第五章表面活性劑與藥用高分子材料第五章表面活性劑與藥用高分子材料二、常用表面活性劑(一)陰離子型:1、肥皂類:(RCOO-)nMn+●R＝C11

C17○M＝Na、K、NH4+

溶于水,O/W乳化劑

○

M＝Ca2+、Mg2+、Al3+

不溶于水,W/O乳化劑○M＝三乙醇胺溶于水,O/W乳化劑,pH7、5～8、0

●

酸與電解質使乳化力↓,Ca2+與Mg2+破壞一價皂●有一定刺激性,外用。2、硫酸酯鹽ROSO3-M+R＝C12～C18●高級醇硫酸酯鹽R合成得。如月桂醇硫酸酯鈉

O/W乳化劑,耐酸與鈣鎂。大分子陽離子使沉淀●硫酸化油R為天然油脂。如硫酸化蓖麻油(土耳其紅油)刺激性小,去污劑與潤濕劑3、磺酸化物:RSO3-M+如十二烷基苯基磺酸鈉等

穩定性好,耐Ca2+、Mg2+,洗滌劑。(二)陽離子型:●

R4-N+

?X-X-為Cl-、Br-、I-

如新潔爾滅,溴化十六烷三甲胺等。●殺菌力強。0、1%用消毒殺菌劑●穩定性好。耐酸堿、熱壓。●水溶性好

●毒性大但不能與陰離子表面活性劑共用。(三)兩性表面活性劑

1、天然得:卵磷脂O/W乳化劑,天然無毒,靜脈乳劑。

2、合成得:●氨基酸型R

H2N+

CH2CH2COO-

如“Tego”

●

(季銨鹽)甜菜堿型R

N+

(CH3)2CH2COO-

(四)非離子型表面活性劑●親水基團;多元醇●親油基團;RCOOH,ROH●以酯鍵或醚鍵相連。●特點:○品種多○穩定。化學上不解離。○毒性小。外用,口服,甚至注射。○用途廣:乳化劑、助懸劑、濕潤劑、分散劑等。1、脫水山梨醇脂肪酸酯類;司盤(Span)2、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酯類:吐溫類(Tween)CH2OOCROHOHHOO(C2H4O)zHO(C2H4O)yHH(C2H4O)xOCH2OOCR

TweenstructureR:單月桂酸:吐溫20

單棕櫚酸:吐溫40

單硬脂酸:吐溫60

單油酸:吐溫80

三油酸酯:吐溫85●水溶性,增溶劑,O/W乳化劑●降低對羥基苯甲酸酯得抑菌效果。

SpanstructureR:單月桂酸:司盤20

單棕櫚酸:司盤40

單硬脂酸:司盤60

單油酸:司盤80

三油酸酯:司盤85●油溶性,W/O乳化劑。●降低對羥基苯甲酸酯得抑菌效果。3、聚氧乙烯脂肪酸酯:賣澤(Myrij)

RCOOCH2(CH2OCH2)nCH2OH

如聚氧乙烯40硬脂酸酯(賣澤52)USP。水溶性乳化劑。4、聚氧乙烯脂肪醇醚通式:RO(CH2OCH2)nH水溶性乳化劑●芐澤(Brij):如Brij30,Brij35R=月桂醇n不同●西土馬哥(Cetomacrogol)R=十六醇

●平平加(Pearegol)R=油醇n=15●埃莫爾弗(Emlphor)R=蓖麻油(油醇)n=20以上

●CremophoreELR=蓖麻油甘油5、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物

CH3

HO(C2H4O)a-(CH2-CH-O-)b-(C2H4O)cH如Poloxamer188(PluronicF68):●溶于水,pH6、8

8,可高壓滅菌,增溶劑與乳化劑●無刺激,無過敏性,毒性小,靜脈注射。6、甘油脂肪酸酯:

CH2OH

CH2OH

CH2OOR

單硬脂酸甘油酯不溶于水,有弱W/O得能力。O/W乳劑得輔助乳化劑7、蔗糖得脂肪酸酯:●無毒、無味、無臭,可降解。●單酯就是親水性,乳化劑●雙酯就是不溶于水,潤滑劑。三、基本特性:(一)表面活性:顯著降低表面張力得性質。(二)膠團●低濃度時,溶液表面定向排列降低,濃度增加(表面飽與)后,膠團或膠束(Micelle)。-親油基團向內,親水基團向外得多分子有序締合體。

離子型表面活性劑締合數<100,非離子型>100、●臨界膠團濃度(CMC,CriticalmicelleConcentration)開始形成膠團時溶液得濃度

○CMC測定;如表面張力變化。○CMC值主要由表面活性劑性質決定;○CMC值受溫度、pH值及電解質得影響。4nmUnimersNormalmicellessphericalcylindricalBilayerlamellaReversemicellesInvertedhexagonalphaseSurfactantAggregatesvesicleDimersortrimers(三)親水親油平衡值(Hydrophil-Lipophilalancevalue,HLB值)

HLB↑,親水性↑;HLB↓,親油性↑。1、HLB值加與性

HLB1

W1+HLB2

W2+

HLBn

WnHLBn=—————————————————W1+W2+

+Wn2、測定HLB新。復合乳化劑乳化標準油(乳化該油所需HLB已知),測定HLB新。例如:45%新表面活性劑與55%吐溫60(HLB=14、9)組成復合乳化劑,乳化硅油(從手冊查硅油所需HLB=10、5)。求該表面活性劑HLB新答:10、5=(HLB新

0、45)+(14、9

0、55)

HLB新=5、1大家學習辛苦了，還是要堅持繼續保持安靜3、不同HLB值得表面活性劑得用途增溶劑HLB值15~18

去污劑13~16O/W乳化劑8~16

潤濕劑與鋪展劑7~9W/O乳化劑3~8

消泡劑0、8~3(四)增溶難溶性藥物在表面活性劑膠束溶液中溶解度顯著增加得作用。增溶劑:HLB15~19非離子型表面活性劑。增溶質:難溶性藥物

最大增溶濃度(max、additiveconc、MAC):增溶質飽與濃度/增溶劑圖、薄荷油-吐溫20-水得三元相圖

Ⅱ、Ⅳ兩相區內得任一比例,非澄明溶液;

Ⅰ﹑Ⅲ兩相區內任一比例均可制得澄明溶液,1、克氏點(Krafftpoint,Tk)

離子型表面活性劑,Tk,S↑↑2、曇點或濁點(cloudpoint,Tc);某些含聚氧乙烯基得非離子型,Tc,S↓↓●起濁或起曇就是一種可逆過程●曇點隨聚氧乙烯聚合度n下降而下降,通常30~100

C。

●PluronicF-68沒有起曇現象。●注意加熱(滅菌)對物理穩定性得影響。

四、表面活性劑得生物學性質(一)對吸收得影響:可以促進也可以延緩藥物吸收。●低濃度(<CMC),吸收增加,改善生物膜通透性。●高濃度(>CMC),藥物易從膠團中釋放,吸收增加,反之吸收下降。如吐溫80-水楊酰胺。(二)毒性1、刺激性:陽離子型>陰離子型>非離子型2、毒性:陽離子型>陰離子型>非離子型如脂肪酸磺酸鈉口服LD501600-6500;而吐溫>250003、溶血●陽離子型與陰離子型強溶血,不得用于注射●非離子型○聚氧乙烯烷基醚>聚氧乙烯脂肪酸酯>吐溫類

○吐溫20>吐溫60>吐溫40>吐溫80

但0、25%吐溫80出現溶血,吐溫80僅用于肌注。●靜脈注射;Poloxamer188與磷脂。五、應用(一)直接作為藥:陽離子型用于消毒、殺菌、防腐(二)增溶劑(三)乳化劑(四)潤濕劑(五)起泡劑與消泡劑●泡沫:氣體分子分散在液體中得分散系統。●起泡劑:HLB高,應用外用避孕泡騰片●消泡劑。HLB1~3如硅酮、辛醇等。(六)去污劑與洗滌劑:HLB13~16(七)其她●透皮促進劑1~2%●晶型穩定劑

第二節藥用高分子材料(polymerinpharmaceutics)一、定義、命名、分類(一)定義高分子化合物(macromolecules)又稱為聚合物(polymer):

若干重復單元形成得長鏈結構得大分子量化合物。104~106

結構式［重復單元］nn稱為聚合度。如［CH2－CH］n∣Cl

(二)命名

1、天然聚合物有專門得名稱。

2、合成聚合物●一種單體聚合得高分子。“聚”單體。如聚乳酸。●二種單體縮聚得高分子,“聚”鏈節。●二種或二種以上單體聚合得高分子。后綴“共聚物”。

3、商品名。如”Pluronic”聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物。二、物理化學性質(一)分子量與分子量分布1、分子量表示方法(1)數均分子量(Number-averagemolecularweight,Mn)niMn＝(

niMi)/

ni=

(n/

ni)Mi

依數性方法(冰點降低法、滲透壓法)與端基滴定法測定(2)重均分子量(Weight-averagemolecularweight,Mw)WiMw=(

WiMi)/

Wi＝Wi/

Wi)·Mi=(

niMi2)/(

niMi)

光散射法測定(3)Z均分子量(Z-averagemolecularweight,Mz)Zi＝WiMiMz=(

ZiMi)/

Zi＝

(Zi/

Zi)·Mi=(

niMi3)/(

niMi2)

超離心法測定(4)粘均分子量(Viscosity-averagemolecularweight,Mv)

Mark-Houwin方程:[

]=kM

Mv=[(

WiMi

)/

Wi]1/

＝[(

niMi1＋

)/(

niMi)]1/

α值在0、5～0、9之間、

故Mz>Mw>Mv>Mn2、聚合物分子量分布曲線(1)聚合物分子量分布曲線:被分離得各級分得重量分率對平均分子量作圖。(2)分布指數(Mw/Mn):

Mw/Mn

分子量分布情況

1均一分布接近1(1、5~2)分布較窄遠離1(20~50)分布較寬

(二)具有獨特得物理－力學性質:●粘稠得液態與固態。●固態具有粘彈性。高機械強度、高彈性與可塑性等,優良得載體材料。●溶劑中溶脹特性,溶解后高粘度。加工成纖維與薄膜。溶脹→溶解凝膠:溶脹得三維網狀結構高分子

溶膠:外界條件改變(溫度或溶劑)凝膠分子中再分散到溶劑中,形成溶膠。(三)高分子物理狀態

1、玻璃態

2、高彈態(結晶高分子無高彈態)

3、粘流態。●玻璃化溫度Tg●粘流溫度Tf三、藥用高分子材料(一)天然高分子材料:1、淀粉及淀粉衍生物

淀粉由直鏈淀粉(amylose)與支鏈淀粉(amylopectin)組成。●直鏈淀粉M=3、2

104~1、6

105。n=200~980。20%~25%●支鏈淀粉其直鏈部分

-1,4甙鍵,而分支處

-1,6甙鍵。

M=1000萬~2億,n=5萬~100萬。●白色粉末,不溶于水,稀釋劑、填充劑與崩解劑等。淀粉漿為粘合劑。可壓性差

預膠化淀粉(pregelatinizedstarch)部分水解得產物。直接壓片。美國、英國、日本藥典已收載。

羧甲基淀粉鈉(sodiumcarboxymethylstarch,CMSNa)

高效崩解劑,吸水膨脹300倍。直接壓片2、纖維素(cellulose)

1,4甙鍵構成,n=100－10000(1)微晶纖維素,簡稱MCC,就是天然纖維素在酸性介質中水解使分子量降低到一定得范圍n=200,尺寸約10μm左右得顆粒狀粉末產品。Avicel

可直接用于干粉壓片,廣泛用作藥物填充劑、崩解劑、干燥粘合劑、吸收劑、膠囊稀釋劑等。

粒徑細小得粉末適合做液體藥劑得助懸劑與增稠劑,也可以用于O/W乳劑或乳膏得穩定劑。

微晶纖維素在水中具有良好得分散性,易分散成得凝膠體。

(2)纖維素醚類●羧甲基纖維素(CMCNa)水溶,粘合劑,助懸劑、控釋骨架●甲基纖維素(MC)水溶性●羥丙基纖維素(HPC)水溶