第十節(jié)腫瘤發(fā)生的分子生物學基礎

腫瘤本質上是基因病。各種環(huán)境的與遺傳的致癌因子以協(xié)同的或序貫的方式，激活癌基因或（和）滅活腫瘤抑制基因，凋亡調節(jié)基因和DNA修復基因改變，使細胞發(fā)生轉化transformation。原癌基因、癌基因、抑制基因生長分化正反調節(jié)的基因細胞增殖信號傳導細胞周期的調控腫瘤發(fā)生的分子機制一、癌基因oncogene1.原癌基因（proto-oncogene）、癌基因

病毒癌基因（V-onc)、細胞癌基因(C-onc)

現代分子生物學重要成就之一為發(fā)現原癌基因及可轉化為癌基因M.Bishop,H.Varmus獲1989年生理學與醫(yī)學諾貝爾獎，

癌基因：在逆轉錄病毒中發(fā)現誘發(fā)動物腫瘤并可轉化細胞 RNA片段病毒癌基因（V-onc）正常細胞的DNA中有與病毒癌基因幾乎相同的DNA序列，被稱為細胞癌基因。如C-ras,C-myc等。以非激活的形式存在，故又稱為原癌基因。原癌基因可激活為癌基因原癌基因編碼的蛋白質大多是對正常細胞生長十分重要的細胞生長因子和生長因子受體。原癌基因的激活

原癌基因在各種環(huán)境的或遺傳的因素作用下，可發(fā)生結構改變（突變）；也可結構沒有改變，而是調節(jié)表達的基因發(fā)生改變使原癌基因過度表達。以上基因水平的改變可繼而導致細胞生長刺激信號的過渡或持續(xù)出現，使細胞發(fā)生轉化。引起原癌基因突變的DNA結構改變包括：①點突變：如ras1外12從GGC變?yōu)镚TC產生異常蛋白細胞轉化

②基因擴增：基因拷貝數增加產物過度表達③染色體重排：包括易位、倒轉使原癌基因置于很強的啟動子控制之下轉錄增加過度表達或形成新的雜合基因產生致癌融合蛋白

均使細胞轉化

2.腫瘤抑制基因suppressorgene腫瘤抑制基因的產物能抑制細胞的生長，若其功能的喪失則促進細胞的腫瘤性的轉化。腫瘤的發(fā)生是癌基因的激活與腫瘤抑癌基因的失活共同作用的結果。Rb基因

定位于染色體13q14，在細胞核中以活化的低磷酸化和失活的高磷酸化的形式存在。通常Rb結合E2F，阻止轉錄；

CDK4/6使Rb高磷酸化解離E2F進入S期。

Rb蛋白異常E2F轉錄失控細胞持續(xù)地處于增殖期，并可能由此惡變。P53基因

定位于17號染色體。正常的P53蛋白（野生型）存在于核內，DNA損傷時活化，使細胞停滯G1期進行修復。若未修復，則活化bax使細胞凋亡。P53基因的點突變或丟失，可引起異常的P53蛋白表達，而喪失其生長抑制功能，導致細胞增生和惡變。3.凋亡調節(jié)和DNA修復基因Bcl-2抑制細胞凋亡Bax促進細胞凋亡正常二者在細胞內保持平衡，若Bcl-2過表達，細胞則長期存活，進一步癌變；野生型P53可誘導Bax表達而使細胞凋亡。

DNA修復：切除修復核苷酸切除和堿基切除修復；復制中的堿基錯配可被DNA多聚酶校對功能清除，否則由錯配修復機制修復遺傳性DNA修復基因異常如著色干皮病不能修復UV所致的DNA損傷皮膚癌4.端粒和腫瘤正常染色體末端的一段DNA重復序列稱端粒。體細胞大約能復制50次。瘤細胞內含端粒酶而持續(xù)復制。5.多步癌變的分子基礎

發(fā)病機制總結：1基因病2單克隆增生的結果3內外致癌因子致癌基因激活、抑癌基因失活導致細胞惡性轉化4長期分階段多基因突變積累的結果5機體免疫監(jiān)視功能喪失第十一節(jié)環(huán)境致瘤因素一、化學致癌因素致癌特點：1.分直接和間接作用致癌物。2.所有的化學致癌物都具有親電子結構的基團。能與細胞大分子的親核基團共價結合，形成加合物，導致DNA的突變。3.促癌物：某些化學致癌物的致癌作用可由其他無致癌作用的物質的協(xié)同作用而增大。如巴豆油、激素、酚和某些藥物。據此提出致癌過程的二階段學說。即激發(fā)和促進兩個過程。（一）間接作用的化學致癌物：1.多環(huán)芳烴：存在于石油、煤焦油中。苯并芘，雙苯并蒽，3-甲基膽蒽等代謝為環(huán)氧化物致癌肺癌、胃癌等2.芳香胺類與氨基偶氮染料乙萘胺聯苯胺：印染橡膠工業(yè)致膀胱癌。食品添加劑（奶油黃和猩紅）致肝癌。3.亞硝胺類在胃內亞硝酸鹽和二級胺合成亞硝胺。亞硝胺在體內又羥化為作用很強的烷化碳離子而致癌。4.真菌毒素黃曲霉毒素的致癌作用很強，比奶油黃大900倍，比二甲基亞硝胺大75倍黃曲霉毒素B1P53點突變（二）直接作用的化學致癌物：1.烷化劑與酰化劑：環(huán)磷酰胺氮芥2.其他直接致癌物：鎳鼻肺癌；鎘前列腺腎癌；鉻肺癌。砷皮膚癌；氯乙烯血管肉瘤；苯白血病二、物理性致癌因素1.電離輻射：斷裂易位點突變2.熱輻射的促癌作用3.慢性炎癥刺激4.異物5.創(chuàng)傷三、病毒和細菌致癌1.RNA致癌病毒：轉導或插入突變2.DNA致癌病毒：（1）HPV：E6、E7蛋白與RbP53結合（2）EB病毒：鼻咽癌伯基特淋巴瘤（3）乙型肝炎病毒肝癌3.幽門螺桿菌：B細胞淋巴瘤，胃癌遺傳與腫瘤1.常染色體顯性遺傳：視母息肉病