2025/4/151第四章藥物的分布2025/4/152第一節(jié)概述定義：藥物的分布（distribution）是指藥物從給藥部位吸收進入血液后，由循環(huán)系統(tǒng)運送至體內(nèi)各臟器、組織、體液和細胞的轉(zhuǎn)運過程。2025/4/153

藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)運的基本過程

藥物與血漿蛋白結(jié)合達到平衡游離藥物透過毛細血管壁進入細胞間液，與組織蛋白結(jié)合達到平衡透過細胞膜進入細胞2025/4/154作用部位

R+DRDD‘P＇DD

代謝非特異性結(jié)合貯存血漿

D+PD＇

PD分布分布排泄吸收一般組織

D藥理效應(yīng)排泄物

D+D＇D：藥物；D＇：代謝物；P：血漿蛋白；P＇：組織蛋白；R：受體藥物的體內(nèi)分布過程2025/4/155分布特征：

1）與靶組織結(jié)合----特異性結(jié)合(藥理效應(yīng))2）與藥理作用無關(guān)的成分結(jié)合----非特異性結(jié)合(局部滯留作用)藥物從血液向組織器官分布速度取決于血液灌流速度和組織器官親和力血藥濃度和藥理效應(yīng)密切相關(guān)分布影響藥物作用的起效時間、持續(xù)時間和作用強度一、組織分布和藥效2025/4/156二、組織分布與化學(xué)結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)差異（脂溶性）戊巴比妥與硫噴妥構(gòu)型差異普萘洛爾、環(huán)己烯巴比妥、布洛芬

2025/4/157三、藥物的體內(nèi)分布與蓄積蓄積概念：藥物連續(xù)應(yīng)用時，某組織中的藥物濃度有逐漸升高的趨勢蓄積產(chǎn)生原因藥物對某些組織有特殊親和性藥物從組織解脫入血的速度比進入組織速度慢蓄積的意義：藥物貯庫和藥物中毒2025/4/158四、表觀分布容積1.定義：

在假設(shè)藥物充分分布的前提下，體內(nèi)藥物按血中濃度分布時所需體液總?cè)莘e

V=D/C（單位:L或L/kg）體液體積（L）占體重%細胞內(nèi)液2513細胞間液84血漿2.541合計365860Kg成人體液分布和比例2025/4/159四、表觀分布容積——藥物分布的特性參數(shù)，評價藥物的分布程度藥物不與血漿或組織蛋白結(jié)合,接近真實分布容積

伊文思蘭——血漿容積溴離子——細胞外液容積安替比林——體液總?cè)莘e2.意義2025/4/1510藥物與血漿或組織蛋白結(jié)合時：C血＞C組時：藥物主要與血漿蛋白結(jié)合

V<真實分布容積

C血＜C組時：藥物較多的分布在組織中

V>真實分布容積四、表觀分布容積2025/4/1511一些藥物在正常人體內(nèi)的表觀分布容積（Vd）藥物Vd（L/kg）藥物Vd（L/kg）安替比林0.48～0.70萘啶酸0.26～0.45異戊巴比妥0.50～1.11去甲替林22.5～56.90地西泮0.18～1.30保泰松0.04～0.15生長激素0.071～0.093普魯卡因胺1.74～2.22肝素0.055～0.059茶堿0.33～0.74胰島素0.054～0.112華法林0.09～0.24利多卡因0.58～1.912025/4/1512第二節(jié)影響分布的因素一、體內(nèi)循環(huán)與血管透過性對分布的影響二、藥物血漿蛋白結(jié)合力對分布的影響三、藥物理化性質(zhì)對藥物分布的影響四、藥物與組織親和力的影響五、藥物相互作用對分布的影響2025/4/1513一、血循環(huán)與血管透過性對分布的影響血液循環(huán)：取決于循環(huán)速度和灌注速率具有不同循環(huán)速度的人體各組織的血流量

組織重量(占體重的%)心臟每搏輸出量的%血流量(ml/100g組織·min)①循環(huán)快的臟器

腦肝腎②循環(huán)中等程度的組織肌肉皮膚③循環(huán)慢的組織脂肪組織結(jié)締組織220.4407157154524155215516545035112025/4/1514血管通透性：藥物透過毛細血管壁的方式有：

被動擴散：大部分藥物微孔途徑：小分子藥物（分子量200～800）

2025/4/1515二、藥物血漿蛋白結(jié)合對分布的影響藥物和體內(nèi)蛋白反應(yīng)生成藥物-蛋白質(zhì)復(fù)合物的過程稱為藥物-蛋白結(jié)合（drug-proteinbinding）常見的結(jié)合蛋白：白蛋白

α1-酸性糖蛋白(AAG)

脂蛋白2025/4/1516（一）蛋白結(jié)合與體內(nèi)分布

血漿蛋白結(jié)合率——Df和nP是影響血漿蛋白結(jié)合率的重要因素——結(jié)合常數(shù)K值越大，藥物與蛋白質(zhì)結(jié)合能力越強2025/4/1517血漿蛋白轉(zhuǎn)運速度取決于血液中游離型藥物濃度蛋白結(jié)合的可逆性、飽和性、競爭性蛋白結(jié)合可作為藥物貯庫置換現(xiàn)象

血漿蛋白結(jié)合的特點2025/4/1518

（二）蛋白結(jié)合與藥效可降低藥物的分布與消除速度，延長作用時間有減毒和保護機體的作用血漿游離藥物濃度和藥物療效2025/4/1519（三）影響蛋白結(jié)合因素藥物理化性質(zhì)給藥劑量藥物蛋白親和力藥物相互作用動物種差性別差異生理、病理狀態(tài)2025/4/1520三、藥物理化性質(zhì)的對分布的影響被動轉(zhuǎn)運：脂溶性、分子量、解離度媒介轉(zhuǎn)運：蛋白結(jié)合、分子結(jié)構(gòu)胞飲與吞噬作用：分子量和微粒制劑因素使藥物絡(luò)合、增溶、微粒化、膠體化以及乳化后可影響藥物在體內(nèi)的分布2025/4/1521四、藥物與組織親和力對分布的影響不同組織對藥物的親和力如蛋白、脂肪、DNA、酶以及粘多糖等與藥物非特異性結(jié)合，引起特征分布

貯存方式維持藥效積蓄中毒2025/4/1522五、藥物相互作用對分布的影響競爭結(jié)合作用對低分布容積和高蛋白結(jié)合率的藥物影響大主要影響分布容積、半衰期、清除率、受體結(jié)合量，最終導(dǎo)致藥效和毒性的改變藥物與血漿蛋白結(jié)合的程度：高度結(jié)合率

80%中度結(jié)合率≌50%低度結(jié)合率

20%2025/4/1523淋巴轉(zhuǎn)運的意義特定物質(zhì)如脂肪、蛋白質(zhì)類大分子體內(nèi)轉(zhuǎn)運必須依賴淋巴系統(tǒng)傳染病、炎癥、癌癥轉(zhuǎn)移使淋巴系統(tǒng)成為病灶時，必須使藥物向淋巴系統(tǒng)分布藥物經(jīng)由淋巴轉(zhuǎn)運可避開肝臟首過作用第三節(jié)淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運2025/4/1524一、淋巴管生理構(gòu)造一端封閉的盲管，通透性更大內(nèi)有瓣膜防止淋巴倒流成分同血漿類似，蛋白質(zhì)含量較低淋巴結(jié)控制淋巴流動，內(nèi)有吞噬細胞流速1.0-1.6ml/（kg?h）流入血管量1-2L/天2025/4/1525二、從血液向淋巴液的轉(zhuǎn)運藥物由毛細血管進入淋巴管的限速因素是通透性較小的毛細血管壁。藥物從毛細血管向末梢組織淋巴液的轉(zhuǎn)運速度：肝＞腸＞頸部＞皮膚＞肌肉大分子藥物的轉(zhuǎn)運，可用淋巴藥物濃度(CL)和血

漿藥物濃度(CP)的比值R來表示

L為淋巴流量；P為透過性;S為表面積2025/4/1526三、從組織液向淋巴液的轉(zhuǎn)運物質(zhì)從組織液向淋巴液的轉(zhuǎn)運主要取決于物質(zhì)的性質(zhì)和分子量的大小分子量大于5000的藥物主要經(jīng)淋巴轉(zhuǎn)運；分子量5000以下的藥物主要經(jīng)血液轉(zhuǎn)運脂質(zhì)體、微球、毫微粒、復(fù)合乳劑、納米制劑等載體制劑淋巴分布的傾向性高，不同乳劑給藥的淋巴濃度以W/O/W型＞W(wǎng)/O型＞O/W型為序。2025/4/1527四、從消化管向淋巴液的轉(zhuǎn)運

口服或直腸給藥時大部分接進入血液，2%進入淋巴液大分子物質(zhì)通過腸管時，以淋巴轉(zhuǎn)運為主2025/4/1528一、血腦屏障概念：腦組織對外來物質(zhì)有選擇的攝取的能力稱為血腦屏障（blood-brainbarrierBBB），其功能在于保護中樞神經(jīng)系統(tǒng)使其具有穩(wěn)定的化學(xué)環(huán)境。第四節(jié)腦內(nèi)分布2025/4/1529腦屏障的生理基礎(chǔ)：神經(jīng)膠質(zhì)細胞無膜孔的毛細血管壁脂質(zhì)屏障腦屏障的種類：

－血液-腦組織屏障－血液-腦脊液屏障－腦脊液-腦屏障2025/4/1530腦脊液充滿于腦室與蛛網(wǎng)膜下隙成人腦脊液總量約為120ml腦脊液中蛋白質(zhì)含量比血漿少得多，其他成分

差別不大，腦脊液pH值比血漿偏酸0.1。二、腦脊液2025/4/1531三、藥物從血液向中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運藥物的油水分配系數(shù)：決定性因素藥物分子大小、解離度血漿蛋白結(jié)合葡萄糖、氨基酸的主動轉(zhuǎn)運2025/4/1532——藥物從腦組織排出，主要有兩條途徑：從腦脊液向血液中排出：通過具有較大孔隙的蛛網(wǎng)膜絨毛濾過從腦脊液經(jīng)脈絡(luò)叢主動轉(zhuǎn)運進入血液四、藥物由中樞神經(jīng)系統(tǒng)向組織的排出2025/4/1533

頸動脈灌注高滲甘露醇溶液對藥物結(jié)構(gòu)進行改造，增加化合物脂溶性。制備納米載藥系統(tǒng)粒，粒徑小于100nm，對納米粒進

行表面進行聚乙二醇修飾利用腦毛細血管內(nèi)皮細胞上存在的特異性載體，如氨

基酸載體、己糖載體、單羧酸載體等，在載藥微粒表

面連接上相應(yīng)的配體，促進藥物透過血腦屏障。通過鼻腔途徑給藥，嗅神經(jīng)通路、嗅黏膜上皮通路、

血液循環(huán)通路。五、提高藥物腦內(nèi)分布的方法2025/4/1534第五節(jié)血細胞內(nèi)分布意義：紅細胞常被用作生物膜的物質(zhì)轉(zhuǎn)運模型，需要了解其轉(zhuǎn)運機制紅細胞的物質(zhì)轉(zhuǎn)運包括被動擴散、促進擴散、主動轉(zhuǎn)運等三種轉(zhuǎn)運機制體外藥物的紅細胞轉(zhuǎn)運：和解離度和脂溶性有關(guān)體內(nèi)藥物的紅細胞轉(zhuǎn)運：還取決于蛋白結(jié)合率2025/4/1535第六節(jié)胎兒內(nèi)分布胎盤構(gòu)造和胎兒血液循環(huán)2025/4/1536

胎盤中藥物轉(zhuǎn)運——胎盤屏障影響轉(zhuǎn)運因素：

藥物理化性質(zhì)如脂溶性、解離度、分子量等藥物蛋白結(jié)合率胎盤生理狀況如血流量、代謝；

藥物在孕婦體內(nèi)的分布特征胎兒內(nèi)分布

血腦屏障不完善;血漿蛋白含量低2025/4/1537第七節(jié)脂肪組織分布脂肪組織內(nèi)的藥物分布會降低某些藥物如農(nóng)藥、殺蟲劑等毒物的血藥濃度從而減輕機體毒性。藥物脂溶性高利于在脂肪中的分布和蓄積，由于脂肪組織中血管較少并且流速較慢，體內(nèi)脂肪可以有藥物貯庫作用。2025/4/1538第八節(jié)藥物的體內(nèi)分布與制劑設(shè)計——微粒系統(tǒng)給藥后的體內(nèi)分布過程1.在血液中分布，并隨血液進行全身循環(huán)。在此過程中微粒會和血漿蛋白結(jié)合；會被巨噬細胞吞噬或被酶降解。2.穿過血管壁，在組織間隙積聚。3.通過細胞的內(nèi)化作用向細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運。4.細胞核內(nèi)轉(zhuǎn)運。一、微粒給藥系統(tǒng)在血液循環(huán)中的處置2025/4/15392025/4/1540二、影響微粒給藥系統(tǒng)體內(nèi)分布的因素（一）細胞對微粒的作用

膜間轉(zhuǎn)運和接觸釋放吸附；融合內(nèi)吞2025/4/1541（二）粒徑對分布的影響粒徑大于7μm：被最小的肺血管機械地截留粒徑小于7μm：被肝和脾中的單核巨噬細胞攝取粒徑小于0.2μm：大大增加進入體循環(huán)分布的量粒徑小于0.01μm：可進入骨髓2025/4/1542帶正電的微粒很容易被白細胞吸附和吞噬帶負電的微粒則由于排斥作用不易被白細胞吞噬微粒的表面ζ電勢可影響其和血漿蛋白的結(jié)合微粒表面負電勢的絕對值越高，越易被血小板附著——微粒表面的電荷對藥物的細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運具有重要意義（三）電荷對分布的影響2025/4/1543

微粒給藥系統(tǒng)的材料大都為高分子聚合物，受各種酶催化可發(fā)生降解發(fā)應(yīng)如胰蛋白酶、淀粉酶等（三）微粒的生物降解對體內(nèi)分布的影響2025/4/1544血管通透性發(fā)生改變，會明顯影響微粒系統(tǒng)的分布EPR(Enhancingpermeabilityandretaintion)

效應(yīng)納米粒能穿透