12025/4/14自我介紹孫悅平12年藥理學(xué)和毒理學(xué)研究經(jīng)歷1978-1979：北京市藥檢所藥理室研究人員1982-1990：首都醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué)教研室講師1986-1988：瑞典皇家醫(yī)學(xué)院毒理部訪問學(xué)者21年制藥企業(yè)和醫(yī)藥咨詢經(jīng)歷1990-1991：西安楊森制藥有限公司藥品注冊(cè)經(jīng)理1991-1994：德國(guó)漢姆公司北京辦事處原料藥歐洲注冊(cè)經(jīng)理1994-至今：藥品國(guó)際注冊(cè)、GMP和醫(yī)藥法規(guī)咨詢、WHO外聘專家1孫悅平sunyueping@藥品生產(chǎn)的現(xiàn)場(chǎng)管理1.基于風(fēng)險(xiǎn)的GMP體系2.質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的程序和方法3.生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的GMP管理4.人員管理5.廠房與設(shè)備維護(hù)6.倉(cāng)儲(chǔ)與物料管理7.生產(chǎn)工藝過程控制8.藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制2025/4/142孫悅平sunyueping@1.基于風(fēng)險(xiǎn)的GMP體系GMP企業(yè)區(qū)別于非GMP企業(yè)的四個(gè)基本特征：Toensurethatallfoods,drugs,andmedicaldevicesarepure,safeandeffective.

確保食品、藥品和醫(yī)療器械的安全、有效和高質(zhì)量；Dowhatyousay,documentwhatyoudo!!!

按照你說(shuō)的去做，把所做的一切形成文件！Completetraceabilityforentireprocess,fromincomingrawmaterialtotheshippingoffinalproduct.

具備從物料進(jìn)入直至成品發(fā)送的全過程的完全可追溯性；QAsystemactsasafiltertohelpeliminateproductcontamination,mix-ups,anderrors.

QA體系應(yīng)成為幫助排除產(chǎn)品污染、混淆和差錯(cuò)的過濾器。GMP的條款符合性要服從于體系符合性。2025/4/143孫悅平sunyueping@1.基于風(fēng)險(xiǎn)的GMP體系GMP體系或基本理念的演變：1963年美國(guó)FDA首次頒布《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》，要求對(duì)藥品生產(chǎn)過程進(jìn)行規(guī)范的管理，此時(shí)的GMP體系是基于質(zhì)量控制，即“好的產(chǎn)品是控制/檢驗(yàn)出來(lái)的”。

問題：即使有了QC的控制體系，但產(chǎn)品的不合格率仍然很高。1978年6月，F(xiàn)DAGMP發(fā)布的《藥品工藝檢查驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)》，提出驗(yàn)證的要求。將GMP體系的基礎(chǔ)從“質(zhì)量控制”提升至“質(zhì)量保證”，即“好的產(chǎn)品是生產(chǎn)出來(lái)的”。

問題：經(jīng)過驗(yàn)證的體系為變更和創(chuàng)新增加了難度，法規(guī)要求過于僵化，限制了上市后藥品的質(zhì)量提升、技術(shù)創(chuàng)新和行業(yè)發(fā)展。因此GMP必須尋找新的基礎(chǔ)，以適應(yīng)、鼓勵(lì)和促進(jìn)技術(shù)創(chuàng)新，并促進(jìn)質(zhì)量體系的不斷完善。2025/4/144孫悅平sunyueping@1.基于風(fēng)險(xiǎn)的GMP體系“以風(fēng)險(xiǎn)為基礎(chǔ)的CGMP”是GMP發(fā)展的第三個(gè)里程碑：2002年8月，美國(guó)FDA提出“PharmaceuticalCGMPsforthe21stCentury–Risk-basedapproach”，2004年9月發(fā)布最終文稿，將GMP建立在風(fēng)險(xiǎn)管理的基礎(chǔ)上。該指南鼓勵(lì)建立和實(shí)施以關(guān)鍵環(huán)節(jié)的風(fēng)險(xiǎn)管理為基礎(chǔ)的質(zhì)量保證體系，促進(jìn)現(xiàn)代質(zhì)量管理技術(shù)的的應(yīng)用，引入了“工藝分析技術(shù)”（Processanalysistechnology，PAT）、實(shí)時(shí)放行（real-timerelease）等新的概念。首次在風(fēng)險(xiǎn)管理的基礎(chǔ)上提出質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的理念——“buildqualityintoproduct”，即“好的產(chǎn)品質(zhì)量是設(shè)計(jì)出來(lái)的”。2025/4/145孫悅平sunyueping@62025/4/141.基于風(fēng)險(xiǎn)的GMP體系“以風(fēng)險(xiǎn)為基礎(chǔ)的”藥品質(zhì)量管理的法規(guī)框架FDA的“21世紀(jì)GMP”促使ICH三方共同建立新的質(zhì)量體系。在ICHQ部分中增加了Q8、Q9、Q10，使質(zhì)量保證體系整體提升為“以風(fēng)險(xiǎn)為基礎(chǔ)”的法規(guī)框架：Q8–藥品研發(fā)：從已有的經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)到QbD、PAT和設(shè)計(jì)空間。Q9–質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理：從無(wú)意識(shí)的應(yīng)用到系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)管理理念、程序和評(píng)估工具。Q10–質(zhì)量體系：從條款

的符合性（GMP審核表）

到質(zhì)量保證體系符合性，

并通過持續(xù)的研發(fā)和知識(shí)

管理促進(jìn)產(chǎn)品在生命周期

中的不斷完善。2025/4/146孫悅平sunyueping@1.基于風(fēng)險(xiǎn)的GMP體系以風(fēng)險(xiǎn)為基礎(chǔ)的GMP的最新理念：產(chǎn)品質(zhì)量不是空洞的概念，ICHQ8要求在研發(fā)期間要建立產(chǎn)品質(zhì)量目標(biāo)檔案（QTPP），并識(shí)別產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量特性（CQAs）。在研發(fā)資料向生產(chǎn)場(chǎng)地轉(zhuǎn)移之后，應(yīng)進(jìn)一步研究生產(chǎn)過程中可能對(duì)藥品CQAs產(chǎn)生影響的所有潛在因素。2025/4/147孫悅平sunyueping@1.基于風(fēng)險(xiǎn)的GMP體系“以風(fēng)險(xiǎn)為基礎(chǔ)”的GMP體現(xiàn)在要從所有潛在影響因素中通過風(fēng)險(xiǎn)分析確定需要控制的關(guān)鍵影響因素：“關(guān)鍵影響因素”是經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后認(rèn)為其對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)不可接受，因此需要對(duì)其進(jìn)行控制。“非關(guān)鍵影響因素”是經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后認(rèn)為對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響可以接受，接受了的風(fēng)險(xiǎn)稱為“殘留風(fēng)險(xiǎn)”。質(zhì)量保證（QA）目標(biāo)是使影響產(chǎn)品質(zhì)量的所有關(guān)鍵因素都得到有效控制，因此質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是QA體系的基礎(chǔ)，而GMP現(xiàn)場(chǎng)管理是QA體系的一部分。新版GMP第二條：

企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立藥品質(zhì)量管理體系。該體系應(yīng)當(dāng)涵蓋影響藥品質(zhì)量的所有因素，包括確保藥品質(zhì)量符合預(yù)定用途的有組織、有計(jì)劃的全部活動(dòng)。2025/4/148孫悅平sunyueping@1.基于風(fēng)險(xiǎn)的GMP體系影響藥品質(zhì)量的所有因素可概括為人、機(jī)、料、法、環(huán)：人員操作：關(guān)鍵崗位的人員標(biāo)準(zhǔn)、關(guān)鍵操作的標(biāo)準(zhǔn)、監(jiān)控標(biāo)準(zhǔn)等廠房與設(shè)備維護(hù)：關(guān)鍵設(shè)備的使用、校準(zhǔn)、清潔和維護(hù)標(biāo)準(zhǔn)等倉(cāng)儲(chǔ)與物料管理：關(guān)鍵物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、供應(yīng)商標(biāo)準(zhǔn)、倉(cāng)儲(chǔ)運(yùn)輸環(huán)境標(biāo)準(zhǔn)、控制標(biāo)準(zhǔn)和檢測(cè)方法等生產(chǎn)工藝過程控制：各種過程控制標(biāo)準(zhǔn)，如關(guān)鍵步驟和關(guān)鍵控制參數(shù)的控制范圍、中間產(chǎn)品和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢測(cè)方法等藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制：空氣中塵埃粒子和微生物的控制標(biāo)準(zhǔn)、壓差和氣流控制標(biāo)準(zhǔn)、溫濕度標(biāo)準(zhǔn)等GMP符合性的關(guān)鍵是系統(tǒng)符合性，任何一個(gè)關(guān)鍵質(zhì)量控制環(huán)節(jié)的不符合，也會(huì)導(dǎo)致整個(gè)系統(tǒng)不符合。即：99%符合，1%不符合=不符合2025/4/149孫悅平sunyueping@1.基于風(fēng)險(xiǎn)的GMP體系質(zhì)量管理部門應(yīng)根據(jù)質(zhì)量控制戰(zhàn)略建立“質(zhì)量控制的標(biāo)準(zhǔn)體系”，并對(duì)其進(jìn)行“驗(yàn)證/確認(rèn)/核實(shí)/校準(zhǔn)”：上述四個(gè)詞含義是相似的，目的都是確定符合性，但依對(duì)象和范圍的不同而使用不同的詞。驗(yàn)證（Validation）是針對(duì)一個(gè)項(xiàng)目，確認(rèn)（Qualification）是針對(duì)一個(gè)特定的對(duì)象（如廠房、設(shè)備、人員、物料等），核實(shí)（Verification）是針對(duì)一個(gè)特定的指標(biāo)，校準(zhǔn)（Calibration）是針對(duì)儀器儀表。要先有可接受標(biāo)準(zhǔn)，然后才有驗(yàn)證/確認(rèn)/核實(shí)/校準(zhǔn)，不能反其道而行之。因此，QA體系的建立應(yīng)預(yù)先確定需要進(jìn)行驗(yàn)證/確認(rèn)/核實(shí)/校準(zhǔn)的范圍（影響質(zhì)量的所有因素）和并設(shè)定每個(gè)影響因素的可接受標(biāo)準(zhǔn)和控制方法（回到前一張幻燈片的論題）。2025/4/1410孫悅平sunyueping@1.基于風(fēng)險(xiǎn)的GMP體系以風(fēng)險(xiǎn)為基礎(chǔ)的GMP體系與傳統(tǒng)的GMP體系有何區(qū)別：2025/4/1411孫悅平sunyueping@2.質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的程序和方法質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的程序：質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是對(duì)藥品生命周期內(nèi)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行持續(xù)不斷的評(píng)估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程，包含三種類型：預(yù)先對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估：在風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別方面應(yīng)有計(jì)劃地積極主動(dòng)地綜合考慮所有與特定風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)聯(lián)的因素；投訴、偏差、不合格產(chǎn)品、審計(jì)缺陷等事件觸發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：在風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別上的特點(diǎn)是調(diào)查不良事件產(chǎn)生的根本原因，決定是否需要制定預(yù)防措施及預(yù)防措施的有效性；風(fēng)險(xiǎn)審核：定期回顧既往的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果，考察風(fēng)險(xiǎn)降低措施的有效性，是否引發(fā)其他風(fēng)險(xiǎn)和已接受的殘留風(fēng)險(xiǎn)是否真的可以接受。如果發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)仍然存在，應(yīng)制定進(jìn)一步的風(fēng)險(xiǎn)控制措施。應(yīng)盡量采用ICHQ9的風(fēng)險(xiǎn)管理程序，也可以使用其他的模式。2025/4/1412孫悅平sunyueping@啟動(dòng)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)分析風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定風(fēng)險(xiǎn)控制風(fēng)險(xiǎn)降低風(fēng)險(xiǎn)接受質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理流程的結(jié)果/輸出風(fēng)險(xiǎn)審核審核事件風(fēng)險(xiǎn)溝通風(fēng)險(xiǎn)管理工具不可接受2025/4/1413孫悅平sunyueping@2.質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的程序和方法中國(guó)新版GMP采納了ICHQ9的基本原則：第十三條質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是在整個(gè)產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。第十四條應(yīng)當(dāng)根據(jù)科學(xué)知識(shí)及經(jīng)驗(yàn)對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。第十五條質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應(yīng)當(dāng)與存在風(fēng)險(xiǎn)的級(jí)別相適應(yīng)。GMP的符合性不僅要符合條款要求，更重要的是要有質(zhì)量體系不斷完善的機(jī)制，而質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是質(zhì)量體系不斷完善的基礎(chǔ)。2025/4/1414孫悅平sunyueping@2.質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的程序和方法ICHQ9的QRM程序應(yīng)與GMP管理程序相融合，例如：偏差和OOS結(jié)果的調(diào)查和預(yù)防糾正措施投訴和召回變更控制和設(shè)施設(shè)備變更新產(chǎn)品和新工藝的引入抽樣和檢測(cè)方法供應(yīng)商確定及物料供應(yīng)鏈的耐用性和可追溯性驗(yàn)證和確認(rèn)返工、再加工和工藝監(jiān)控產(chǎn)品、工藝和程序的定期回顧--詳見PIC/S組織2012年3月26日發(fā)布的

“QRM執(zhí)行情況評(píng)估”的檢查員備忘錄2025/4/1415孫悅平sunyueping@2.質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的程序和方法ICHQ9列出了一些風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的工具和方法，包括：基本風(fēng)險(xiǎn)管理簡(jiǎn)易辦法（流程圖，檢查表等）失效模式的效應(yīng)分析（FMEA）失效模式、影響及危害性分析（FMECA）判斷圖分析（FTA）危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)（HACCP）危害的可操作性分析（HAZOP）預(yù)先危害分析（PHA）風(fēng)險(xiǎn)排序和過濾支持性統(tǒng)計(jì)工具2025/4/1416孫悅平sunyueping@2.質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的程序和方法如何使用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具：質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理方法和配套統(tǒng)計(jì)的工具可以聯(lián)合應(yīng)用（如可能的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估）。如流程圖、工藝圖、生產(chǎn)能力的統(tǒng)計(jì)與FMEA風(fēng)險(xiǎn)測(cè)量在工藝驗(yàn)證方案制定中的聯(lián)合應(yīng)用。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的嚴(yán)格程度和正規(guī)化程度應(yīng)反映現(xiàn)有的知識(shí)水平，與被表述的問題的復(fù)雜性和危險(xiǎn)程度相適應(yīng)。方法和工具的選擇取決于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估所需的詳細(xì)程度和量化程度，以及掌握的知識(shí)和數(shù)據(jù)詳實(shí)程度。在質(zhì)量保證體系的建立和維護(hù)過程中靈活使用可以使質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的原則融入GMP體系之中。2025/4/1417孫悅平sunyueping@2.質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的程序和方法有助于風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別的簡(jiǎn)易工具——工藝圖（processmapping）：在使用其他工具前，工藝圖有助于理解、解釋和系統(tǒng)地分析復(fù)雜工藝以及關(guān)聯(lián)的風(fēng)險(xiǎn)。例：片劑生產(chǎn)工藝圖基于生產(chǎn)操作單元，對(duì)相關(guān)步驟做清晰、簡(jiǎn)單直觀的表述；可增加一些參數(shù)指標(biāo)，并注明某些參數(shù)指標(biāo)是如何相互關(guān)聯(lián)的；說(shuō)明每一操作單元應(yīng)達(dá)到的目標(biāo)/輸出。備料混合流化床包衣壓片

包裝硬脂酸鎂制粒過篩過篩

空氣r空氣Scale2025/4/1418孫悅平sunyueping@2.質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的程序和方法否是是否是是是否否否否是簡(jiǎn)易風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別工具——決策樹（舉例：變更分級(jí)）2025/4/1419孫悅平sunyueping@2.質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的程序和方法簡(jiǎn)易風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別工具——原因和影響圖（魚骨圖）將明確的準(zhǔn)備分析的問題放在魚骨的頂端，考慮“什么是該問題（風(fēng)險(xiǎn)）的主要原因”，并將這些原因注明在每一條分支上。每一條線可進(jìn)一步分解以找出根本原因，如果某一分支過于擁擠可考慮將該分支拆解下來(lái)單獨(dú)構(gòu)成新的魚骨圖。綜合所有的潛在的原因，篩選出關(guān)鍵的或根本的原因，或需要進(jìn)一步研究的問題。檢測(cè)系統(tǒng)人員物料環(huán)境設(shè)備方法欲分析

的問題2025/4/1420孫悅平sunyueping@2.質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的程序和方法2025/4/1421孫悅平sunyueping@2.質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的程序和方法在風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別之后，要對(duì)所有識(shí)別的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析：對(duì)識(shí)別的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行估算，確定“出錯(cuò)的可能性有多大？”和“后果（嚴(yán)重性）是什么？”，即對(duì)危害進(jìn)行定性和定量分析。常用的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具/方法：概率計(jì)算：運(yùn)用統(tǒng)計(jì)學(xué)工具計(jì)算概率數(shù)值（后果發(fā)生的可能性），用于具有統(tǒng)計(jì)學(xué)因果關(guān)系的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。風(fēng)險(xiǎn)測(cè)量：常用工具為失效模式影響分析（FMEA），將嚴(yán)重性、可能性及可監(jiān)測(cè)性等具有多重等級(jí)的因數(shù)相乘，得到風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù)值，可用于不可比事件的風(fēng)險(xiǎn)排序和關(guān)鍵影響因素的篩選。定性評(píng)估：常用工具有危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)（HACCP），常用于工藝關(guān)鍵控制點(diǎn)的識(shí)別。2025/4/1422孫悅平sunyueping@2.質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的程序和方法FMEA（failuremodeeffectiveanalysis）是重要的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法，其特點(diǎn)為：可用于風(fēng)險(xiǎn)預(yù)期，識(shí)別和篩選高風(fēng)險(xiǎn)因素、關(guān)鍵步驟或參數(shù)以進(jìn)行驗(yàn)證。根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)大小對(duì)潛在問題排序，對(duì)高于風(fēng)險(xiǎn)限度的問題采取降低風(fēng)險(xiǎn)的措施。能覆蓋微小的風(fēng)險(xiǎn)，并通過預(yù)先設(shè)定的風(fēng)險(xiǎn)可接受閾值確定是否需要采取風(fēng)險(xiǎn)降低措施。也可用于風(fēng)險(xiǎn)控制措施有效性的審查。2025/4/1423孫悅平sunyueping@2.質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的程序和方法FMEA的基本步驟：設(shè)定風(fēng)險(xiǎn)評(píng)判的指標(biāo)，通常選擇以下三個(gè)評(píng)判指標(biāo)：嚴(yán)重性（Severity）：對(duì)患者或?qū)Ξa(chǎn)品質(zhì)量的危害（或?qū)ζ髽I(yè)的影響）可能性（Probability）：失效發(fā)生的可能性可監(jiān)測(cè)性（Detectability）：發(fā)現(xiàn)失效的能力每個(gè)指標(biāo)可定義若干個(gè)評(píng)判等級(jí)，等級(jí)分越高風(fēng)險(xiǎn)越大將所有指標(biāo)的等級(jí)分相乘，即為風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù)值。風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù)值（RiskPriorityNumber）=S*P*D2025/4/1424孫悅平sunyueping@2.質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的程序和方法運(yùn)用FMEA作為風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的正式程序：首先要對(duì)風(fēng)險(xiǎn)測(cè)量的三把尺子進(jìn)行定義（舉例）：嚴(yán)重性：對(duì)患者的危害，尺子的量度范圍1-8可能性：危害發(fā)生的頻率，尺子的量度范圍1-6可監(jiān)測(cè)性：危害發(fā)生的監(jiān)控水平，尺子的量度范圍1-6以上設(shè)計(jì)體現(xiàn)出嚴(yán)重性（患者傷害）的權(quán)重要高于發(fā)生頻率（可能性）和風(fēng)險(xiǎn)可監(jiān)測(cè)性，體現(xiàn)保護(hù)患者原則。風(fēng)險(xiǎn)測(cè)量值為三個(gè)指標(biāo)等級(jí)分的乘積，最高風(fēng)險(xiǎn)得分為288。殘留風(fēng)險(xiǎn)可接受標(biāo)準(zhǔn)的制定應(yīng)經(jīng)過慎重的論證。2025/4/1425孫悅平sunyueping@2.質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的程序和方法患者傷害（嚴(yán)重性）分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（供參考）：分?jǐn)?shù)級(jí)別描述8非常高可導(dǎo)致患者死亡損害，以及嚴(yán)重的群體性藥害事故。7可導(dǎo)致患者永久性損害，及群體性藥害事故。6可引起患者可逆轉(zhuǎn)的損害，引起患者高度不滿，或較嚴(yán)重的群體不良反應(yīng)。5高可引起患者可治愈的損害，導(dǎo)致嚴(yán)重不滿和投訴。4可能導(dǎo)致患者的一般性損害，導(dǎo)致不滿和一定數(shù)量的投訴。3中等不導(dǎo)致患者傷害，損害與制劑無(wú)關(guān)（如微小的包裝問題），可能引起個(gè)別患者投訴。2可以被患者注意到，不足以產(chǎn)生投訴。1低沒有任何可察覺的危害。2025/4/1426孫悅平sunyueping@2.質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的程序和方法風(fēng)險(xiǎn)的可能性（P）評(píng)級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：分?jǐn)?shù)級(jí)別描述6非常高幾乎不可避免出現(xiàn)，每天發(fā)生一次以上。5經(jīng)常出現(xiàn)，每周發(fā)生一次以上。4高重復(fù)出現(xiàn)，每月發(fā)生一次以上。3相對(duì)很少出現(xiàn)，每年發(fā)生一次以上。2中等1-10年發(fā)生一次以上1低不可能出現(xiàn)，10年發(fā)生一次或更少。2025/4/1427孫悅平sunyueping@2.質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的程序和方法風(fēng)險(xiǎn)可監(jiān)測(cè)性（D）評(píng)級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：分?jǐn)?shù)級(jí)別描述6非常高監(jiān)控點(diǎn)被忽視，或可能無(wú)法被檢測(cè)（至今沒有技術(shù)解決方案）4高未按要求進(jìn)行監(jiān)控和檢測(cè)。3做到人工監(jiān)控和檢測(cè)，但不完全符合要求。2中等按要求做到人工監(jiān)測(cè)，采用某種統(tǒng)計(jì)學(xué)過程控制，且產(chǎn)品最終經(jīng)過檢測(cè)。1低采用某種過程實(shí)時(shí)監(jiān)控技術(shù)，系統(tǒng)失效可立即報(bào)警或糾正。2025/4/1428孫悅平sunyueping@2.質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的程序和方法風(fēng)險(xiǎn)可接受標(biāo)準(zhǔn)的制定（供參考）：患者危害/嚴(yán)重性=中等(3)，無(wú)質(zhì)量原因引起的傷害發(fā)生頻率/可能性

=中間值

(3)，1年出現(xiàn)一次以上可監(jiān)測(cè)性

=中間值(3)，有人工監(jiān)測(cè)但不夠滿意這樣便得出最低可接受標(biāo)準(zhǔn)

3x3x3=27。

即：認(rèn)為無(wú)質(zhì)量原因引起的患者損害（如包裝問題）一年出現(xiàn)一次以上，且有一定程度的人工監(jiān)控，經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)管理小組討論認(rèn)為這樣的風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)控水平是可以接受的。而高于這一可接受標(biāo)準(zhǔn)的風(fēng)險(xiǎn)必須采取措施以使風(fēng)險(xiǎn)降低到這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)之下。2025/4/1429孫悅平sunyueping@3.生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的GMP管理現(xiàn)場(chǎng)管理管什么？現(xiàn)場(chǎng)管理的目的是提高產(chǎn)品質(zhì)量和工藝穩(wěn)定性，是QA體系的一部分。首先要做對(duì)的事情，再把事情做對(duì)。我們做的一切不是做給檢查員看的，盡量不做或少做擺樣子、應(yīng)付GMP條款的事情。所謂“對(duì)的事情”就是通過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定的需要控制的風(fēng)險(xiǎn)，質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是關(guān)鍵。現(xiàn)場(chǎng)管理不等于現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)控，監(jiān)控只是管理的一部分。除了監(jiān)控之外，QA應(yīng)制定和不斷完善操作規(guī)程、現(xiàn)場(chǎng)記錄和報(bào)告制度，通過質(zhì)量回顧分析、偏差調(diào)查和監(jiān)控報(bào)告不斷發(fā)現(xiàn)新的問題，采取新的措施，從而不斷完善QA體系。2025/4/1430孫悅平sunyueping@3.生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的GMP管理生產(chǎn)管理的常見誤區(qū)和問題：對(duì)生產(chǎn)工藝過程中影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素缺少統(tǒng)一明確的認(rèn)識(shí)，一些關(guān)鍵操作缺少監(jiān)控措施或監(jiān)控不足生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)管理的整改計(jì)劃依賴于GMP的檢查或?qū)徲?jì)為了應(yīng)付GMP條款搞形式主義，例如：倉(cāng)庫(kù)庫(kù)房的滅蚊燈，一項(xiàng)沒有控制標(biāo)準(zhǔn)的控制措施，也沒有措施有效性的跟蹤和分析認(rèn)為每個(gè)車間都要配備QA監(jiān)督員，但并未明確其職責(zé)，也缺少監(jiān)控報(bào)告制度，有的企業(yè)QA監(jiān)督員不屬于質(zhì)量部門領(lǐng)導(dǎo)，而屬于生產(chǎn)管理人員現(xiàn)場(chǎng)QA人員的設(shè)置不合理，缺少Q(mào)A監(jiān)督不行，但也不是說(shuō)QA人員越多越好2025/4/1431孫悅平sunyueping@3.生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的GMP管理生產(chǎn)管理的常見誤區(qū)和問題（續(xù)）：對(duì)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)發(fā)現(xiàn)的問題和監(jiān)控措施的有效性缺少回顧性跟蹤評(píng)價(jià)對(duì)經(jīng)驗(yàn)和知識(shí)缺少系統(tǒng)的管理，缺少生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)控報(bào)告，很多生產(chǎn)和質(zhì)量管理會(huì)議形成的決議、論證和報(bào)告沒有形成文件對(duì)人員表現(xiàn)和培訓(xùn)中出現(xiàn)的問題沒有報(bào)告制度，人員在生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的操作失誤或違反SOP的情況以懲罰為主，很多偏差沒有上報(bào)企業(yè)缺少良好的質(zhì)量文化，部門之間缺少溝通和合作，相互推脫責(zé)任，難以制定有效的整改計(jì)劃，或計(jì)劃的實(shí)施不順暢2025/4/1432孫悅平sunyueping@3.生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的GMP管理QA的職責(zé)是對(duì)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行監(jiān)控，及時(shí)發(fā)現(xiàn)、調(diào)查和處理影響產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定性的問題和不良趨勢(shì)，不斷完善質(zhì)量保證體系生產(chǎn)工藝規(guī)程的制定要嚴(yán)格遵循注冊(cè)批準(zhǔn)，要對(duì)所有影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素進(jìn)行識(shí)別、分級(jí)和控制分析每個(gè)崗位操作的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)和對(duì)人員的要求，確定人員標(biāo)準(zhǔn)和上崗前培訓(xùn)要達(dá)到的標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估明確藥品生產(chǎn)的關(guān)鍵步驟和關(guān)鍵操作，確定現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)控的方式和頻率，以此為基礎(chǔ)確定QA監(jiān)控人員的數(shù)量和職責(zé)建立偏差報(bào)告和監(jiān)控報(bào)告制度，并嚴(yán)格執(zhí)行定期分析生產(chǎn)管理和操作人員的表現(xiàn)與崗位要求的差距，制定繼續(xù)培訓(xùn)的計(jì)劃，并監(jiān)督實(shí)施2025/4/1433孫悅平sunyueping@3.生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的GMP管理生產(chǎn)部門對(duì)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的管理職責(zé)是：嚴(yán)格按照規(guī)定的工藝規(guī)程、崗位操作規(guī)程完成生產(chǎn)指令中下達(dá)的生產(chǎn)任務(wù)嚴(yán)格實(shí)施人員上崗前的培訓(xùn)和上崗批準(zhǔn)，按照績(jī)效管理制度核查和記錄人員的操作表現(xiàn)，與QA共同制定人員繼續(xù)培訓(xùn)的方案對(duì)關(guān)鍵工藝步驟和關(guān)鍵操作進(jìn)行控制，可按流程進(jìn)行橫向和縱向監(jiān)督對(duì)生產(chǎn)設(shè)備和公用設(shè)備的清潔、使用、維護(hù)和運(yùn)行實(shí)施嚴(yán)格的管理強(qiáng)化物料使用前的核查、儲(chǔ)存和轉(zhuǎn)運(yùn)的管理對(duì)生產(chǎn)環(huán)境進(jìn)行維護(hù)、清潔和監(jiān)控，防止出現(xiàn)可能的污染、混淆和差錯(cuò)準(zhǔn)確、及時(shí)地記錄生產(chǎn)運(yùn)行情況，發(fā)現(xiàn)異常情況及時(shí)報(bào)告2025/4/1434孫悅平sunyueping@3.生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的GMP管理加強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)溝通，包括要各個(gè)部門之間的溝通與協(xié)調(diào)：生產(chǎn)部門與質(zhì)量部門的溝通與協(xié)調(diào)研發(fā)部門與生產(chǎn)、質(zhì)量部門的溝通與協(xié)調(diào)人力資源部門與質(zhì)量部門的溝通與協(xié)調(diào)廠房基建和設(shè)備采購(gòu)部門與生產(chǎn)、質(zhì)量部門的溝通與協(xié)調(diào)……2025/4/1435孫悅平sunyueping@3.生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的GMP管理生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)管理應(yīng)以風(fēng)險(xiǎn)管理為基礎(chǔ)：制定風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃，并監(jiān)督實(shí)施制定合理的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估程序，起草相應(yīng)的SOP對(duì)相關(guān)人員進(jìn)行培訓(xùn)，掌握和靈活運(yùn)用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具確定風(fēng)險(xiǎn)管理團(tuán)隊(duì)的顧問成員，定期對(duì)已經(jīng)評(píng)估的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行回顧分析選擇一個(gè)產(chǎn)品或劑型為突破點(diǎn)，進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，取得經(jīng)驗(yàn)后推廣到其他產(chǎn)品或劑型所有相關(guān)部門管理人員和技術(shù)人員都要積極參與到風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估活動(dòng)中，為提高質(zhì)量和工藝的穩(wěn)定性共同努力所有風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和相關(guān)措施都要有記錄和報(bào)告2025/4/1436孫悅平sunyueping@4.人員管理在藥品生產(chǎn)管理中，人員操作對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響是最不穩(wěn)定的。相關(guān)的影響因素包括：知識(shí)水平（學(xué)歷、專業(yè)）工作經(jīng)驗(yàn)?zāi)芰Γw力、技能、智力等）性格和性別身體狀況情緒等因此，人員管理是藥品質(zhì)量保證體系中最困難的方面，但企業(yè)在這方面的投入和重視程度遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。2025/4/1437孫悅平sunyueping@4.人員管理人員管理應(yīng)加入風(fēng)險(xiǎn)思考：質(zhì)量責(zé)任如何分配，應(yīng)避免職責(zé)的空缺和重疊生產(chǎn)操作中哪些是影響質(zhì)量的關(guān)鍵操作，需要制定監(jiān)控措施如何進(jìn)行監(jiān)控，生產(chǎn)部門自己控制還是由QA監(jiān)控如何對(duì)各種現(xiàn)場(chǎng)操作和監(jiān)控信息的進(jìn)行記錄、報(bào)告、收集和處理跨部門的各種質(zhì)量任務(wù)如何執(zhí)行和協(xié)調(diào)2025/4/1438孫悅平sunyueping@4.人員管理誰(shuí)是關(guān)鍵人員？除了GMP指南上提到的“至少應(yīng)包括”的關(guān)鍵人員之外，還有哪些崗位對(duì)藥品質(zhì)量的影響最大？建議通過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估程序確定每個(gè)崗位的人員如何影響產(chǎn)品質(zhì)量？如果操作出錯(cuò)，影響的后果是什么（嚴(yán)重性）？發(fā)生錯(cuò)誤的可能性有多大（可能性）？誰(shuí)來(lái)監(jiān)控，如何監(jiān)控（可監(jiān)測(cè)性）？根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)排序，找出哪些崗位是影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵崗位，在這些崗位工作的人員屬于企業(yè)的關(guān)鍵人員。2025/4/1439孫悅平sunyueping@4.人員管理針對(duì)人員操作對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響進(jìn)行系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別：從生產(chǎn)操作流程和崗位操作規(guī)程中識(shí)別“什么可能出錯(cuò)？”風(fēng)險(xiǎn)分析：每項(xiàng)操作如果出錯(cuò)會(huì)導(dǎo)致什么后果？后果的嚴(yán)重性、發(fā)生頻率和可監(jiān)測(cè)性如何？風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定：哪些操作的風(fēng)險(xiǎn)不可接受，并將其定義為關(guān)鍵操作風(fēng)險(xiǎn)控制：制定有針對(duì)性的操作規(guī)程、崗位人員標(biāo)準(zhǔn)、人員上崗前的培訓(xùn)方案和評(píng)估程序，及相應(yīng)的監(jiān)控方案，并確認(rèn)其有效性風(fēng)險(xiǎn)回顧：定期提交生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)控報(bào)告（由車間管理人員和QA現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)督員提交）并歸檔，定期評(píng)估人員差距，找出哪些人員操作差距的風(fēng)險(xiǎn)不可接受風(fēng)險(xiǎn)回顧引發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)降低措施：根據(jù)人員差距制定有針對(duì)性的繼續(xù)培訓(xùn)的計(jì)劃，由人力資源部實(shí)施，QA監(jiān)控2025/4/1440孫悅平sunyueping@風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)降低回顧跟蹤不接受

溝通：

信息收集、評(píng)估、管理、調(diào)查、報(bào)告等

工具：

問卷表、管理結(jié)構(gòu)圖、魚骨圖、FMEA等建立崗位職責(zé)和人員管理體系接受2025/4/1441孫悅平sunyueping@4.人員管理QA應(yīng)設(shè)置專門的崗位負(fù)責(zé)人員的質(zhì)量保證：人員數(shù)量人員質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定人員表現(xiàn)的審查和評(píng)估培訓(xùn)計(jì)劃制定和執(zhí)行培訓(xùn)師管理培訓(xùn)效果評(píng)估人員偏差和培訓(xùn)偏差相關(guān)文件和檔案管理2025/4/1442孫悅平sunyueping@4.人員管理人員數(shù)量對(duì)藥品質(zhì)量的影響新版GMP第18條企業(yè)應(yīng)當(dāng)配備足夠數(shù)量并具有適當(dāng)資質(zhì)（含學(xué)歷、培訓(xùn)和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)）的管理和操作人員……人員數(shù)量不足會(huì)導(dǎo)致質(zhì)量目標(biāo)難以實(shí)現(xiàn)人員數(shù)量是否足夠需要驗(yàn)證或確認(rèn)是否有人員承擔(dān)偏差調(diào)查或OOS調(diào)查、產(chǎn)品質(zhì)量回顧、CAPA評(píng)估等“計(jì)劃外”的工作關(guān)鍵崗位是否有備用人員2025/4/1443孫悅平sunyueping@4.人員管理QA對(duì)人員質(zhì)量的管理：對(duì)所有關(guān)鍵人員都要制定可接受標(biāo)準(zhǔn)：學(xué)歷（知識(shí)）經(jīng)驗(yàn)（年限）能力（體能）在QA組織結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)和人力資源管理文件中，要制定關(guān)鍵崗位的人員質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和監(jiān)控機(jī)制。確認(rèn)初始的和持續(xù)的培訓(xùn)計(jì)劃的適合性：培訓(xùn)的內(nèi)容、方式和方法評(píng)估培訓(xùn)的效果（有效性）正式上崗的批準(zhǔn)程序2025/4/1444孫悅平sunyueping@4.人員管理完善的培訓(xùn)體系是提升人員質(zhì)量的關(guān)鍵，培訓(xùn)體系的完善也應(yīng)建立在風(fēng)險(xiǎn)管理的基礎(chǔ)上：風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別：人員差距（技能、知識(shí)、意識(shí)等）風(fēng)險(xiǎn)分析：差距的危害分析風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定：確定培訓(xùn)需求和制定培訓(xùn)計(jì)劃風(fēng)險(xiǎn)降低：實(shí)施有效的培訓(xùn)（培訓(xùn)師、培訓(xùn)方式方法）結(jié)果輸出：培訓(xùn)記錄、報(bào)告風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)和跟蹤：培訓(xùn)效果調(diào)查和評(píng)估此流程也可代入ICHQ9的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估程序（見下圖）2025/4/1445孫悅平sunyueping@風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)降低回顧跟蹤不接受

溝通：

信息收集、評(píng)估、培訓(xùn)師管理、調(diào)查、報(bào)告等

工具：

問卷表、管理結(jié)構(gòu)圖、魚骨圖、FMEA等培訓(xùn)計(jì)劃制定或修訂的啟動(dòng)接受2025/4/1446孫悅平sunyueping@4.人員管理通過差距分析和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定培訓(xùn)需求：對(duì)照崗位說(shuō)明書和人員標(biāo)準(zhǔn)，定期核查和評(píng)估人員質(zhì)量：自我評(píng)估班組負(fù)責(zé)人評(píng)估QA評(píng)估列出差距，確定哪些是風(fēng)險(xiǎn)最大的人員差距，起草評(píng)估報(bào)告，歸納出培訓(xùn)需求此外，人員因素導(dǎo)致的偏差，需要通過培訓(xùn)糾正和預(yù)防只有來(lái)自于第一線的實(shí)際培訓(xùn)需求才能制定有針對(duì)性的培訓(xùn)計(jì)劃，并對(duì)培訓(xùn)實(shí)際效果進(jìn)行評(píng)估2025/4/1447孫悅平sunyueping@4.人員管理影響培訓(xùn)有效性的主要因素：培訓(xùn)師：應(yīng)建立培訓(xùn)師檔案：誰(shuí)是培訓(xùn)師、資質(zhì)、培訓(xùn)記錄和評(píng)價(jià)信息培訓(xùn)師的培訓(xùn)（TTT）：培訓(xùn)的有效期培訓(xùn)師的培訓(xùn)效果評(píng)價(jià)培訓(xùn)的方式方法：宣講灌輸式：當(dāng)前的主流培訓(xùn)方式一對(duì)一或一對(duì)多輔導(dǎo)（Coach）：經(jīng)驗(yàn)傳授實(shí)際操作培訓(xùn)（OJT）：SOPs情景培訓(xùn)：?jiǎn)栴}解決或案例討論自我培訓(xùn)：指定目標(biāo)自學(xué)，e-learning跟班培訓(xùn)：工廠學(xué)校、培訓(xùn)師跟隨其他方式：參觀、研討會(huì)、客戶交流等2025/4/1448孫悅平sunyueping@4.人員管理培訓(xùn)的效果評(píng)估：第一層級(jí)：參加培訓(xùn)的人數(shù)和當(dāng)場(chǎng)反饋第二層級(jí)：考試的分?jǐn)?shù)第三層級(jí)：培訓(xùn)后的實(shí)際效果第四層級(jí)：培訓(xùn)所創(chuàng)造的效益第五層級(jí)：培訓(xùn)對(duì)企業(yè)發(fā)展戰(zhàn)略和生存的影響2025/4/1449孫悅平sunyueping@4.人員管理小結(jié)：人員的監(jiān)督管理要預(yù)先識(shí)別人員操作可能發(fā)生哪些錯(cuò)誤，進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析確定關(guān)鍵崗位、關(guān)鍵人員和關(guān)鍵操作，建立培訓(xùn)和監(jiān)控措施對(duì)人員操作失誤或問題應(yīng)按偏差報(bào)告，并進(jìn)行根本原因調(diào)查，針對(duì)根本原因制定預(yù)防措施定期進(jìn)行人員差距分析，將關(guān)鍵差距納入培訓(xùn)計(jì)劃，并監(jiān)督實(shí)施要建立以風(fēng)險(xiǎn)為基礎(chǔ)的培訓(xùn)體系，對(duì)培訓(xùn)做有效的監(jiān)督管理，提高培訓(xùn)的針對(duì)性和有效性定期回顧關(guān)鍵崗位、關(guān)鍵人員和關(guān)鍵操作的范圍，標(biāo)準(zhǔn)適合性和監(jiān)控措施的有效性，如發(fā)現(xiàn)仍然存在風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)制定預(yù)防糾正措施2025/4/1450孫悅平sunyueping@5.廠房設(shè)施設(shè)備的確認(rèn)、改造與維護(hù)廠房設(shè)施設(shè)備的確認(rèn)：無(wú)論是驗(yàn)證還是確認(rèn)，都必須要預(yù)先設(shè)定可接受標(biāo)準(zhǔn)。因此，廠房和關(guān)鍵設(shè)備在設(shè)計(jì)確認(rèn)之前必須通過正式的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估程序識(shí)別所有影響GMP符合性和產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素，設(shè)定控制范圍或控制標(biāo)準(zhǔn)（URS）URS應(yīng)形成正式文件，由質(zhì)量部門負(fù)責(zé)人簽字批準(zhǔn)。廠房設(shè)施設(shè)備的確認(rèn)必須符合URS，如果需要對(duì)URS進(jìn)行修改應(yīng)履行正式的變更程序，并重新評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)。特別是在廠房的設(shè)計(jì)階段，應(yīng)預(yù)留充分的時(shí)間研究制定URS，與GMP專家、工藝設(shè)計(jì)專家合作進(jìn)行廠房的“概念設(shè)計(jì)”。應(yīng)確定再確認(rèn)周期，定期評(píng)估廠房設(shè)施設(shè)備的確認(rèn)狀態(tài)。把GMP的符合性設(shè)計(jì)到廠房中2025/4/1451孫悅平sunyueping@5.廠房設(shè)施設(shè)備的改造與維護(hù)廠房設(shè)計(jì)和建造前對(duì)URS的確認(rèn)：根據(jù)人流、物流、工藝流等進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，明確對(duì)廠房設(shè)計(jì)的設(shè)計(jì)需求，如：物流和人流減小污染昆蟲的控制措施防止混淆開放還是封閉型的設(shè)備潔凈區(qū)還是隔離技術(shù)專用的或分立的設(shè)施設(shè)備……2025/4/1452孫悅平sunyueping@5.廠房設(shè)施設(shè)備的改造與維護(hù)廠房設(shè)計(jì)和確認(rèn)：通過危害分析識(shí)別特定的藥品生產(chǎn)對(duì)廠房設(shè)施的要求，即關(guān)鍵控制點(diǎn)（CCPs）：對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量特性的影響對(duì)生產(chǎn)工藝的影響適合的評(píng)估工具：工藝圖流程圖HACCPFMEA以下主要以口服固體制劑生產(chǎn)廠房和設(shè)備為例，無(wú)菌制劑將在第七部分中涉及。2025/4/1453孫悅平sunyueping@5.廠房設(shè)施設(shè)備的改造與維護(hù)口服固體制劑廠房設(shè)計(jì)應(yīng)考慮到所有潛在風(fēng)險(xiǎn)，詳細(xì)制定用戶需求標(biāo)準(zhǔn)（URS），例如：年產(chǎn)量和批產(chǎn)量對(duì)廠房設(shè)備的要求工藝流程和具體的技術(shù)解決方案專用設(shè)備或多用途設(shè)備、密閉設(shè)備或開放設(shè)備、一體化設(shè)備或分立設(shè)備，及設(shè)備的清潔驗(yàn)證人流、物流，及可能的交叉污染原輔料配方比例，物料、中間產(chǎn)品的存放空間每臺(tái)設(shè)備所需的體積、高度和所需的面積和空間每個(gè)房間的定義和需配套的公共設(shè)施資源空調(diào)凈化系統(tǒng)、壓差和氣流組織粉塵污染和捕塵生產(chǎn)、質(zhì)量操作流程，如取樣、送檢、中間產(chǎn)品的存儲(chǔ)和輸送等……2025/4/1454孫悅平sunyueping@5.廠房設(shè)施設(shè)備的改造與維護(hù)口服固體制劑生產(chǎn)如何減輕清潔驗(yàn)證的壓力：采用分立設(shè)備的非專用廠房在變更產(chǎn)品時(shí)較難通過總殘留量不超過1/1000日劑量或總殘留小于10ppm的清潔驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)（圖例）：2025/4/1455孫悅平sunyueping@5.廠房設(shè)施設(shè)備的改造與維護(hù)使用IBC系統(tǒng)生產(chǎn)口服固體制劑，與傳統(tǒng)的分立式設(shè)備相比有明顯優(yōu)勢(shì)：提高生產(chǎn)能力和產(chǎn)品質(zhì)量減少粉塵和交叉污染風(fēng)險(xiǎn)提高可追溯性和過程控制能力更容易符合清潔驗(yàn)證要求提高生產(chǎn)效率、節(jié)約成本其他備選的廠房設(shè)計(jì)理念有：自動(dòng)化控制系統(tǒng)重力流系統(tǒng)分離走廊系統(tǒng)巷導(dǎo)車搬運(yùn)系統(tǒng)2025/4/1456孫悅平sunyueping@5.廠房設(shè)施設(shè)備的改造與維護(hù)制藥設(shè)備展會(huì)上看到的國(guó)產(chǎn)IBC系列設(shè)備：2025/4/1457孫悅平sunyueping@5.廠房設(shè)施設(shè)備的改造與維護(hù)自動(dòng)化控制系統(tǒng)的示例（用條碼系統(tǒng)進(jìn)行過程控制）：IBC清洗站2025/4/1458孫悅平sunyueping@5.廠房設(shè)施設(shè)備的改造與維護(hù)重力流、巷導(dǎo)車廠房系統(tǒng)的示例：2025/4/1459孫悅平sunyueping@5.廠房設(shè)施設(shè)備的改造與維護(hù)因此，在廠房改造/重建過程中，概念設(shè)計(jì)是重要步驟：概念設(shè)計(jì)由GMP專家和資深設(shè)計(jì)師承擔(dān)，應(yīng)在深入溝通基礎(chǔ)上細(xì)化企業(yè)的URS，并在廠房的概念設(shè)計(jì)中得以實(shí)現(xiàn)。A.概念設(shè)計(jì)：設(shè)計(jì)師是GMP專家和工藝專家，深入與企業(yè)溝通B.施工設(shè)計(jì)：設(shè)計(jì)院的設(shè)計(jì)團(tuán)隊(duì)將概念設(shè)計(jì)細(xì)化，轉(zhuǎn)化成施工圖C.廠房建設(shè)：按照設(shè)計(jì)施工，企業(yè)監(jiān)督，做安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)時(shí)間資金AABBCC問題：中國(guó)95%以上的制藥廠房設(shè)計(jì)中沒有概念設(shè)計(jì)階段。2025/4/1460孫悅平sunyueping@5.廠房設(shè)施設(shè)備的改造與維護(hù)廠房設(shè)施設(shè)備的維護(hù)：預(yù)防性維護(hù)是按照預(yù)先制定的程序?qū)S房設(shè)施設(shè)備采取的常規(guī)維修保養(yǎng)措施。非預(yù)防性維護(hù)源自于生產(chǎn)過程中發(fā)現(xiàn)的設(shè)備故障或不良趨勢(shì)，應(yīng)按照偏差調(diào)查程序?qū)Ω驹蜻M(jìn)行調(diào)查，并進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，必要時(shí)應(yīng)制定相應(yīng)的預(yù)防糾正措施（預(yù)防性維護(hù)措施），并對(duì)其有效性進(jìn)行跟蹤和審核。定期評(píng)估生產(chǎn)運(yùn)行過程中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，有些生產(chǎn)操作中的識(shí)別的風(fēng)險(xiǎn)源自于廠房設(shè)備的不完善，可通過廠房設(shè)施設(shè)備的改造提升生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性和產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性。2025/4/1461孫悅平sunyueping@5.廠房設(shè)施設(shè)備的改造與維護(hù)小結(jié)：廠房設(shè)施設(shè)備現(xiàn)場(chǎng)管理中常見的問題由于廠房設(shè)計(jì)過程中對(duì)URS的認(rèn)識(shí)不全面，導(dǎo)致在藥品生產(chǎn)的現(xiàn)場(chǎng)管理中出現(xiàn)硬傷缺少定期的設(shè)備狀態(tài)回顧，及設(shè)備的再驗(yàn)證/確認(rèn)的計(jì)劃在生產(chǎn)運(yùn)行中，對(duì)出現(xiàn)的設(shè)備設(shè)施故障不報(bào)告，或沒有記錄設(shè)備不具備的可驗(yàn)證性或無(wú)法通過驗(yàn)證，例如關(guān)鍵的難清洗部位無(wú)法拆卸清洗，分立的設(shè)備難以通過清潔驗(yàn)證等設(shè)施設(shè)備缺少狀態(tài)標(biāo)識(shí)或標(biāo)識(shí)不明確缺少預(yù)防性維修計(jì)劃，或與設(shè)備服務(wù)商簽訂的技術(shù)協(xié)議不符合要求2025/4/1462孫悅平sunyueping@6.倉(cāng)儲(chǔ)與物料管理要對(duì)物料進(jìn)行分類，以便區(qū)別管理：核心物料：具有生物活性的原料藥關(guān)鍵物料：起始物料、與藥品接觸的包裝材料普通固體物料：普通化學(xué)物質(zhì)有機(jī)溶劑：同時(shí)可能是易燃易爆物料特殊物料：易燃易爆危險(xiǎn)品高毒性、高敏感性、高活性受控物料：標(biāo)簽說(shuō)明書、文字包裝材料退貨和不合格品2025/4/1463孫悅平sunyueping@6.倉(cāng)儲(chǔ)與物料管理關(guān)鍵物料：原料藥、部分輔料和內(nèi)包裝材料為什么關(guān)鍵？（以片劑為例）對(duì)含量和雜質(zhì)含量的影響主要取決于原料藥（核心物料）對(duì)含量均一度的影響對(duì)原料藥分散度有影響的部分輔料對(duì)生物利用度的影響原料藥：粉體性質(zhì)、晶型輔料：特殊理化性質(zhì)，影響溶出度包裝材料的影響密閉度／透氣性：微生物污染、光照、氧化、受潮2025/4/1464孫悅平sunyueping@6.倉(cāng)儲(chǔ)與物料管理物料供應(yīng)商的管理：對(duì)關(guān)鍵物料的供應(yīng)商應(yīng)執(zhí)行嚴(yán)格的風(fēng)險(xiǎn)管理程序。運(yùn)用風(fēng)險(xiǎn)管理程序確定關(guān)鍵物料的用戶需求標(biāo)準(zhǔn)（URS），作為選擇合格供應(yīng)商的標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)關(guān)鍵物料的質(zhì)量檢測(cè)項(xiàng)目和方法進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并與供應(yīng)商簽訂質(zhì)量協(xié)議，確定各自的質(zhì)量責(zé)任。應(yīng)定期對(duì)關(guān)鍵物料供應(yīng)商進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)分析制定現(xiàn)場(chǎng)審核表，并對(duì)現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)員進(jìn)行有效的培訓(xùn)。對(duì)關(guān)鍵物料應(yīng)定期進(jìn)行質(zhì)量回顧分析，考察質(zhì)量穩(wěn)定性，如發(fā)現(xiàn)異常趨勢(shì)，應(yīng)及時(shí)調(diào)查，必要時(shí)應(yīng)對(duì)供應(yīng)商進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)。2025/4/1465孫悅平sunyueping@6.倉(cāng)儲(chǔ)與物料管理關(guān)鍵物料的風(fēng)險(xiǎn)管理：風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別：根據(jù)制劑的特殊技術(shù)要求制定關(guān)鍵物料的“用戶標(biāo)準(zhǔn)”風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：收集資料，評(píng)估潛在風(fēng)險(xiǎn)，收集的資料包括供應(yīng)商資質(zhì)證明文件質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與URS的差距供應(yīng)商現(xiàn)場(chǎng)GMP審計(jì)報(bào)告（起草風(fēng)險(xiǎn)為基礎(chǔ)的審核清單）其他：如原料藥雜質(zhì)檔案風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定：供應(yīng)商的批準(zhǔn)或否決風(fēng)險(xiǎn)降低：關(guān)鍵項(xiàng)目的檢測(cè)，增加備用供應(yīng)商等風(fēng)險(xiǎn)接受：合格供應(yīng)商目錄的發(fā)放風(fēng)險(xiǎn)審核：建立供應(yīng)商檔案，定期對(duì)關(guān)鍵物料進(jìn)行質(zhì)量回顧審核2025/4/1466孫悅平sunyueping@6.倉(cāng)儲(chǔ)與物料管理倉(cāng)儲(chǔ)的現(xiàn)場(chǎng)管理，包括以下內(nèi)容：物料的接收：接收環(huán)境、物料核查和清潔、物料接收檔案物料的儲(chǔ)藏環(huán)境：溫、濕度控制，昆蟲和嚙齒動(dòng)物的控制，控制措施的有效性評(píng)估，相關(guān)設(shè)備的性能確認(rèn)問題，門窗的管理物料的分區(qū)存放：注意高敏感藥物的隔離存放問題物料的標(biāo)識(shí)：標(biāo)識(shí)應(yīng)跟隨每一個(gè)包裝物料的取樣：取樣環(huán)境和捕塵存在的問題物料的發(fā)放：稱重的問題倉(cāng)儲(chǔ)信息的記錄、歸檔和回顧：倉(cāng)儲(chǔ)信息應(yīng)具備可回顧性物料的使用和中間產(chǎn)品的管理：稱重和配料前的審核，中間產(chǎn)品的儲(chǔ)存環(huán)境2025/4/1467孫悅平sunyueping@7.生產(chǎn)工藝過程控制生產(chǎn)工藝的研發(fā)：首先建立產(chǎn)品質(zhì)量目標(biāo)檔案（QTPP,QualityTargetProductProfile）識(shí)別藥品的關(guān)鍵質(zhì)量特性（CQAs）研究原輔料成分的質(zhì)量特性選擇一種適合的生產(chǎn)工藝，并設(shè)置關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPPs）制定適合的質(zhì)量控制戰(zhàn)略研發(fā)資料向生產(chǎn)場(chǎng)地轉(zhuǎn)移之后，應(yīng)進(jìn)一步研究生產(chǎn)過程中可能對(duì)藥品CQAs產(chǎn)生影響的所有潛在因素。前期研發(fā)對(duì)工藝參數(shù)變化對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量影響的認(rèn)識(shí)越充分、越深入，生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的工藝偏差和變更就越少。2025/4/1468孫悅平sunyueping@風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)降低回顧跟蹤不接受

溝通：

知識(shí)/經(jīng)驗(yàn)/信息收集共享、評(píng)估、調(diào)查、報(bào)告等

工具：

問卷表、工藝圖、設(shè)計(jì)圖、魚骨圖、FMEA等藥品研發(fā)項(xiàng)目的啟動(dòng)接受2025/4/1469孫悅平sunyueping@7.生產(chǎn)工藝過程控制應(yīng)建立不斷提高工藝控制水平的機(jī)制：工藝投入生產(chǎn)運(yùn)行之后，應(yīng)定期對(duì)進(jìn)行回顧分析或產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)工藝過程存在的問題和不良趨勢(shì)采用各種質(zhì)量控制數(shù)據(jù)的偏離度，如采用工藝能力指數(shù)（Cpk）計(jì)算工藝穩(wěn)定性，運(yùn)用6

管理產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定性要對(duì)關(guān)鍵控制參數(shù)與中間產(chǎn)品和產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)聯(lián)系進(jìn)行分析每一次質(zhì)量回顧應(yīng)回顧上一次質(zhì)量回顧中制定的整改措施有效性和已接受的殘留風(fēng)險(xiǎn)2025/4/1470孫悅平sunyueping@7.生產(chǎn)工藝過程控制

工藝能力指數(shù)，Cp：

接受限度 UCL-LCLCp

=

=

工藝能力 6σ*

6σ*3sigma:

Cp=

=1

6σ* 12σ*6sigma:

Cp= =2 6σ*σ*：是計(jì)算出的工藝標(biāo)準(zhǔn)差2025/4/1471孫悅平sunyueping@7.生產(chǎn)工藝過程控制工藝能力指數(shù)，Cpk：

UCL-x

Cpk=

3σnUCL:控制限度的上限x：可接受限度，目標(biāo)值的平均值

σn：是計(jì)算出的工藝標(biāo)準(zhǔn)差的50%Cpk可顯示工藝平均值與目標(biāo)值的接近程度2025/4/1472孫悅平sunyueping@7.生產(chǎn)工藝過程控制1.工藝顯示出嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)，未得到控制2.工藝未完全受控，但符合可接受限度3.工藝處于良好的受控狀態(tài)，產(chǎn)品穩(wěn)定地達(dá)到高質(zhì)量UCLNLCLUCLNLCLUCLNLCL工藝控制的目標(biāo)和結(jié)果：2025/4/1473孫悅平sunyueping@7.生產(chǎn)工藝過程控制工藝受控的狀態(tài)大多數(shù)點(diǎn)落入中心線附近

（68%的點(diǎn)在一個(gè)

σ以內(nèi)）很少的點(diǎn)落入控制限度附近

（5%的點(diǎn)處于第三個(gè)σ內(nèi)）點(diǎn)在平均值在平均值兩側(cè)應(yīng)達(dá)到平衡點(diǎn)應(yīng)經(jīng)常跨越平均線（如果總是處于一側(cè)則形成趨勢(shì)）點(diǎn)應(yīng)為隨機(jī)性表現(xiàn)方式

（沒有趨勢(shì)、循環(huán)、聚集）2025/4/1474孫悅平sunyueping@7.生產(chǎn)工藝過程控制小結(jié)：工藝驗(yàn)證中存在的問題：很多企業(yè)缺少驗(yàn)證總計(jì)劃（VMP），或在VMP中沒有列出驗(yàn)證對(duì)象和可接受標(biāo)準(zhǔn)的清單，沒有明確驗(yàn)證要達(dá)到的目標(biāo)在三批工藝驗(yàn)證之前，沒有對(duì)工藝影響因素進(jìn)行充分的研究不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)和改進(jìn)生產(chǎn)工藝中存在的問題和不良趨勢(shì)，長(zhǎng)期延續(xù)落后的工藝控制規(guī)程研發(fā)部門與生產(chǎn)、質(zhì)量部門缺少溝通和合作，缺少提升工藝控制水平的機(jī)制缺少質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估程序，該控制的沒有控制，而在不該控制的影響卻投入大量資源……2025/4/1475孫悅平sunyueping@8.藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制為什么需要對(duì)藥品生產(chǎn)環(huán)境進(jìn)行控制？根據(jù)美國(guó)藥典一份對(duì)注射劑無(wú)菌指標(biāo)的相關(guān)測(cè)試報(bào)告可以看到：注射劑藥品的無(wú)菌不合格對(duì)于患者是致命的，任何一支不合格注射劑都可使患者產(chǎn)生熱原反應(yīng)，如搶救不及時(shí)就能導(dǎo)致患者死亡現(xiàn)行國(guó)家藥典規(guī)定檢驗(yàn)20支合格就可放行！766萬(wàn)支/批產(chǎn)品中真實(shí)的不合格率從20支檢測(cè)中發(fā)現(xiàn)不合格品的概率從40支檢測(cè)中發(fā)現(xiàn)不合格品的概率1%18.2%33.1%5%64.2%87.2%15%96.1%99.8%30%99.9%100%2025/4/1476孫悅平sunyueping@8.藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制污染物從何而來(lái)？外部空氣中的塵埃顆粒操作人員產(chǎn)生的污染物：外部皮膚的脫屑（每天24小時(shí)都在進(jìn)行著）0.3或更大的皮屑顆粒會(huì)以每分鐘10萬(wàn)到1000萬(wàn)的速率脫落一個(gè)人的走動(dòng)每分鐘會(huì)釋放5000個(gè)細(xì)菌，打一次噴嚏會(huì)產(chǎn)生100萬(wàn)個(gè)細(xì)菌生產(chǎn)工藝本身也可以產(chǎn)生污染，例如設(shè)備油漆，皮帶驅(qū)動(dòng)，潤(rùn)滑油等交叉污染是污染的一種特殊類型2025/4/1477孫悅平sunyueping@8.藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制污染源：物理包裝材料（內(nèi)包裝材料，外包裝材料）設(shè)施/設(shè)備/儀器廠房化學(xué)物質(zhì)起始物料，設(shè)備微生物受控的或分級(jí)的區(qū)域人員/操作者（頭發(fā)/行為）水（原水/純化水/注射用水）2025/4/1478孫悅平sunyueping@8.藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制為什么要控制塵埃顆粒？病毒

(0,006μmto0,03μm)塵埃顆粒(0,5μmto500μm)細(xì)菌

(0,2μmto2μm)塵埃是微生物的攜帶者典型的塵埃顆粒與細(xì)菌、病毒的尺寸關(guān)系2025/4/1479孫悅平sunyueping@8.藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制≥5μm懸浮粒子的生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)：≥5μm粒子可能攜帶細(xì)菌，導(dǎo)致藥液的微生物污染。人體最小的毛細(xì)血管直徑為4~7μm，藥液中>4μm的微粒會(huì)阻塞肺、腎等重要臟器的毛細(xì)血管，形成肉芽腫。

微循環(huán)和毛細(xì)血管網(wǎng)絡(luò)示意圖2025/4/1480孫悅平sunyueping@8.藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制潔凈室級(jí)別++++潔凈室級(jí)別+++潔凈室級(jí)別++潔凈室級(jí)別+生產(chǎn)環(huán)境的要求治療學(xué)風(fēng)險(xiǎn)固體制劑液體、軟膏無(wú)菌藥品、注射劑包裝生產(chǎn)2025/4/1481孫悅平sunyueping@8.藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制新版GMP對(duì)各潔凈度級(jí)別空氣懸浮粒子的標(biāo)準(zhǔn)：不同潔凈度級(jí)別對(duì)應(yīng)于不同的劑型和制藥工藝操作（見新版GMP附件1），理解為按照質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的原則對(duì)環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分級(jí)。對(duì)于非腸道藥品的生產(chǎn)而言以上標(biāo)準(zhǔn)是強(qiáng)制性的，與ISO14644-1和WHOGMP的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)一致。2025/4/1482孫悅平sunyueping@8.藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制潔凈區(qū)微生物監(jiān)測(cè)的動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)（新版GMP附錄1）：微生物污染的監(jiān)測(cè)應(yīng)設(shè)置報(bào)警限（alertlimit）和措施限（actinglimit）的標(biāo)準(zhǔn)，并對(duì)生產(chǎn)場(chǎng)地周圍的空氣質(zhì)量趨勢(shì)進(jìn)行監(jiān)測(cè)和評(píng)估（WHOGMP指南）。2025/4/1483孫悅平sunyueping@8.藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制歐洲/PIC/S標(biāo)準(zhǔn)ABCDABCDEFGH固體制劑的原料稱重X制粒、過篩、混合X壓片、膠囊填充、包衣、目檢X固體制劑的內(nèi)包裝X注射劑內(nèi)包裝材料的清洗X配液X注射劑的灌裝（***）XX注射劑的目檢X固體制劑的原料取樣X注射劑原料的取樣（**）X注射劑無(wú)菌原料的取樣X內(nèi)包裝材料的取樣X外包裝材料的取樣X庫(kù)房XQC實(shí)驗(yàn)室X管理辦公室X微生物控制（*）X（*）：對(duì)于無(wú)菌檢驗(yàn)如采用隔離操作臺(tái)時(shí)背景環(huán)境標(biāo)準(zhǔn)可為D級(jí)；（**）：對(duì)于細(xì)胞毒產(chǎn)品需要使用隔離器；（***）：B級(jí)區(qū)是A級(jí)區(qū)的背景。2025/4/1484孫悅平sunyueping@8.藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制根據(jù)生產(chǎn)工藝、產(chǎn)品、設(shè)備、監(jiān)控和操作對(duì)生產(chǎn)區(qū)每個(gè)房間和區(qū)域進(jìn)行環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)分析，定義對(duì)HVAC系統(tǒng)的要求，并預(yù)先設(shè)定各種參數(shù)的控制范圍和報(bào)警限度。新版GMP要求不同潔凈級(jí)別的區(qū)域之間的壓差設(shè)置應(yīng)在

10Pa，歐美的要求為10-15Pa，建議在A/B與C/D級(jí)潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)設(shè)定在15Pa，且B級(jí)區(qū)與C/D級(jí)區(qū)之間的門必須要設(shè)置氣閘。A級(jí)區(qū)的送風(fēng)必須保證層流，氣流速度應(yīng)在0.36至0.54m/秒（WHO標(biāo)準(zhǔn)），必要時(shí)應(yīng)設(shè)置隔離操作（Isolator）。A級(jí)區(qū)必須進(jìn)行全過程動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估對(duì)在C/D級(jí)區(qū)的高風(fēng)險(xiǎn)操作也應(yīng)進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。2025/4/1485孫悅平sunyueping@8.藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制雖然在過濾器的效能和潔凈間的級(jí)別之間有很密切的聯(lián)系，但是高效過濾器并不能保證房間的高潔凈級(jí)別，因?yàn)榉块g的潔凈級(jí)別受很多風(fēng)險(xiǎn)因素的影響，例如：氣流組織氣流速度和換氣次數(shù)排氣口的位置布局和物品的安排人員和服裝設(shè)備（并不都是為潔凈環(huán)境中運(yùn)行而設(shè)計(jì)的）良好的安裝和維護(hù)2025/4/1486孫悅平sunyueping@8.藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制A/B級(jí)潔凈區(qū)的壓差設(shè)置：2025/4/1487孫悅平sunyueping@8.藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制門的

大小不同的壓差（Pa）時(shí)的空氣外泄量（升/秒）51015202530354045單開門243542495560656973對(duì)開門537491105118129140149158在不同潔凈級(jí)別房間之間的互鎖氣閘設(shè)計(jì)對(duì)保持壓差十分重要，如果直接開門很容易導(dǎo)致空氣外泄而失壓差：目前絕大多數(shù)企業(yè)的壓差表都沒有記錄，人