臨床藥物治療學——藥物互相作用知識點歸納要點藥物互相作用一、概述

藥物互相作用的定義

廣義：是指同步或相繼使用兩種或兩種以上藥物時，其中一種藥物作用的大小、持續時間甚至性質受到另一藥物的影響而發生明顯變化的現象。對患者的影響有三種狀況：有益、無關、有害。

狹義：是指兩種或兩種以上藥物在患者體內共同存在時產生的不良影響（藥效減少或失效，也可以是毒性增長）。

藥物互相作用一般重要發生在體內，少數狀況下它也許在體外發生，從而影響藥物進入體內。因此，藥物互相作用也許有三種作用方式：

①藥動學方面互相作用；

②藥效學方面互相作用；

③體外藥物互相作用。

本章將重點討論①和②這兩類藥物互相作用。二、藥動學方面的互相作用

藥物代謝動力學過程包括藥物的吸取、分布、代謝亦稱生物轉化，以及排泄等四個環節，在這四個環節上均有也許發生藥物互相作用。其成果也許會影響藥物在其作用靶位濃度，從而變化其作用強度（加強或減弱）或性質（產生另一種作用）。

1.吸取過程的藥物互相作用

藥物在給藥部位的互相作用將影響其吸取，多數狀況下體現為阻礙吸取，但也有增進吸取的少數例子。藥物在胃腸道吸取時互相影響的原因有：

（1）胃腸道pH的影響；（2）胃腸運動影響；

（3）絡合作用的影響；（4）吸附作用的影響；

（5）食物的影響；（6）腸吸取功能的影響；

（7）腸道菌群變化的影響；（8）其他原因的影響。（1）胃腸道pH的影響

1）對藥物溶解度的影響：固體藥物必須首先溶解于體液中，才能進行跨膜擴散。

如：某些抗真菌藥物如酮康唑和伊曲康唑要在胃內的酸性環境中充足溶解，進而在小腸中吸取。若合用升高胃內pH的藥物，如質子泵克制劑、H2受體阻斷劑和抗酸藥，可明顯減少這些藥物的吸取，減少血藥濃度。此時宜改用氟康唑，因其吸取不受pH影響。服用奧美拉唑後會對下列哪個藥物的吸取產生影響

A.西咪替丁

B.伊曲康唑

C.土霉素

D.兩性霉素B

E.灰黃霉素

『對的答案』B2）對藥物解離度的影響：藥物在胃腸道的吸取重要通過被動擴散方式進行，藥物的脂溶性是決定這一被動擴散過程的重要原因。

非解離型藥物---脂溶性較高，易擴散通過生物膜；

解離型藥物---脂溶性較低，擴散能力比較差。

藥物與能變化胃腸道pH的其他藥物合用，其吸取將會受到影響。

如：水楊酸類藥物在酸性環境的吸取很好，若同步服用碳酸氫鈉，將減少水楊酸類藥物的吸取。

酸酸堿堿促吸取使胃液的pH值升高，影響弱酸性藥物吸取的堿性藥物是

A.奧美拉唑

B.碳酸氫鈉

C.氨茶堿

D.胃復安

E.白陶土

『對的答案』B（2）胃腸運動影響：由于藥物的重要吸取部位在小腸，因此變化胃排空、腸蠕動速率的藥物能明顯地影響其他口服藥物抵達小腸吸取部位的時間和在小腸的滯留時間，從而影響它們的吸取。

例如：

抗膽堿藥溴丙胺太林延緩胃排空，可使同服的對乙酰氨基酚吸取減慢，也可使左旋多巴吸取量大大減少，因其部分在胃腸道破壞增長。

阿托品延緩利多卡因的吸取。

甲氧氯普胺則通過加速胃的排空從而使對乙酰氨基酚吸取加緊。

瀉藥明顯加緊腸蠕動，減少藥物的吸取。甲氧氯普胺的應用使對乙酰氨基酚的吸取速率加緊，原因是

A.胃腸道pH的影響

B.胃腸運動的影響

C.絡合作用的影響

D.吸附作用的影響

E.腸道菌群變化的影響

『對的答案』B（3）絡合作用的影響：許多藥物口服時，在胃腸道中發生互相作用而形成了不溶解和難以吸取的絡合（包括螯合）物和復合物，使吸取狀況發生變化。

如：含二價或三價金屬離子（Ca2+、Fe2+、Mg2+、Al3+、Bi3+、Fe3+）的藥物與四環素類抗生素或喹諾酮類抗菌藥發生絡合反應而嚴重影響其吸取。

此類互相作用可以通過間隔2小時以上先後給藥的措施加以防止。不適宜與金屬離子合用的藥物是

A.磺胺甲唑

B.四環素

C.甲氧芐啶

D.呋喃唑酮

E.呋喃妥因

『對的答案』B（4）吸附作用的影響：活性炭、白陶土、陰離子互換樹脂（考來烯胺、考來替泊）有較強的吸附作用，可使某些與其同服的藥物吸取減少。

如：

大劑量的活性炭明顯減少對乙酰氨基酚在胃腸道的吸取。

林可霉素與白陶土同步服用，林可霉素的血濃度只有單服時的拾分之一。

考來烯胺對酸性分子有很強的親和力，可減少阿司匹林、保泰松、地高辛、華法林、甲狀腺素等藥物的吸取。考來烯胺對下列哪個藥物親和力最小

A.阿司匹林

B.保泰松

C.地高辛

D.氨茶堿

E.華法林

『對的答案』D（5）食物的影響：

一般狀況下食物減少藥物的吸取，有時食物只延緩藥物的吸取，但藥物的吸取量不受影響。進食狀況下吸取增長：螺內酯與一般早餐食物同服，其吸取量明顯高于空腹服藥。

脂肪刺激膽汁分泌，由于膽汁中的膽鹽具有表面活性作用，故一般能增長難溶性藥物的吸取：高脂肪食物增長灰黃霉素的吸取量。

（6）腸吸取功能的影響：細胞毒類抗腫瘤藥如甲氨蝶呤、卡莫司汀、長春堿等能破壞腸壁黏膜，從而阻礙其他藥物的吸取。接受這些化療藥物的患者，其合用的苯妥英鈉或維拉帕米的吸取可減少20%～35%，并導致這二藥的療效下降。

（7）腸道菌群變化的影響：

口服地高辛後，約在10%的患者腸道中，地高辛能被腸道菌群大量代謝滅活。

紅霉素、四環素和其他廣譜抗生素能克制這些腸道菌群，可使地高辛血藥濃度增長一倍。

口服廣譜抗生素克制腸道菌群後，使維生素K合成減少，可加強香豆素類抗凝藥的作用，應合適減少抗凝藥的劑量。

（8）其他原因的影響：

硝酸甘油片（舌下含服）需要充足的唾液協助其崩解和吸取。若使用抗膽堿藥，由于唾液分泌減少而使之降效。

局部麻醉藥溶液中加入縮血管藥，收縮用藥部位的局部血管，減少局部麻醉藥從給藥部位的吸取，保持較長的局部麻醉效果，防止其吸取中毒。硝酸甘油與某些藥物合用會引起藥效減少，該類藥物是

A.抗膽堿藥

B.廣譜抗生素

C.抗組胺藥

D.胰島素

E.鎮靜催眠藥

『對的答案』A2.分布過程的藥物互相作用

藥物在此環節的互相作用方式，可體現為互相競爭血漿蛋白結合部位，變化游離型藥物的比例；或者變化藥物在某些組織的分布量，從而影響它們的消除。

（1）競爭蛋白結合部位：

當藥物合用時，它們可在蛋白結合部位發生競爭，成果是與蛋白親和力較強的藥物可將另一種親和力較弱的藥物從血漿蛋白結合部位置換出來，使後一種藥物的游離型增多。有些藥被他藥置換後，才出現作用明顯增強而易導致不良的臨床後果，這些特性是：

①分布容積小；

②半衰期長；

③治療窗窄。

下表列舉了某些藥物在這方面的互相作用及其後果。藥物在蛋白結合部位的置換作用置換藥（強盜）被置換藥（被搶）臨床後果水楊酸類、保泰松、磺胺藥甲苯磺丁脲等

磺酰脲類口服降糖藥低血糖水楊酸類、呋塞米、磺胺藥甲氨蝶呤白細胞減少癥水楊酸類、氯貝丁酯、水合氯醛華法林出血磺胺藥硫噴妥鈉麻醉延長磺胺藥膽紅素新生兒核黃疸呋塞米水合氯醛出汗、臉潮紅、血壓升高維拉帕米卡馬西平、苯妥英鈉兩藥毒性增強在藥物分布方面，影響藥物互相作用的重要原因是

A.藥物的分布容積

B.藥物的腎清除率

C.藥物與血漿蛋白親和力的強弱

D.藥物的受體結合量

E.藥物的半衰期

『對的答案』C（2）變化組織分布量

1）變化組織血流量：某些作用于心血管系統的藥物能變化組織的血流量。

如：

去甲腎上腺素減少肝臟血流量，減少利多卡因在其重要代謝部位肝臟中的分布量，從而明顯減慢該藥的代謝，使血藥濃度增高；

異丙腎上腺素增長肝臟的血流量，因而增長利多卡因在肝中的分布與代謝，使其血藥濃度減少。去甲腎上腺素可在肝臟中減少利多卡因的分布量，原因是

A.競爭蛋白結合部位

B.變化組織血流量

C.變化組織結合位點上的競爭置換

D.酶誘導作用

E.酶克制作用

『對的答案』B2）變化組織結合位點上的競爭置換：

如：奎尼丁能將地高辛從其骨骼肌的結合位點上置換下來，增高地高辛的血中濃度（奎尼丁也能影響地高辛的腎臟排泄），引起毒性反應。3.代謝過程的藥物互相作用

影響藥物代謝的互相作用約占藥動學互相作用的40%，是臨床意義最為重要的一類互相作用。

大部分藥物進入人體後重要在肝臟內經肝臟微粒體酶的催化而代謝。肝臟微粒體酶是代謝藥物的酶系，其中的細胞色素P450在藥物的生物轉化過程中起重要作用。

藥物（克制劑或誘導劑）可通過對肝藥酶的干擾去影響另一藥物（底物）的代謝，有兩種作用形式：酶誘導、酶克制

（1）酶誘導：某些藥物能增長肝藥酶的合成或者提高肝藥酶的活性，稱之為酶誘導。它們通過酶誘導作用可使其他藥物代謝加速，而失效亦加緊。對于前體藥物，則可使其加速轉化為活性物而加強作用。下表列出了某些臨床上由酶誘導而引起藥物互相作用的例子。

（酶誘導作用----使其他藥物活性代謝加緊，藥效減弱，應合適增長劑量）由酶誘導而引起的藥物互相作用的實例目的藥酶誘導劑臨床後果口服抗凝藥苯巴比妥抗凝作用減弱，凝血酶原時間縮短多西環素苯巴比妥抗菌作用減弱口服避孕藥利福平、利福布汀、曲格列酮可引起意外懷孕或突破性出血環孢素苯妥英、卡馬西平環孢素濃度減少，導致移植物排斥糖皮質激素苯妥英、利福平代謝增強也許導致治療失敗環磷酰胺苯巴比妥環磷酰胺為前體藥物，在體內代謝為醛磷酰胺而作用，加速代謝可加強細胞毒性卡馬西平拉莫三嗪增長環氧化代謝物的濃度導致毒性對乙酰氨基酚長期嗜酒低劑量時也產生肝毒性異煙肼利福平增長肼類中間產物的濃度，提高藥物性肝炎的發生率美沙酮苯妥英催促戒斷癥狀出現二苯二平酶誘導口服抗凝藥與某藥合用後導致抗凝作用減弱，該藥是

A.氯丙嗪

B.西咪替丁

C.紅霉素

D.環丙沙星

E.苯巴比妥

『對的答案』E（2）酶克制：某些藥物能減少肝藥酶的合成或者減少肝藥酶的活性，稱之為酶克制。肝藥酶克制的成果，可使其他藥物的代謝受阻，消除減慢，血藥濃度高于正常，藥效增強，同步也有引起中毒的危險。

下表列出了某些臨床上由酶克制而引起藥物互相作用的例子。

（酶克制作用----使其他藥物代謝減慢，藥效增強，應合適減量。）

由克制劑而引起的藥物互相作用的實例

（兩環兩咪異煙肼/紅梅綠梅環抱痛/真環煙西咪慢慢）目的藥克制劑臨床後果雙香豆素類氯霉素代謝受阻，可引起出血茶堿環丙沙星、紅霉素茶堿代謝受阻，血藥濃度升高，出現不良反應，甚至可致死麻黃堿、間羥胺呋喃唑酮血藥濃度上升，血壓異常升高巰嘌呤、硫唑嘌呤別嘌醇別嘌醇克制黃嘌呤氧化酶，使巰嘌呤、硫唑嘌呤的代謝受阻，效應增強，有危險性他克莫司紅霉素、克拉霉素、酮康唑蓄積中毒，體現QT間期延長，心律失常、嚴重者導致室顫和猝死甲苯磺丁脲氯霉素低血糖休克下列藥物能克制肝藥酶對甲苯磺丁脲的代謝，合用引起低血糖休克的是

A.磺胺類

B.糖皮質激素

C.卡馬西平

D.對乙酰氨基酚

E.氯霉素

『對的答案』E下列藥物中具有肝藥酶克制作用的是

A.卡馬西平

B.利福平

C.酮康唑

D.苯妥英鈉

E.苯巴比妥

『對的答案』C下表列出了常見的多種細胞色素P450酶的底物、克制劑、誘導劑。CYP酶底物誘導劑克制劑1A2咖啡因、茶堿、丙米嗪、美西律、非那西丁奧美拉唑、蘭索拉唑、利福平、苯巴比妥、煙熏食物喹諾酮類、環苯貝特、氟伏沙明2A6香豆素地塞米松香豆素2B6環磷酰胺苯巴比妥2C8紫杉醇利福平磺胺苯吡唑2C9甲苯磺丁脲、苯妥英利福平、巴比妥類磺胺苯吡唑、氟康唑、苯妥英、華法林2C19S-美芬妥英、奧美拉唑利福平、巴比妥類氟伏沙明、甲苯磺丁脲2D6氟西汀、普羅帕酮、美托洛爾、普萘洛爾、丙米嗪氟西汀、帕羅西汀、去甲替林、奎尼丁2E1氯唑沙宗、乙醇、對乙酰氨基酚、氟烷異煙肼、乙醇紅霉素、環孢素、雙硫侖3A4環孢素、特非那定、硝苯地平、胺碘酮糖皮質激素類、卡馬西平、利福平、苯妥英酮康唑、紅霉素、西咪替丁、西柚汁4.排泄過程的藥物互相作用

影響藥物排泄的互相作用發生在腎臟，重要表目前：

①變化尿液的pH②干擾藥物從腎小管分泌③影響腎臟血流量（1）變化尿液的pH：排入腎小管管腔的藥物，可以通過被動擴散方式被腎小管重吸取，這取決于藥物的脂溶性。藥物的脂溶性高下與它的解離度有關。

變化尿液的pH可以明顯變化弱酸性或弱堿性藥物的解離度，從而變化藥物重吸取程度。

機制：“酸堿堿酸促排泄”

如：苯巴比妥、水楊酸類中毒時，予以碳酸氫鈉堿化尿液使藥物解離度增大，重吸取減少，增長排泄。

尿液pH偏堿時，同樣劑量的堿性藥物奎尼丁的抗心律失常作用比尿液偏酸時強。

尿液pH影響藥物排泄是由于它變化了藥物的

A.水溶性

B.脂溶性

C.pKa

D.解離度

E.溶解度

『對的答案』D（2）干擾藥物從腎小管分泌：

機制：“競爭性克制”，易于排泌的藥物占據了孔道，使那些相對較不易排泌的藥物的排出量減少而潴留，使之效應加強，甚至出現毒性。如：

如：丙磺舒和青霉素競爭腎小管上的酸性轉運系統，可延緩青霉素的排泄，使其可以較長時間停留在體內發揮較持久的抗菌療效。

呋塞米和依他尼酸均能阻礙尿酸的排泄，導致尿酸在體內的堆積，引起痛風。

阿司匹林可減少甲氨蝶呤的排泄而加劇其毒性反應。

某些由腎小管積極分泌排泄的弱酸性和弱堿性藥物弱酸性藥物弱堿性藥物乙酰唑胺甲氨蝶呤阿米洛利哌替啶阿司匹林青霉素多巴胺季胺類藥頭孢噻啶丙磺舒組胺奎寧呋塞米水楊酸阿的平妥拉蘇林吲哚美辛磺吡酮嗎啡氨苯蝶啶丙磺舒口服使青霉素和頭孢類藥效增強，其原因是丙磺舒有如下作用

A.克制兩者在肝臟的代謝

B.增進兩者的吸取

C.減少兩者自腎小管排泌

D.克制乙酰化酶

E.減少兩者的血漿蛋白結合

『對的答案』C（3）變化腎臟血流量：能減少腎臟血流量的藥物可阻礙藥物的經腎排泄。腎臟在排泄腎提取率高（＞0.7）的藥物時受腎血流量的影響較大。三、藥效學方面的互相作用藥效學方面的藥物互相作用是指一種藥物增強或減弱另一種藥物的生理作用或藥物效應，而對藥物的血藥濃度和藥代動力學無明顯影響。

成果有兩種：藥物效應的協同作用和拮抗作用。

協同作用是指藥理效應相似或相似的藥物聯合應用所產生的效應等于或者不小于兩藥分別應用所產生的效應之和。

拮抗是指兩藥聯合應用所產生的效應不不小于單獨應用一種藥物的效應。

1.作用于同一部位或受體的協同作用和拮抗作用

（1）協同作用

1）藥理作用相加：

2）治療作用和副作用相加

3）不良反應相加1）藥理作用相加：

安定藥+中樞克制藥（鎮靜催眠藥、全身麻醉藥、鎮痛藥、酒精等）合用，可以明顯加強中樞克制藥的作用。

氯丙嗪明顯延長全身麻醉藥的麻醉時間，明顯延長催眠藥的睡眠時間，明顯加強鎮痛藥的鎮痛效果。

丙吡胺+β受體阻斷劑均有負性肌力作用，均可減慢心率和傳導，兩藥合用時效應過強，可致竇性心動過緩和傳導阻滯，及致心臟停搏。

2）治療作用和副作用相加：有些藥物的治療作用和其他藥物的副作用可產生性質協同的互相作用。例如，

治療帕金森病（重要作用）的抗膽堿藥+具有抗膽堿副作用的其他藥物（如氯丙嗪、H1受體阻斷劑、三環類抗抑郁藥）合用時，引起膽堿能神經功能過度低下的中毒癥狀，體現為中毒性精神病、回腸無力癥等。

3）不良反應相加：如耳毒性、腎毒性、肝毒性、骨髓克制等。例如，

紅霉素與阿司匹林兩者均有一定的耳毒性，各自單獨應用毒性不明顯（阿司匹林可偶致耳鳴）。聯合應用則毒性增強，易致耳鳴、聽覺減弱等。

具有耳毒性的藥物尚有：氨基糖苷類、呋塞米等。

氨基糖苷類與兩性霉素B合用可致腎毒性增長。藥物效應的協同作用互相作用的藥物互相作用的成果非甾體抗炎藥和華法林增長出血的風險氨基糖苷類和呋塞米增長耳、腎毒性氨基糖苷類和神經肌肉阻斷劑增長神經肌肉阻斷作用氨基糖苷類和頭孢噻吩增長腎毒性利福平和異煙肼增長肝毒性血管緊張素轉換酶克制劑和保鉀利尿劑增長高血鉀的危險β受體阻斷劑和鈣離子通道阻斷劑心動過緩和停搏氯氮平和復方磺胺甲噁唑增長骨髓克制的風險下列藥物不具有耳毒性的是

A.阿司匹林

B.氨基糖苷類

C.呋塞米

D.紅霉素

E.青霉素

『對的答案』E（2）拮抗作用：兩種藥物在同一部位或受體上產生的拮抗作用叫做競爭性拮抗。臨床上運用這種拮抗作用來糾正另某些藥物的有害作用，例如，

阿片受體拮抗劑納洛酮急救嗎啡過量中毒；

新斯的明能特異性的對抗右旋筒箭毒堿所導致的呼吸肌麻痹。也可運用發揮治療作用，例如，

在治療虹膜炎時，交替使用毛果蕓香堿和阿托品，可防止粘連。下列藥物也許發生競爭性拮抗作用的是

A.腎上腺素和乙酰膽堿

B.新斯的明和筒箭毒堿

C.毛果蕓香堿和新斯的明

D.間羥胺和異丙