帕金森病

paralysisagitans

教學目的與要求掌握震顫麻痹的臨床表現，治療原則及治療的中樞性副反應。P278~285帕金森病的概念帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)又名震顫麻痹(paralysisagitans)。《黃帝內經》，《千金要方》本病由Parkinson(1817)首先描述。好發于中老年人的中樞神經系統變性疾病流行病學資料患病率：15-328/十萬；>65歲，1700/十萬發病率：10-21/十萬/年流行特征：男>女；白種人>黃種人>黑人年齡：40-50歲—~40/十萬；50-59歲—~100/十萬；60-69歲—~250-500/十萬；>70歲—~700/十萬病因本病病因迄今未明，可能與下列因素有關：病因1．環境因素（1）除草劑、農藥、殺蟲劑（2）80年代初美國加州一些吸毒者因誤用一種吡啶類衍生物1-甲基4-苯基1,2,3,6-四氫吡啶(MPTP)易出現PD樣癥狀。給猴注射后出現酷似人類原發性PD的病理變化、行為癥狀、生化改變和藥物治療反應。推測：MPTP在腦內通過一系列的生化反應，導致DA能神經元變性。環境中與MPTP分子結構類似的工農業毒素可能是PD病因之一

病因2．遺傳因素

（1）

PD在一些家族中呈聚集現象：約10%的PD患者有家族史，呈不完全外顯率常染色體顯性遺傳（2）細胞色素P4502D6基因可能是PD易感基因之一.

（3）基因突變：PD患者可檢測到多種基因突變，如a-突觸核蛋白(a-synuclein)基因等病因3．年齡老化黑質DA能神經元、酪氨酸羥化酶(TH)和多巴脫羧酶(DDC)活力、紋狀體DA遞質隨年齡增長逐年減少。但老年人發病者僅是少數，因此，只是PD發病的促發因素。

黑質DA能神經元死亡

遺傳因素環境因素臨床癥狀

生理老化氧化應激線粒體功能衰竭鈣超載免疫反應

細胞凋亡蛋白酶體功能障礙興奮性細胞毒性病因4.目前認為PD是多因素交互作用下發病帕金森病的病理帕金森病病理生化改變

瑞典的ArvidCarlsson因發現DA的信號轉導功能及其在控制運動中的作用，成為2000年諾貝爾醫學獎的三個得主之一他的研究使人們認識到大腦特定部位DA缺乏可導致帕金森病，并推動了該病治療藥物的研制

紋狀體黑質脊髓前角運動神經元調節運動功能DAACh生化改變生化改變-基底節的神經生化解剖簡圖DA神經元對紋狀體GABA源性遞質釋放起抑制作用ACh神經元對紋狀體GABA源性遞質釋放起興奮作用生化改變-帕金森病基底節神經生化病理學提高降低

臨床表現--一般特點多在60歲后發病，偶有20多歲發病者主要臨床癥狀：震顫、強直、運動遲緩、姿勢障礙起病隱襲，緩慢進展，逐漸加劇帕金森病的臨床表現主要表現：運動癥狀非運動癥狀臨床表現一、運動癥狀靜止性震顫肌強直運動遲緩姿勢障礙

初發癥狀：震顫最多(60%~70%)，步行障礙(12%)、肌強直(10%)、運動遲緩(10%)運動癥狀運動癥狀的一般特點癥狀常自一側上肢開始---波及同側下肢--對側上肢及下肢，呈“N”字型進展(65%~70%)25%~30%病例自一側下肢開始，兩側下肢同時開始者極少見下頜、唇、舌及頭部最后受累。運動癥狀

（一）靜止性震顫(statictremor)

震顫為靜止性震顫。最多見的初發癥狀，見于90%的病例。常從一側上肢開始，以手為顯著，典型者拇指與食指呈規律性的“搓丸”狀動作，每秒4～6次，逐漸波及同側下肢、對側肢體、下頜和頸部。隨意運動時減輕或停止，睡眠時消失，情緒緊張時加重。

運動癥狀

靜止性震顫(statictremor)少數患者尤其70歲以上發病者，可不出現震顫部分患者可合并姿勢性震顫運動癥狀

（二）肌強直(rigidity)從一側開始，逐漸到對側和全身。肌強直表現屈肌與伸肌同時受累，被動運動關節阻力始終增高，似彎曲軟鉛管(鉛管樣強直)若伴震顫，檢查感覺在均勻阻力有斷續停頓，似轉動齒輪(齒輪樣強直)，是肌強直與靜止性震顫疊加所致運動癥狀

肌強直(rigidity)

屈曲體姿：全身肌張力增高引起屈曲體姿運動癥狀

（三）運動遲緩(bradykinesia)

隨意運動減少，動作緩慢、笨拙。運動癥狀

運動遲緩(bradykinesia)早期精細動作障礙，如書寫不靈，寫字過小，逐漸發展成全面性隨意運動減少。咀嚼困難、流涎、吞咽嗆咳、語速慢、語音低沉等。晚期起床、翻身困難；運動癥狀

運動遲緩(bradykinesia)小寫癥(micrographia)運動遲緩(bradykinesia)因面肌強直，缺乏表情，瞬目減少，好似“面具臉”。運動癥狀

運動遲緩(bradykinesia)手指精細動作(扣紐、系鞋帶等)困難，僵住做序列性動作困難，不能同時做多個動作隨意動作減少，始動困難運動癥狀

（四）姿勢障礙

早期：行走時患側上肢擺臂幅度小，下肢拖曳。進展：步伐變小變慢，啟動、轉彎困難凍結現象慌張步態運動癥狀

姿勢障礙

早期下肢拖曳；之后小步態、啟動困難、行走時上肢擺動消失站--屈曲體姿行--步態異常轉彎--平衡障礙運動癥狀

姿勢障礙

轉彎時軀干僵硬，用連續小步使軀干與頭部一起轉動晚期自坐位、臥位起立困難非運動癥狀感覺障礙：早期嗅覺減退或睡眠障礙；中、晚期常有肢體麻木、疼痛，有時靜坐不能,不寧腿綜合征精神障礙：抑郁、焦慮；注意力下降；人格改變（依賴性增加、恐懼、猶豫不決、被動）；認知損害、癡呆；幻覺自主神經功能異常：皮脂分泌亢進、口干、浮腫、便秘等，后期有性功能減退、尿頻、體位性低血壓。Myerson征:反復叩擊眉弓上緣→持續眨眼反應(正常人不持續)

其他體征

瞼陣攣:閉合的眼瞼輕顫動

瞼痙攣:眼瞼不自主閉合輔助檢查1.中老年發病，

2.單側起病，

3.緩慢進展性病程，

4.必備運動遲緩，偏側起病。加以下之一。靜止性震顫肌強直姿勢平衡障礙

5.結合對左旋多巴治療敏感，

6.排除其他原因導致的帕金森綜合征。診斷臨床分級0級無疾病體征。1級單側肢體受累。1.5級單側癥狀，并影響到軀干的肌肉。2級雙側肢體癥狀，未影響到平衡。2.5級輕度雙側癥狀，病人站立做后拉試驗時能維持平衡。3級輕至中度的雙側癥狀，有些姿勢不穩定，仍能自我照顧。4級嚴重障礙，但尚能自己站立和行走。5級病人限制在輪椅或床上，需人照料。改良Hoehn-Yahr分級量表鑒別診斷帕金森病與帕金森綜合征分類1．原發性

原發帕金森病

少年型帕金森病2．繼發性（后天性、癥狀性）帕金森綜合征

感染：腦炎后、慢病毒感染藥物：神經安定劑（吩噻嗪類及丁酰苯類）、利血平、甲氧氯普胺、α-甲基多巴、鋰、氟桂利嗪、桂利嗪毒物：MPTP及其結構類似的殺蟲劑和除草劑、一氧化碳、錳、汞、二硫化碳、甲醇、乙醇

血管性：多發性腦梗死、低血壓性休克

外傷性：拳擊性腦病

其他：甲狀旁腺功能異常、甲狀腺功能減退、肝腦變性、腦瘤、正壓性腦積水鑒別診斷鑒別診斷帕金森病與帕金森綜合征分類3.帕金森疊加綜合征皮質基底節變性路易體病多系統萎縮：紋狀體黑質變性、Shy-Drager綜合征、散發性橄欖腦橋小腦變性進行性核上性麻痹4.遺傳變性性疾病亨廷頓病Wilson病繼發性帕金森綜合征：其共同特點是有明確病因可尋，如感染、外傷、腦血管病、藥物、中毒等，相關病史是鑒別診斷的關鍵；而且帕金森綜合征的表現和原發PD不同：①老年人基底節區多發性腔隙性梗死可引起血管性帕金森綜合征，患者有高血壓、動脈硬化及卒中史，步態障礙明顯，震顫少見，常伴錐體束征、假性球麻痹等。②抗精神病藥物、利血平、止吐藥及鈣拮抗劑等可引起藥物性帕金森綜合征，患者有明確的服藥史，常雙側起病，一般及時停藥可逐漸恢復。

③腦炎后帕金森綜合征發病和進展較原發性PD快，常見動眼危象，目前已罕見。④拳擊手中偶見頭部外傷引起的帕金森綜合征，有明確的職業特征。鑒別診斷其他神經變性疾病導致的帕金森綜合征和帕金森疊加綜合征：其共性為除程度不一的帕金森癥狀外，還有其他癥狀體征；另外，所伴發的帕金森癥狀，常以強直、少動為主，靜止性震顫少見，對左旋多巴治療反應差。①進行性核上性麻痹軸性肌張力障礙突出，患者傾向于向后跌倒，可出現垂直性眼球運動障礙及錐體束征。②路易體癡呆在疾病早期就出現智力減退，且視幻覺明顯。③多系統萎縮癥狀常雙側對稱性發生，早期出現嚴重的植物神經障礙（Shy-Drager綜合征）、共濟失調（橄欖腦橋小腦萎縮），可有錐體束征。④肝豆狀核變性發病年齡輕，常有角膜色素環、精神癥狀、肝功能異常。⑤皮質基底節變性常有明顯的失用、皮質復合感覺缺失和錐體束征。鑒別診斷肝豆狀核變性家族史常有其他類型不自主運動肝臟損害角膜K-F環血清銅、銅藍蛋白、銅氧化酶活性降低，尿銅增加鑒別診斷血管性帕金森綜合征老年人基底節區多發性腔隙性梗死可引起患者有高血壓、動脈硬化及卒中史步態障礙明顯，震顫少見常伴錐體束征、假性球麻痹等鑒別診斷1.發病年齡早,姿勢性或動作性震顫,常影響頭部引起點頭或搖晃,無肌強直&運動遲緩2.飲酒&服心得安震顫顯著減輕3.約1/3的患者有家族史特發性震顫鑒別診斷Hoehn-Yahr分

期0期＝無癥狀1期＝單側受累1.5期

＝單側＋軀干受累2期＝雙側受累，無平衡障礙2.5期

＝輕微雙側受累，后拉試驗

可恢復

3期＝輕～中度雙側受累，某種姿勢不穩，獨立生活4期

＝嚴重殘疾，仍可獨自行走

或站立5期＝無幫助時只能坐輪或臥床早期中期晚期

抑郁癥1可伴表情貧乏\言語單調\自主運動減少,與PD相似,二者常在同一患者并存2無肌強直&震顫3抗抑郁藥試驗治療有效鑒別診斷治療原則癥狀性治療何時開始治療早期如不影響患者的生活和工作能力，暫緩癥狀性治療藥物。疾病修飾治療藥物除了可能的疾病修飾作用外，也具有改善癥狀的作用；癥狀性治療藥物除了能夠明顯改善疾病癥狀外，部分也兼有一定的疾病修飾作用。一旦早期診斷，即應盡早開始治療，爭取掌握疾病的修飾時機，對今后帕金森病的整個治療成敗起關鍵性作用。一般疾病初期多予單藥治療，但也可采用優化的小劑量多種藥物（體現多靶點）的聯合應用，力求達到療效最佳、維持時間更長而運動并發癥發生率最低的目標。癥狀性治療首選藥物原則2．晚發型或有伴智能減退的患者，一般首選復方左旋多巴治療。隨著癥狀的加重，療效減退時可添加DR激動劑、MAO-B抑制劑或COMT抑制劑治療。盡量不應用抗膽堿能藥物，尤其針對老年男性患者，因其具有較多的副作用。藥物治療帕金森癥狀藥物治療左旋多巴代謝DADADADOPAC+H2O2.OHMAOpost-synapticreceptorL-DOPATyrosineCOMT3-MTHVA+H2O2MAOquinone+H2O2+.OHhydroquinoneAADC酪氨酸羥化酶NQO1reuptakepre-synapticreceptor左旋酪氨酸左旋多巴VMT單胺氧化酶

SODReserpineCOMT-IAmphetamineCocaineGTPBH4多巴胺受體激動劑多巴脫羧酶

司來吉蘭脫羧酶抑制劑3，4-雙羥苯乙酸高香草酸司來吉蘭藥物治療策略神經保護等外源性補充內源性增多外源性受體激動劑阻滯乙酰膽堿受體和突觸對DA的再攝取。適用于震顫明顯、年齡較輕患者，對震顫和強直有一定效果，運動遲緩療效較差。（70歲以下無認知障礙的患者），對無震顫的患者一般不用。安坦(artane)：1~2mg，3次/d口服，老年人不宜超過4mg/d。緩慢停藥。副作用：口干、視物模糊、便秘和排尿困難，嚴重者幻覺、妄想青光眼及前列腺肥大患者禁用抗膽堿能藥物左旋多巴制劑作用：對各期病人均有效，對運動遲緩和肌強直療效好，對震顫稍差。藥物：左旋多巴+芐絲肼=美多芭、HBS控釋劑左旋多巴+卡比多巴=帕金寧、息寧飯前或后1小時服用原則是先使用標準片，在出現運動波動副作用時再改用控釋片。水溶劑起效快，適用于晨僵、餐后“關閉”狀態、吞咽困難患者。標準片有效劑量為300～600mg/日（指左旋多巴量），使用控釋片時要達到同樣效果需增加30%的左旋多巴量。應從小劑量開始（1/4片，1天3次），盡量以最小的劑量達最佳療效，并長期維持。

左旋多巴制劑副作用：周圍性1.胃腸道癥狀如惡心、嘔吐、納差；2.心血管系統位置性低血壓、心律失常中樞性副作用1.幻覺、焦慮、錯亂2.運動波動（劑末現象、開關現象）、異動癥等）、睡眠障礙和精神癥狀。一般用藥2～5年后出現運動波動。

左旋多巴制劑藥效并發癥病程

5年劑未現象開關現象異動癥僵住現象左旋多巴遠期運動并發癥左旋多巴遠期運動并發癥運動癥狀波動的機制時間

疾病晚期療效不持續

時間

疾病早期，療效持續

時間

增加服藥次數，以獲得持續療效紋狀體多巴胺濃度紋狀體多巴胺濃度

處理增加每日服藥次數增加每次服藥劑量用緩釋劑或加輔助藥①療效減退(wearing-off)或劑末惡化（endofdosedeterioration）1癥狀波動(motorfluctuation)

表現每次用藥有效時間↓運動功能下降隨血藥濃度降低而發生規律波動用藥后又改善左旋多巴遠期運動并發癥②“開-關”(on-off)現象

表現:

突發的運動不能(關)與運動改善(開)交替出現開期常伴異動癥關期可僵住(freezing)

與服藥時間\血藥濃度無關

機制不明，處理困難，可試用

DA受體激動劑控釋型息寧1)癥狀波動(motorfluctuation)

左旋多巴遠期運動并發癥

表現:

血藥濃度高峰期

(用藥1~2h)出現運動增多與用藥過量&DA受體超敏有關①劑峰運動障礙(peak-dosedyskinesia)

處理:

減少復方L-Dopa單次劑量晚期患者需合用DA

受體激動劑2異動癥(dyskinesia)左旋多巴遠期運動并發癥表現：頭面部、肢體類舞蹈癥、手足徐動等不自主運動或肌張力障礙

表現:

劑初&劑末期出現運動障礙

(onset&end-of-dosedyskinesia)

機制不清,治療困難②雙相運動障礙(biphasicdyskinesia)處理:

用彌散型美多芭增加服藥次數加用DA受體激動劑2異動癥(dyskinesia)左旋多巴遠期運動并發癥

表現:

足\小腿痛性痙攣多發于清晨服藥前清晨肌張力障礙

(early-morningdystonia)③肌張力障礙(dystonia)2)異動癥(dyskinesia)處理:

睡前用控釋片或長效

DA受體激動劑起床前服彌散型美多芭或標準劑根據劑峰\劑末運動障礙發生時間增減復方

L-Dopa用量左旋多巴遠期運動并發癥非運動癥狀治療非運動癥狀治療非運動癥狀治療麥角類溴隱亭(bromocriptin)培高利特(pergolide)α-二氫麥角隱亭(Cripar)麥角乙脲(lisuride)卡麥角林(cabergoline)

非麥角類

吡貝地爾緩釋劑(piribedil，泰舒達）

普拉克索(pramipexole，森福羅）羅匹尼羅(ropinirole)阿樸嗎啡(APOKYN，Apomorphine)：針劑羅替戈汀(Rotigotine)：硅樹膠透皮貼劑目前大多推崇非麥角類DR激動劑為首選藥物。

因為這類長半衰期制劑能夠避免對紋狀體突觸后膜產生“脈沖”樣刺激，從而減少運動并發癥的發生。激動劑均應從小劑量開始，漸增劑量至獲得滿意療效而不出現副作用為止。不良反應：與復方左旋多巴類似，但波動癥狀和運動障礙發生率低，直立性低血壓和精神癥狀發生率較高常用藥：溴隱亭、吡貝地