別。與傳統(tǒng)治療的區(qū)別傳統(tǒng)療法直接殺傷腫瘤細(xì)胞。免疫療法則增強(qiáng)免疫系統(tǒng)功能。免疫治療可產(chǎn)生記憶效應(yīng)。這可能帶來(lái)更持久的抗癌反應(yīng)。重要性為難治性癌癥提供新選擇。可與其他療法聯(lián)合使用。可能產(chǎn)生持久緩解甚至治愈。改變了癌癥治療的整體格局。腫瘤免疫治療的發(fā)展歷程1早期探索1890年代，WilliamColey使用細(xì)菌毒素激活免疫系統(tǒng)治療癌癥。這被認(rèn)為是腫瘤免疫治療的開(kāi)端。但當(dāng)時(shí)缺乏科學(xué)理論支持。2關(guān)鍵突破1970年代，干擾素和白細(xì)胞介素被發(fā)現(xiàn)。1990年代，首個(gè)免疫治療藥物獲批。3現(xiàn)代發(fā)展2011年，首個(gè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑獲批。2018年，JamesAllison和TasukuHonjo因免疫檢查點(diǎn)研究獲諾貝爾獎(jiǎng)。主要類型的腫瘤免疫療法免疫檢查點(diǎn)抑制劑阻斷腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視的機(jī)制。代表藥物包括PD-1/PD-L1和CTLA-4抑制劑。過(guò)繼性細(xì)胞療法提取患者免疫細(xì)胞，在體外擴(kuò)增或改造后回輸。CAR-T是典型代表。腫瘤疫苗刺激免疫系統(tǒng)識(shí)別特定腫瘤抗原。分為預(yù)防性和治療性兩類。單克隆抗體和溶瘤病毒特異性靶向腫瘤細(xì)胞的抗體藥物。溶瘤病毒可選擇性感染并殺傷腫瘤細(xì)胞。免疫檢查點(diǎn)抑制劑CTLA-4抑制劑靶向早期T細(xì)胞活化階段。首個(gè)獲批藥物為伊匹木單抗。主要用于黑色素瘤治療。有較高的免疫相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率。PD-1抑制劑靶向T細(xì)胞表面PD-1受體。代表藥物有納武利尤單抗和帕博利珠單抗。適應(yīng)癥廣泛，包括肺癌、黑色素瘤、淋巴瘤等多種癌癥。PD-L1抑制劑靶向腫瘤細(xì)胞表面PD-L1分子。代表藥物有阿替利珠單抗和度伐利尤單抗。不良反應(yīng)相對(duì)較輕，適用人群更廣。過(guò)繼性細(xì)胞療法CAR-T細(xì)胞療法將患者T細(xì)胞改造表達(dá)嵌合抗原受體，特異性識(shí)別腫瘤抗原。在血液系統(tǒng)腫瘤中效果顯著。TCR-T細(xì)胞療法修飾T細(xì)胞受體識(shí)別腫瘤特異性抗原。可識(shí)別胞內(nèi)抗原，適用范圍更廣。NK細(xì)胞療法利用自然殺傷細(xì)胞天然的抗腫瘤活性。無(wú)需嚴(yán)格匹配，可作為現(xiàn)成產(chǎn)品使用。TIL療法分離腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞并擴(kuò)增。這些細(xì)胞已具備識(shí)別腫瘤的能力。CAR-T細(xì)胞療法詳解細(xì)胞采集通過(guò)白細(xì)胞分離術(shù)采集患者T淋巴細(xì)胞。基因修飾使用病毒載體導(dǎo)入CAR基因。新受體能識(shí)別腫瘤特異性抗原。細(xì)胞擴(kuò)增改造后的T細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)室大量擴(kuò)增。通常需要2-3周時(shí)間。回輸治療患者接受預(yù)處理后，改造T細(xì)胞被回輸。它們能識(shí)別并攻擊腫瘤細(xì)胞。腫瘤疫苗預(yù)防性疫苗預(yù)防特定病原體引起的癌癥。如HPV疫苗預(yù)防宮頸癌。2治療性疫苗針對(duì)已存在的癌癥，刺激免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤細(xì)胞。新抗原疫苗基于患者特有腫瘤突變?cè)O(shè)計(jì)的個(gè)性化疫苗。利用mRNA或肽技術(shù)制備。單克隆抗體療法抗體-抗原識(shí)別抗體特異性結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面抗原。這是靶向治療的第一步。免疫系統(tǒng)激活抗體招募免疫細(xì)胞攻擊腫瘤。這種作用稱為抗體依賴性細(xì)胞毒性。信號(hào)通路阻斷抗體可阻斷腫瘤生長(zhǎng)信號(hào)。如曲妥珠單抗阻斷HER2信號(hào)。藥物遞送抗體-藥物偶聯(lián)物將細(xì)胞毒素精準(zhǔn)遞送至腫瘤。兼具靶向性和殺傷力。溶瘤病毒療法選擇性感染溶瘤病毒被改造為僅感染腫瘤細(xì)胞。這保護(hù)了健康組織。它們利用腫瘤細(xì)胞特有的分子特征進(jìn)行靶向。病毒復(fù)制與溶解病毒在腫瘤細(xì)胞內(nèi)復(fù)制。最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞裂解死亡。釋放的病毒繼續(xù)感染附近腫瘤細(xì)胞，形成級(jí)聯(lián)效應(yīng)。免疫激活細(xì)胞裂解釋放腫瘤抗原。這觸發(fā)全身性抗腫瘤免疫反應(yīng)。因此，溶瘤病毒也被視為一種原位腫瘤疫苗。腫瘤微環(huán)境與免疫治療免疫細(xì)胞成分T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞基質(zhì)成分成纖維細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)、血管等支持結(jié)構(gòu)可溶性因子細(xì)胞因子、趨化因子、生長(zhǎng)因子等信號(hào)分子代謝環(huán)境低氧、酸性、營(yíng)養(yǎng)競(jìng)爭(zhēng)等特殊代謝特征免疫治療的生物標(biāo)志物50%PD-L1陽(yáng)性率高表達(dá)腫瘤通常對(duì)PD-1/PD-L1抑制劑反應(yīng)更好。10TMB臨界值每兆堿基突變數(shù)超過(guò)10的腫瘤免疫治療效果更佳。4%MSI-H比例約4%的固體瘤為MSI-H，對(duì)免疫治療高度敏感。聯(lián)合免疫治療策略聯(lián)合策略代表組合臨床獲益雙重免疫檢查點(diǎn)阻斷抗PD-1+抗CTLA-4提高響應(yīng)率，延長(zhǎng)生存期免疫治療+化療帕博利珠單抗+鉑類化療釋放腫瘤抗原，增強(qiáng)免疫反應(yīng)免疫治療+靶向治療阿替利珠單抗+貝伐珠單抗改善腫瘤血管，促進(jìn)免疫細(xì)胞浸潤(rùn)免疫治療+放療帕博利珠單抗+立體定向放療放療增強(qiáng)抗原釋放，產(chǎn)生吸收體效應(yīng)免疫治療耐藥機(jī)制原發(fā)性耐藥約60-80%患者對(duì)免疫單藥治療無(wú)反應(yīng)。這稱為原發(fā)性耐藥。腫瘤免疫原性低免疫抑制微環(huán)境免疫細(xì)胞浸潤(rùn)不足獲得性耐藥初始有效后出現(xiàn)耐藥。通常發(fā)生在治療6-12個(gè)月后。免疫編輯導(dǎo)致抗原丟失替代免疫檢查點(diǎn)激活信號(hào)通路改變克服策略針對(duì)耐藥機(jī)制開(kāi)發(fā)新治療策略是研究熱點(diǎn)。聯(lián)合治療微環(huán)境調(diào)控新型免疫檢查點(diǎn)新興免疫治療靶點(diǎn)LAG-3T細(xì)胞表面的抑制性受體。首個(gè)LAG-3抑制劑已獲批。TIM-3參與T細(xì)胞耗竭的關(guān)鍵分子。多個(gè)TIM-3抑制劑正在臨床試驗(yàn)中。2TIGITNK和T細(xì)胞表面的免疫檢查點(diǎn)。對(duì)CD155有高親和力。3雙特異性抗體同時(shí)結(jié)合腫瘤細(xì)胞和T細(xì)胞。如CD3x腫瘤抗原雙特異性抗體。4腫瘤免疫代謝研究進(jìn)展代謝競(jìng)爭(zhēng)腫瘤細(xì)胞與免疫細(xì)胞爭(zhēng)奪葡萄糖等關(guān)鍵營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。這導(dǎo)致免疫細(xì)胞功能受損，無(wú)法有效攻擊腫瘤。代謝物抑制腫瘤產(chǎn)生乳酸、腺苷等抑制性代謝物。這些物質(zhì)直接抑制T細(xì)胞功能和增殖能力。代謝靶向策略阻斷腫瘤代謝途徑可以恢復(fù)免疫細(xì)胞功能。如抑制IDO1酶，阻斷脂肪酸合成等方法。免疫細(xì)胞代謝重編程通過(guò)基因編輯改變T細(xì)胞代謝特性。增強(qiáng)其在不良微環(huán)境中的生存和功能。腫瘤微生物組與免疫治療腸道微生物組多樣性與免疫治療響應(yīng)正相關(guān)。某些細(xì)菌如雙歧桿菌可增強(qiáng)治療效果。糞菌移植已用于增強(qiáng)免疫治療反應(yīng)。免疫治療與精準(zhǔn)醫(yī)療1多組學(xué)分析整合基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組分析結(jié)果。為患者建立全面分子特征圖譜。這是精準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)。預(yù)測(cè)模型利用人工智能構(gòu)建免疫治療響應(yīng)預(yù)測(cè)模型。整合臨床、影像、分子等多維數(shù)據(jù)。準(zhǔn)確率可達(dá)80%以上。個(gè)體化治療根據(jù)患者生物標(biāo)志物定制免疫治療方案。包括藥物選擇、聯(lián)合策略和劑量調(diào)整。免疫治療的不良反應(yīng)皮膚毒性最常見(jiàn)的免疫相關(guān)不良反應(yīng)。表現(xiàn)為皮疹、瘙癢。通常輕度可自限。嚴(yán)重者可用局部激素治療。腸道毒性腹瀉、腹痛是主要癥狀。約20%接受CTLA-4抑制劑的患者會(huì)出現(xiàn)。需警惕免疫性結(jié)腸炎。肺部毒性免疫性肺炎較為少見(jiàn)但危險(xiǎn)。表現(xiàn)為咳嗽、呼吸困難。需及時(shí)停藥并使用糖皮質(zhì)激素治療。免疫治療在實(shí)體瘤中的應(yīng)用免疫治療在多種實(shí)體瘤中顯示療效。黑色素瘤獲益最明顯。肺癌患者中，約30%可從PD-1抑制劑獲益。免疫治療在血液系統(tǒng)腫瘤中的應(yīng)用霍奇金淋巴瘤對(duì)PD-1抑制劑極度敏感。緩解率高達(dá)87%。含有Reed-Sternberg細(xì)胞，這些細(xì)胞高表達(dá)PD-L1。彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤CAR-T療法獲批用于難治復(fù)發(fā)患者。完全緩解率約40%，許多患者達(dá)到持久緩解。急性淋巴細(xì)胞白血病兒童和年輕成人使用CAR-T效果顯著。靶向CD19的CAR-T細(xì)胞可實(shí)現(xiàn)80%以上的完全緩解率。多發(fā)性骨髓瘤靶向BCMA的CAR-T和雙特異性抗體展現(xiàn)突破性療效。抗BCMACAR-T治療可達(dá)73%緩解率。兒童腫瘤免疫治療12017年Tisagenlecleucel(Kymriah)獲批用于25歲以下難治復(fù)發(fā)急性淋巴細(xì)胞白血病患者。22020年P(guān)embrolizumab獲批用于不可切除或轉(zhuǎn)移性高TMB實(shí)體瘤，包括兒童患者。32021年首個(gè)針對(duì)神經(jīng)母細(xì)胞瘤的GD2靶向抗體Dinutuximab獲批。42023年多個(gè)針對(duì)兒童實(shí)體瘤的過(guò)繼性細(xì)胞療法進(jìn)入后期臨床試驗(yàn)階段。老年癌癥患者的免疫治療免疫衰老老年人免疫系統(tǒng)功能下降，T細(xì)胞庫(kù)萎縮。但免疫檢查點(diǎn)表達(dá)可能更高。獲益與風(fēng)險(xiǎn)研究顯示老年患者免疫治療獲益與年輕患者相當(dāng)。但需警惕不良反應(yīng)管理。共病管理心臟、肺部和腎臟疾病常見(jiàn)于老年患者。免疫治療可能加重這些器官的負(fù)擔(dān)。個(gè)體化方案基于患者整體狀況而非年齡決定治療。需全面評(píng)估功能狀態(tài)和器官功能。免疫治療與放射治療的協(xié)同作用腫瘤抗原釋放放療殺傷腫瘤細(xì)胞。這會(huì)釋放大量腫瘤抗原進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)。這些抗原被免疫系統(tǒng)識(shí)別，激活抗腫瘤免疫反應(yīng)。微環(huán)境重塑放療改變腫瘤微環(huán)境。增加細(xì)胞因子和趨化因子產(chǎn)生。促進(jìn)免疫細(xì)胞浸潤(rùn)和功能激活。降低免疫抑制細(xì)胞比例。吸收體效應(yīng)放療后，遠(yuǎn)離照射區(qū)域的腫瘤也出現(xiàn)縮小。這稱為吸收體效應(yīng)。結(jié)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑可增強(qiáng)此效應(yīng)。擴(kuò)大治療范圍。最佳聯(lián)合方案研究尋找最佳放療劑量、分割方式和時(shí)機(jī)。低劑量分次放療可能比常規(guī)放療更有利于免疫反應(yīng)。新型給藥途徑和遞送系統(tǒng)納米遞送系統(tǒng)可提高免疫藥物靶向性。脂質(zhì)體和聚合物納米顆粒保護(hù)藥物免受降解。經(jīng)皮給藥系統(tǒng)提供無(wú)創(chuàng)選擇。腫瘤內(nèi)注射增強(qiáng)局部免疫反應(yīng)。免疫治療臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)終點(diǎn)指標(biāo)創(chuàng)新傳統(tǒng)RECIST標(biāo)準(zhǔn)可能不適用于免疫治療。免疫相關(guān)反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)(irRECIST)應(yīng)運(yùn)而生。考慮假性進(jìn)展現(xiàn)象。長(zhǎng)期生存率和治療中斷后持續(xù)緩解成為重要指標(biāo)。適應(yīng)性設(shè)計(jì)根據(jù)初步結(jié)果調(diào)整試驗(yàn)參數(shù)。如樣本量、入組標(biāo)準(zhǔn)等。生物標(biāo)志物富集設(shè)計(jì)選擇最可能獲益人群。無(wú)縫銜接設(shè)計(jì)加速?gòu)脑缙诘酵砥谠囼?yàn)轉(zhuǎn)化。籃子與傘形試驗(yàn)籃子試驗(yàn):一種藥物，多種癌癥，同一生物標(biāo)志物。傘形試驗(yàn):一種癌癥，根據(jù)生物標(biāo)志物分配不同治療。這些設(shè)計(jì)提高試驗(yàn)效率，加速藥物開(kāi)發(fā)。免疫治療的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)估$15K每月治療成本免疫檢查點(diǎn)抑制劑平均每月費(fèi)用。$373KCAR-T單次費(fèi)用不包含住院和管理不良反應(yīng)的費(fèi)用。$100K每QALY成本每質(zhì)量調(diào)整生命年的平均成本。30%價(jià)格下降生物仿制藥帶來(lái)的潛在價(jià)格降幅。免疫治療的未來(lái)展望基因編輯技術(shù)CRISPR技術(shù)創(chuàng)造更安全、更有效的細(xì)胞療法。1人工智能應(yīng)用AI輔助發(fā)現(xiàn)新靶點(diǎn)，預(yù)測(cè)治療反應(yīng)，設(shè)計(jì)新藥。新型細(xì)胞療法通用CAR-T、γδT細(xì)胞、CAR-NK等新型細(xì)胞療法。口服免疫藥物小分子免疫調(diào)節(jié)劑實(shí)現(xiàn)口服給藥，提高便利性。單細(xì)胞技術(shù)單細(xì)胞分析深入了解腫瘤異質(zhì)性和免疫微環(huán)境。國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀比較中國(guó)優(yōu)勢(shì)CAR-T細(xì)胞療法臨床試驗(yàn)數(shù)量全球領(lǐng)先。創(chuàng)新免疫檢查點(diǎn)抑制劑研發(fā)速度快。已自主研發(fā)多款PD-1抑制劑。患者招募規(guī)模大，加速臨床驗(yàn)證。覆蓋多種亞洲特有癌癥類型。國(guó)際前沿基礎(chǔ)研究深度領(lǐng)先，特別是腫瘤免疫微環(huán)境研究。