第六講高尿酸血癥與痛風概述痛風是一種單鈉尿酸鹽沉積所致的晶體有關性關節病，與嘌呤代謝紊亂及/或尿酸排泄減少所致的高尿酸血癥直接有關。重要包括急性發作性關節炎、痛風石形成、痛風石性慢性關節炎、尿酸鹽腎病和尿酸性尿路結石，重者可出現關節殘疾和腎功能不全。常伴發高脂血癥、高血壓病、糖尿病、動脈硬化及冠心病等代謝性疾病。目前我國痛風的患病率在1％～3％，并呈逐年上升趨勢。我國痛風患者平均年齡為48.28歲，逐漸趨年輕化，男:女為15：1。超過50％的痛風患者為超重或肥胖。痛風患者最重要的就診原因是關節痛，另一方面為乏力和發熱。男女發病誘因有很大差異，男性患者最重要為飲酒誘發，另一方面為高嘌呤飲食和劇烈運動；女性患者最重要為高嘌呤飲食誘發，另一方面為忽然受冷和劇烈運動。病因痛風最重要的生化基礎是高尿酸血癥。正常成人每曰約產生尿酸750mg，其中80%為內源性，20%為外源性尿酸，這些尿酸進入尿酸代謝池（約為1200mg），每曰代謝池中的尿酸約60%進行代謝，其中1/3約200mg經腸道分解代謝，2/3約400mg經腎臟排泄，從而可維持體內尿酸水平的穩定，其中任何環節出現問題均可導致高尿酸血癥。按照高尿酸血癥的原因，可把痛風分為原發性痛風和繼發性痛風。1.原發性痛風多有遺傳性，但臨床有痛風家族史者僅占10%～20%。尿酸生成過多在原發性高尿酸血癥的病因中占10%。其原因重要是嘌呤代謝酶缺陷，次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶（HGPRT）缺乏和磷酸核糖焦磷酸鹽（PRPP）合成酶活性亢進。原發性腎臟尿酸排泄減少約占原發性高尿酸血癥的90%，詳細發病機制不清，也許為多基因遺傳性疾病，但應排除腎臟器質性疾病。2.繼發性痛風指繼發于其他疾病過程中的一種臨床體現，也可因某些藥物所致。骨髓增生性疾病如白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤、紅細胞計數增多癥、溶血性貧血和癌癥等可導致細胞的增殖加速，使核酸轉換增長，導致尿酸產生增多。惡性腫瘤在腫瘤的放化療後引起細胞大量破壞，核酸轉換也增長，導致尿酸產生增多。腎臟疾病包括慢性腎小球腎炎、腎盂腎炎、多囊腎、鉛中毒和高血壓晚期等引起的腎小球濾過功能減退，可使尿酸排泄減少，導致血尿酸濃度升高。藥物如噻嗪類利尿藥、呋塞米、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、小劑量阿司匹林和煙酸等，可競爭性克制腎小管排泄尿酸而引起高尿酸血癥。此外，腎移植患者長期服用免疫克制劑也可發生高尿酸血癥，也許與免疫克制劑克制腎小管排泄尿酸有關。臨床體現痛風多見于中年男性，女性僅占5%，重要是絕經後女性，痛風發生有年輕化趨勢。痛風的自然病程可分為四期，即無癥狀高尿酸血癥期、急性期、間歇期、慢性期。臨床體現如下：1.急性痛風性關節炎多數患者發作前無明顯征兆，或僅有疲乏、全身不適和關節刺痛等。經典發作常于深夜因關節痛而驚醒，疼痛進行性加劇，在12小時左右達高峰，呈扯破樣、刀割樣或咬噬樣，難以忍受。受累關節及周圍組織紅、腫、熱、痛和功能受限。多于數天或2周內自行緩和。初次發作多侵犯單關節，大部分發生在第一跖趾關節，在後來的病程中，部分患者累及該部位。另一方面為足背、足跟、踝、膝、腕和肘等關節，肩、髖、脊柱和顳頜等關節少受累，可同步累及多種關節，體現為多關節炎。部分患者可有發熱、寒戰、頭痛、心悸和惡心等全身癥狀，可伴白細胞計數升高、紅細胞沉降率增快和C反應蛋白增高等。2.間歇發作期痛風發作持續數天至數周後可自行緩和，一般無明顯後遺癥狀，或遺留局部皮膚色素從容、脫屑及刺癢等，後來進入無癥狀的間歇期，歷時數月、數年或拾余年後復發，多數患者1年內復發，越發越頻，受累關節越來越多，癥狀持續時間越來越長。受累關節一般從下肢向上肢、從遠端小關節向大關節發展，出現指、腕和肘等關節受累，少數患者可影響到肩、髖、骶髂、胸鎖或脊柱關節，也可累及關節周圍滑囊、肌腱和腱鞘等部位，癥狀趨于不經典。少數患者無間歇期，初次發病後呈慢性關節炎體現。3.慢性痛風石病變期皮下痛風石和慢性痛風石性關節炎是長期明顯的高尿酸血癥，大量單鈉尿酸鹽晶體沉積于皮下、關節滑膜、軟骨、骨質及關節周圍軟組織的成果。皮下痛風石發生的經典部位是耳郭，也常見于反復發作的關節周圍及鷹嘴、跟腱和髕骨滑囊等部位。外觀為皮下隆起的大小不一的黃白色贅生物，皮膚表面菲薄，破潰後排出白色粉狀或糊狀物，經久不愈。皮下痛風石常與慢性痛風石性關節炎并存。關節內大量沉積的痛風石可導致關節骨質破壞、關節周圍組織纖維化和繼發退行性變化等。臨床體現為持續關節腫痛、壓痛、畸形及功能障礙。慢性期癥狀相對緩和，但也可有急性發作。4.腎臟病變（1）慢性尿酸鹽腎病尿酸鹽晶體沉積于腎間質，導致慢性腎小管間質性腎炎。臨床體現為尿濃縮功能下降，出現夜尿增多、低比重尿、小分子蛋白尿、白細胞尿、輕度血尿及管型尿等。晚期可致腎小球濾過功能下降，出現腎功能不全。（2）尿酸性尿路結石尿中尿酸濃度增高呈過飽和狀態，在泌尿系統沉積并形成結石。在痛風患者中的發生率在20%以上，且也許出現于痛風關節炎發生之前。結石較小者呈砂礫狀隨尿排出，可無癥狀；較大者可阻塞尿路，引起腎絞痛、血尿、排尿困難、泌尿系感染、腎盂擴張和積水等。（3）急性尿酸性腎病血及尿中尿酸水平急驟升高，大量尿酸結晶沉積于腎小管、集合管等處，導致急性尿路梗阻。臨床體現為少尿、無尿，急性腎功能衰竭；尿中可見大量尿酸晶體。多由惡性腫瘤及其放化療（即腫瘤溶解綜合征）等繼發原因引起。檢查1.血尿酸測定男性血尿酸值超過420umol/l（7mg/dl），女性超過360umol/l(6mg/dl)為高尿酸血癥。2.尿尿酸測定低嘌呤飲食5天後，24小時尿尿酸排泄量＞600mg為尿酸生成過多型（約占10%）；＜300mg提醒尿酸排泄減少型（約占90%）。在正常飲食狀況下，24小時尿尿酸排泄量以800mg進行辨別，超過上述水平為尿酸生成增多。這項檢查對有痛風家族史、年齡較輕、血尿酸水平明顯升高、伴腎結石的患者更為必要。通過檢測，可初步鑒定高尿酸血癥的生化分型，有助于降尿酸藥選擇及判斷尿路結石性質。3.尿酸鹽檢查偏振光顯微鏡下體現為負性雙折光的針狀或桿狀的單鈉尿酸鹽晶體。急性發作期，可見于關節滑液中白細胞內、外；也可見于在痛風石的抽吸物中；在發作間歇期，也可見于曾受累關節的滑液中。4.影像學檢查急性發作期僅見受累關節周圍非對稱性軟組織腫脹；反復發作的間歇期可出現某些不經典的放射學變化；慢性痛風石病變期可見單鈉尿酸鹽晶體沉積導致關節軟骨下骨質破壞，出現偏心性圓形或卵圓形囊性變，甚至呈蟲噬樣、穿鑿樣缺損，邊界較清，相鄰的骨皮質可膨起或骨刺樣翹起。重者可使關節面破壞，導致關節半脫位或脫位，甚至病理性骨折；也可破壞軟骨，出現關節問隙狹窄及繼發退行性變化和局部骨質疏松等。5.影像學檢查超聲可見受累關節的超聲檢查可發現關節積液、滑膜增生、關節軟骨及骨質破壞、關節內或周圍軟組織的痛風石及鈣質沉積等。超聲下出現腎髓質尤其是錐體乳頭部散在強回聲光點，則提醒尿酸鹽腎病，也可發現X線下不顯影的尿酸性尿路結石。（痛風性關節炎超聲特性：雙軌征）對于病史較久者，X線平片可以出現受累關節穿鑿樣破壞。對于非經典痛風患者，可以行雙源CT檢查以明確。雙能量痛風分析的基本原理根據化合物在低kV（如80kV）和高kV（如140kV）X線束上的衰減差異來分離物質的化學成分。通過應用這兩種不一樣的能量水平，三種材料（即尿酸、鈣和軟組織）可以根據X射線束的不一樣吸取水平彼此精確辨別。下圖綠色部分為尿酸鹽沉積。（雙能量CT顯示綠色為尿酸鹽沉積）6.其他試驗室檢查尿酸鹽腎病可有尿蛋白濃縮功能不良，尿比重1.008如下，最終可進展為氮質血癥和尿毒癥等。診斷患者忽然反復發作的單個跖趾、跗跖、踝等關節紅腫劇痛，可自行緩和及間歇期無癥狀者，應首先考慮到痛風性關節炎；同步合并高尿酸血癥及對秋水仙堿治療有效者可診斷為痛風；滑液或滑膜活檢發現尿酸鹽結晶者即可確診。鑒別診斷1.原發性痛風和繼發性痛風的鑒別繼發性痛風有如下特點：（1）青少年、女性、老年人多見；（2）高尿酸血癥程度較重；（3）部分患者24小時尿尿酸排出增多；（4）腎受累多見，甚至發生急性腎衰竭；（5）痛風性關節炎癥狀往往較輕或不經典；（6）也許有明確的有關用藥史。2.與其他關節病變的鑒別（1）類風濕關節炎一般以中年女性多見，好發于四肢的小關節，體現為對稱性多關節炎，受累關節呈梭形腫脹，常伴晨僵，反復發作可引起關節畸形。類風濕因子多陽性，但血尿酸不高。X線片可見關節面粗糙和關節間隙狹窄，晚期可有關節面融合，但骨質穿鑿樣缺損不如痛風明顯。（2）化膿性關節炎和創傷性關節炎創傷性關節炎一般均有關節外傷史，化膿性關節炎的關節囊液可培養出致病菌，兩者的血尿酸均不高，關節滑液檢查無尿酸鹽結晶，外周血白細胞升高尤其中性粒細胞升高。（3）關節周圍蜂窩織炎關節周圍軟組織明顯紅腫，畏寒和發熱等全身癥狀突出，但關節疼痛往往不如痛風明顯，周圍血白細胞計數明顯增高，血尿酸正常。外周血白細胞升高尤其中性粒細胞升高。（4）假性痛風關節軟骨礦化所致，多見于用甲狀腺素進行替代治療的老年人，女性較男性多見，膝關節為最常受累關節。關節炎癥狀發作常無明顯季節性，血尿酸正常。關節滑液檢查可發既有焦磷酸鈣結晶或磷灰石，X線片可見軟骨成線狀鈣化，尚可有關節旁鈣化。部分患者可同步合并痛風，則有血尿酸濃度升高，關節滑液可見尿酸鹽和焦磷酸鈣兩種結晶。（5）銀屑病關節炎常累及遠端的指（趾）間關節、掌指關節和跖趾關節，少數可累及脊柱和骶髂關節，體現為非對稱性關節炎，可有晨僵。約20%的患者可伴血尿酸增高，有時難以與痛風相區別。X線片可見關節間隙增寬、骨質增生與破壞可同步存在，末節指遠端呈鉛筆尖或帽狀。3.與腎結石的鑒別反復發作的腎結石要與原發性甲狀旁腺功能亢進所致多發性結石鑒別。後者有持續性骨痛、病理性骨折和手足搐搦，放射性核素骨掃描示全身骨代謝異常，甲狀旁腺激素水平明顯升高，可與痛風鑒別。治療原發性痛風缺乏病因治療，不能根治。治療痛風目的：①迅速控制急性發作；②防止復發；③糾正高尿酸血癥，防止尿酸鹽沉積導致的關節破壞及腎臟損害；④手術剔除痛風石，對毀損關節進行矯形手術，提高生活質量。1.一般治療低嘌呤低能量飲食，應基于個體化原則，建立合理的飲食習慣及良好的生活方式，限制高嘌呤動物性食物，控制能量及營養素供能比例，保持健康體重，配合規律降尿酸藥物治療，并定期監測隨診。應防止食用肝臟和腎臟等動物內臟、貝類、牡蠣和龍蝦等帶甲殼的海產品及濃肉湯和肉汁等。對于急性痛風發作、藥物控制不佳或慢性痛風石性關節炎的患者，還應禁用含酒精飲料。限制食用的食物高嘌呤含量的動物性食品，如牛肉、羊肉、豬肉等。魚類食品。含較多果糖和蔗糖的食品。多種含酒精飲料，尤其是啤酒和蒸餾酒（白酒）。總體飲酒量男性不適宜超過2個酒精單位/曰，女性不適宜超過1個酒精單位/曰（1個酒精單位約合14g純酒精）。1個酒精單位相稱于ABV12%的紅葡萄酒145mL、ABV3.5%的啤酒497mL或ABV40%的蒸餾酒43mL。提議選擇的食物脫脂或低脂乳類及其制品，每曰300ml。蛋類，雞蛋每曰1個。足量的新鮮蔬菜，每曰應到達500g或更多。鼓勵攝入低GI的谷類食物。充足飲水（包括茶水和咖啡等），每曰至少mL。體重管理超重或肥胖的患者應緩慢減重到達并維持正常體重。用體質指數（BMI）鑒定體重狀況。原則為：BMI＜18.5kg/m2為體重過低，18.5<BMI<24.0kg/m2為體重正常，24.0<BMI<28.0kg/m2為超重，BMI≥28.0kg/m2為肥胖。常見食物嘌呤含量科學研究表明，忌口并不是痛風治療的所有。嚴格管住嘴一般也只能使尿酸減少20%左右，是不太也許單純通過忌口就把尿酸降到目的值的。假如飲食控制不能達標，則要開始藥物治療。2.急性痛風性關節炎臥床休息，抬高患肢，冷敷，疼痛緩和72小時後方可恢復活動。盡早治療，防止遷延不愈。應及早、足量使用如下藥物，見效後逐漸減停。急性發作期不開始降尿酸治療，已服用降尿酸藥物者發作時不需停用，以免引起血尿酸波動，延長發作時間或引起轉移性發作。（1）非甾體類抗炎藥（NSAIDs）非甾體類抗炎藥均可有效緩和急性痛風癥狀，為一線用藥。非選擇性非甾體類抗炎藥如吲哚美辛等常見不良反應為胃腸道癥狀，必要時可加用胃保護劑，活動性消化性潰瘍禁用，伴腎功能不全者慎用。選擇性環氧化酶（COX）-2克制劑如塞來昔布胃腸道反應較少，但應注意其心血管系統的不良反應。（2）秋水仙堿是治療急性發作的老式藥物。目前一般予以0.5mgtid劑量。秋水仙堿不良反應較多，重要是胃腸道反應，也可引起骨髓克制、肝損害、過敏和神經毒性等。不良反應與劑量有關，腎功能不全者應減量使用。（3）糖皮質激素治療急性痛風有明顯療效，一般用于不能耐受非甾體類抗炎藥和秋水仙堿或腎功能不全者。單關節或少關節的急性發作，可行關節腔抽液和注射長期有效糖皮質激素，以減少藥物全身反應，但應除外合并感染。對于多關節或嚴重急性發作可口服、肌肉注射、靜脈使用中小劑量的糖皮質激素。為防止停藥後癥狀“反跳”，停藥時可加用小劑量秋水仙堿或非甾體類抗炎藥。3.間歇期和慢性期目的是長期有效控制血尿酸水平，防止痛風發作或溶解痛風石。使用降尿酸藥指征包括急性痛風復發、多關節受累、痛風石、慢性痛風石性關節炎或受累關節出現影像學變化、并發尿酸性腎石病等。治療目的是使血尿酸＜6mg/dl，以減少或清除體內沉積的單鈉尿酸鹽晶體。目前臨床應用的降尿酸藥重要有克制尿酸生成藥和增進尿酸排泄藥，均應在急性發作終止至少2周後，從小劑量開始，逐漸加量。根據降尿酸的目的水平在數月內調整至最小有效劑量并長期甚至終身維持。僅在單一藥物療效不好、血尿酸明顯升高、痛風石大量形成時可合用2類降尿酸。在開始使用降尿酸藥物同步，服用低劑量秋水仙堿或非甾體類抗炎藥至少1個月，以防止急性關節炎復發。腎功能正常、24小時尿尿酸排泄量＜3.75mmol者，可選用促尿酸排泄藥，而腎功能減退或24小時尿尿酸排泄量＞3.75mmol，應選擇克制尿酸合成藥。（1）克制尿酸生成藥為黃嘌呤氧化酶克制劑。廣泛用于原發性及繼發性高尿酸血癥，尤其是尿酸產生過多型或不適宜使用促尿酸排泄藥者。重要有別嘌醇和非布司他。別嘌醇有發生過敏性反應的，嚴重者可導致剝脫性皮炎甚至危及生命。因此，別嘌醇應從小劑量開始服用。起始50mgqd，每周加量一次，直至100mgtid，服用4周復查血尿酸。別嘌醇最大劑量可達600mg/d。非布司他為新型黃嘌呤氧化酶克制劑，和別嘌醇相比，嚴重過敏反應發生率極低，肝腎副作用小，一般起始量40mgqd，假如2周後尿酸不能達標，可加量至80mgqd。（2）促尿酸排泄藥重要通過克制腎小管對尿酸的重吸取，減少血尿酸。重要用于腎功能正常，尿酸排泄減少型。對于24小時尿尿酸排泄＞3.57mmol或已經有尿酸性結石者、或慢性尿酸鹽腎病的患者、急性尿酸性腎病患者，不適宜使用。在用藥期間，尤其是開始用藥數周內應堿化尿液并保持尿量。①丙磺舒；②苯磺唑酮；③苯溴馬隆。（3）新型降尿酸藥國外某些新型降尿酸藥物已用于臨床或正在進行後期的臨床觀測。（4）堿性藥物尿中的尿酸存在游離尿酸和尿酸鹽2種形式，作為弱有機酸，尿酸在堿性環境中可轉化為溶解度更高的尿酸鹽，利于腎臟排泄，減少尿酸沉積導致的腎臟損害。痛風患者的尿pH值往往低于健康人，故在降尿酸治療的同步應堿化尿液，尤其是在開始服用促尿酸排泄藥期間，應定期監測尿pH值，使之保持在6.5左右。同步保持尿量，是防止和治療痛風有關腎臟病變的必要措施。4.腎臟病變的治療痛風有關的腎臟病變均是降尿酸藥物治療的指征，應選用別嘌醇，同步均應堿化尿液并保持尿量。慢性尿酸鹽腎病如需利尿時，防止使用影響尿酸排泄的噻嗪類利尿劑及呋塞米等，其他處理同慢性腎炎。對于尿酸性尿路結石，通過合理的降尿酸治療，大部分可溶解或自行排出，體積大且固定者可行體外沖擊碎石、內鏡取石或開放手術取石。對于急性尿酸性腎病急危重癥，迅速有效地減少急驟升高的血尿酸，除別嘌醇外，也可使用尿酸酶，其他處理同急性腎衰竭。預後痛風的病因和發病機制較為清晰。診斷并不困難。防止和治療有效，因此預後相對良好。假如及早診斷并進行規范治療，大多數痛風患者可正常工作生活。慢性期病變通過治療有一定的可逆性，皮下痛風石可縮小或消失，關節癥狀和功能可改善，有關的腎臟病變也可減輕、好轉。患者起病年齡小、有陽性家族史、血尿酸明顯升高和痛風頻發，提醒預後較差。伴發高血壓、糖尿病或其他腎病者，發生腎功能不全的風險增長，甚至危及生命。防止對于無癥狀高尿酸血癥患者，防止痛風發作以非藥物治療為主，重要包括飲食控制和戒酒，防止用使血尿酸升高的藥物如利尿劑、小劑量阿司匹林、復方降壓片、吡嗪酰胺、硝苯地平和普萘洛爾等。飲食控制後血尿酸仍高于9mg/dl時，可用降尿酸藥。對于已發生過急性痛風性關節炎的間歇期患者，應防止痛風的再次發作，關鍵是通過飲食和藥物治療使血尿酸水平控制達標，此外應注意防止劇烈運動或損傷，控制體重，多飲水，長期堿化尿液等。總結痛風防治知識比較輕易記憶。1.即有痛風石的痛風患者，提議把血尿酸降到300μmol/L如下。有研究表明，在降尿酸治療中，血尿酸水平降得越低，痛風石溶解越快。此外，提議合并痛風腎臟損害患者也應以300μmol/L為最終降尿酸治療目的值。2.沒有痛風石的痛風患者，提議把血尿酸值降到360μmol/L如下。在門診，常常有痛風患者會問，既然血尿酸的正常參照值上限是420μmol/L，為何不是控制到正常值420μmol/L就可以了，而是要在360μmol/L如下呢？由于血尿酸降至420μmol/L左右時，僅能減慢尿酸鹽晶體持續沉積的速度，不能逆轉病程。把血尿酸控制在360μmol/L如下，就可以保持血尿酸在尿酸鹽晶體的溶解度如下，促使已經存在或也許存在的尿酸鹽晶體溶解。因此，對于沒有痛風石的痛風患者，應以360μmol/L為降尿酸的治療目的。3.鑒于性別差異，指南與教科書常將高尿酸血癥的分開定義，將男性的閾值定為420umol/L，女性則為360umol/L。4.根據諸多研究成果，指南推薦高尿酸血癥者若合并心腦血管疾病，提議血尿酸超過480μmol/L，除了飲食控制外，需要降尿酸藥物干預治療。5.無任何癥狀的高尿酸血癥，指南推薦血尿酸超過540μmol/L，即需降尿酸藥物干預治療。6.諸多痛風患者會認為既然高尿酸對身體危害如此大，那尿酸就應當降得越低越好。事實并非如此，尿酸并不是降得越低越好。全世界大規模的流行病學研究發現，尿酸與大腦組織的退行性病變有關。尿酸低于正常值，就也許引起老年性癡呆和多發性硬化癥等疾病。研究人員用五年，對英國的59204名痛風患者和238805名非痛風患者做了比較，這組人的平均年齡為65歲，他們的狀況相似。研究發現，痛風患者中有309個老年癡呆癥病例，非痛風患者當中有1942個病例。痛風患者得老年癡呆癥的比例比另一組低24%。我們在重視高尿酸危害的同步不能忽視其有益的方面，總之，適則有利，過則有弊，痛風患者降尿酸治療一般血尿酸水平不低于180umol/L為宜。7.既然部分高尿酸血癥、痛風患者需降尿酸治療，那么降尿酸的藥要吃多久，也許目前沒人可以確切回答這個問題。門診痛風患者常常會問這個問題，醫生一般會回答“藥需要長期吃一段時間”。其實，醫生也不懂得對于每個人的“長期一段時間”究竟是多久。大家需要認識到：痛風與高血壓、糖尿病這些疾病都是慢性病，高血壓有降壓目的，糖尿病有降糖目的，痛風也有降尿酸目的。此前教科書告