偶然發現（氮芥類）隨機篩選（亞硝基脲類）推理設計（抗代謝藥物）尋找抗癌藥的途徑二、研究及發展52個臨床使用放線菌素D生物烷化劑嘧啶類藥物5-FU抗代謝藥A.FlemingH.FloreyE.Chain

R.RobinsonD.HodgkinR.B.Woodward

腫瘤化療里程碑1946年Gilman和Philips用氮芥來治療淋巴瘤(化療開端)2.1957年Amold合成了環磷酰胺,Duschinsky

合成了氟尿嘧啶3.70年代初進入臨床的順鉑和阿霉素

抗腫瘤藥的應用趨勢

從單一治療向綜合治療2.從單一藥物到聯合用藥3.從姑息治療向根治治療4.從細胞毒性藥物向針對機制多環節新型藥物抗腫瘤藥的兩大障礙抗腫瘤藥物的常見不良反應選擇性不強,毒性大耐藥性1.骨髓抑制2.胃腸道反應3.脫發4.心臟毒性5.肝腎損害6.呼吸系統毒性7.神經毒性8.遠期毒性:第二原發腫瘤,不育,畸胎9.其他細胞增殖周期生長比率(GF)三、抗腫瘤藥物分類周期非特異性藥物（cellcyclenon-specificagents）烷化劑：氮芥、環磷酰胺、噻替哌抗癌抗生素：絲裂霉素、柔紅霉素、博萊霉素1.按細胞增殖周期周期特異性藥物（cellcyclespecificagents）作用于S期藥物：羥基脲、阿糖胞苷、甲氨喋呤作用于M期的藥物：長春堿、長春新堿作用于G2期和M期的藥物：紫杉醇2.根據化學結構和來源

烷化劑：氮芥類、亞硝脲類等抗代謝物：葉酸、嘧啶、嘌呤類似物等抗生素：絲裂霉素、博來霉素等植物藥：長春堿類、喜樹堿類、紫杉醇類等激素：腎上腺皮質激素、雌激素等雜類：鉑類配合物和酶等干擾核酸生物合成：甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、巰嘌呤等破壞DNA結構和功能：烷化劑、絲裂霉素、順鉑等嵌入DNA干擾轉錄RNA：放線菌素D和柔紅霉素干擾蛋白質合成：長春堿類、三尖杉酯堿等影響激素平衡：腎上腺皮質激素及雄激素等3.根據作用機制四、以DNA為靶點的藥物(一)烷化劑（alkylatingagents）

分子中具有活潑的烷化基團，能與細胞中的功能基團如DNA堿基或蛋白質分子中的氨基、巰基、羥基等起作用，形成交叉聯結或引起脫嘌呤作用，使核堿配對錯碼，DNA鏈斷裂,造成DNA結構和功能的損害，最終導致細胞死亡。氮芥衍生物亞硝基脲衍生物乙烯亞胺類三氮烯其它烷化劑二氯金屬化合物1.氮芥類(NitrogenMustards)

化學結構通用名類別氮芥Mechlorethamine脂肪族氮芥苯丁酸氮芥Chlorambucil芳香族氮芥美法侖Melphalan芳香族氮芥氨基酸載體環磷酰胺Cyclophosphamide磷酰胺氮芥，前藥異環磷酰胺Ifosfamide磷酰胺氮芥，前藥馬里蘭Maryland甲磺酸酯R構效關系：

載體

（藥動團）

烷化基（藥效團）導彈式氮芥脂

肪

族

氮

芥

的

作

用

機

制

SN2鳥嘌呤乙撐亞銨正離子

鳥嘌呤交聯DNA交聯DNA鳥嘌呤鳥嘌呤碳正離子芳香族氮芥的作用機制SN1環磷酰胺代謝活化2.亞硝基脲類（Nitrosoureas）◆β-氯乙基亞硝基脲，有較強的親脂性，易通過血腦屏障進入腦脊液，適用于腦瘤、轉移性腦瘤、中樞神經系統腫瘤和惡性淋巴瘤。

典型藥物洛莫司汀司莫司汀尼莫司汀卡莫司汀福莫司汀吡葡亞硝脲亞硝基脲的作用機制

3.鉑類化合物（PlatinumCoordinationComplexes）◆1961年，密西根州立大學物理學家Rosenberg

順-二氯二氨合鉑(1)和順-四氯二氨合鉑(2)1971年進入Ⅰ期臨床試驗1978年批準順鉑為睪丸腫瘤和卵巢癌的治療藥物全球三大廣泛應用的抗腫瘤藥物之一，每年的銷售額為$5億。

(1)Cisplatin(2)鉑類抗腫瘤藥物與DNA的反應

(3)Carboplatin全球(4)Oxaliplatin歐洲

(5)nedaplatin日本(6)Miboplatin日本SAR

抗腫瘤譜相對狹窄抗藥性水溶性低靜脈注射1973年CleareHoescheleSAR反式鉑配合物多核鉑配合物口服鉑配合物Pt（Ⅳ）配合物4.氮烯咪唑類（Triazeroimidazoles）達卡巴嗪（Dacarbazine）咪托唑胺（Mitozolomide）Prodrug替莫唑胺（Temozolomide）腦部腫瘤替莫唑胺的活化機制

5.環丙基吲哚衍生物環丙基吲哚類化合物對DNA的烷基化作用

CC-1065鏈霉菌Streptomyceszelensis

卡折來新（Carzelesin）

阿多來新（Adozelesin）DU-86

◆應用代謝拮抗原理設計的，應用了電子等排原理。◆為細胞周期特異性藥物，主要阻礙細胞DNA的合成，作用于S期；但有些也可抑制RNA及蛋白質的合成，故對G1、G2期也有作用。◆抗代謝物按作用原理分為嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物、葉酸拮抗物。(二)抗代謝藥物（Antimetabolites）1.葉酸拮抗劑(Antifolates)葉酸的生物合成

氨基蝶呤的結構修飾部位

氨基蝶啶(Aminopterin)

1953年首藥甲氨蝶呤(Methotrexate)

依達曲沙(Edatrexate)

雷替曲沙（Raltitrexed）三甲曲沙（Trimetrexate）吡曲克辛（Piritrexim）2.嘧啶類(PyrimidineAntimetabolites)5-氟尿嘧啶（5-Fluorouracil）1965年阿糖胞苷（Cytarabine）1969年

5-氟尿嘧啶抑制胸苷酸合成酶的機制

卡莫氟（Camorfur）卡培他濱（Capecitabine）氟尿苷（Floxuridine）5-去氧氟尿苷（Doxifluridine）替加氟（Ftorafur）吉西他濱（Gemcitabine）DNA鏈終止劑二磷酸化產物--核苷酸還原酶抑制劑三磷酸化產物--DNA合成中抑制鏈延長。吉西他濱的合成方法吉西他濱的合成方法3.嘌呤拮抗劑(PurineAntimetabolites)克拉屈濱(Cladribine)

6-巰嘌呤（6-Mercaptopurine,X=H）6-硫鳥嘌呤（6-Thioguanine,51）氟達拉濱（Fludarabine）噴司他丁(Pentostatin)(三)DNA拓撲異構酶抑制劑(TopoisomeraseInhibitors)◆DNA拓撲異構酶I◆DNA拓撲異構酶II◆不同細胞內不同表達◆細胞周期中的不同表達安吖啶(Amsacrine)米托蒽醌（Mitoxantrone）急性粒細胞白血病

氮雜米托蒽醌（2-Aza-derivative）洛索蒽醌（Losoxantrone）

吡咯蒽醌（Piroxantrone）

五、源自天然產物的抗腫瘤藥物

天然來源抗腫瘤藥物的作用模式

(一)

直接作用于DNA的藥物放線菌素D（ActinomycinD）放線菌素是鏈霉菌屬（Streptomyces

）和小單孢菌屬（Micromonospora

）產生的一類含有發色基團的淡橙紅色抗腫瘤抗生素。1940年瓦克斯曼從土壤微生物中發現了第一個有抗菌活性的放線菌素類化合物。吩噁嗪酮環狀肽鏈2.博來霉素（Bleomycin）

博來霉素硫酸鹽（Bleomycinsulfate）輪枝鏈霉菌屬Streptomycesverticillus水溶性堿性糖肽類腐草霉素（Phleomycins）利蘇霉素（Tallysomycins）A2

B2一價銅離子絡合物博來霉素與一些金屬離子如亞鐵、銅離子絡合，形成博來霉素-金屬復合物，導致生成過氧化物或羥基自由基，從而引起DNA鏈斷裂，干擾DNA和RNA的生物合成。博來霉素屬細胞周期非特異性藥物，主要作用于G2期，也作用于M期。日本學者從鏈霉菌（Streptomycescaespitosus

）培養液和其它菌種中得到，具有好的生物選擇性。通過半合成方法，目前已制得千余個絲裂霉素類似物，但無一能進入臨床試驗或獲得成功應用。3.絲裂霉素C（MitomycinC）

絲裂霉素C雙活化及與DNA的雙烷基化氮丙啶基團氨基甲酰氧基(二)抑制DNA形成過程所需酶的藥物1.蒽環類有一個蒽環平面，可通過它嵌合于DNA堿基對之間并緊密地結合到DNA上，從而抑制DNA及RNA聚合酶。阿霉素是柔紅霉素14-羥基類似物表阿霉素是阿霉素的4’-OH差向異構體。7-OH9-OHcis

阿霉素（Doxorubicin）廣譜抗腫瘤抗生素阿霉素的半合成方法表阿霉素是C-4’上的羥基由阿霉素的a鍵變為e鍵

表阿霉素的合成方法2.喜樹堿（Camptothecin）喜樹堿的體內水解

1966年從中國珙桐科喜樹堿樹（Camptothecaacuminata）（生長在加利福尼亞）提取分離得到。抑制哺乳類動物細胞核的拓撲異構酶I,影響DNA的轉錄和復制，導致細胞凋亡。喜樹堿難溶于水，口服吸收差，在體內很不穩定，內酯環容易水解產生低活性、有毒的開環酸性化合物。盡管在動物中喜樹堿的研究結果十分可喜，但它在臨床中的嚴重毒副作用令人失望。

目前臨床應用有依利替康(Irinotecan)拓撲替康(Topotecan)3.鬼臼毒素類鬼臼毒素（Podophyllotoxin）是從盾葉鬼臼（Mayapple）、美洲鬼臼（Podophyllumpeltatum）中提取出的木脂體。是一種古老的民間藥物（主要用于治療痛風、止瀉），毒性大不能用于臨床

臨床應用有R=CH3R=替尼泊甙（Teniposide)依托泊苷（Etoposide）我國工藝改進，首次用未經保護的4’-去甲基-4-表鬼臼毒素和取代葡萄糖在三氟化硼乙醚催化下進行糖甙化，然后脫O-酰基保護基制得依托泊甙

依托泊甙半合成依托泊甙的簡便合成方法(三)干擾微管蛋白聚合/解聚長春堿類

（vinblastins）與微管蛋白的生長末端有較高的親和力，從而阻止微管蛋白雙聚體聚合成微管，可使腫瘤細胞有絲分裂停止于M期。促進微管形成并抑制微管解聚，導致細胞在有絲分裂時不能形成紡錘體和紡錘絲，使細胞停止于G2/M期，抑制細胞分裂和增殖。

紫杉醇（Taxol）1.長春堿類(vinblastins）RR1R2CH3CO2CH3OCOCH3

長春堿(Vinblastine)

CHOCO2CH3OCOCH3

長春新堿(Vincristine)CH3CONH2OH長春地辛(Vindesine)長春花（Catharanthusrosea)

非對稱二聚生物堿

2.紫杉烷類(taxanes）紫杉醇（Taxol）

紫杉特爾（Docetaxel）紫杉醇研發過程年代進展1958NCI開始大規模植物藥研發篩選1967發現紫杉醇抗癌活性1968太平洋紅豆杉Taxus

brevifolia的樹皮中分離1971完成結構鑒定1979發表作用機制1983臨床Ⅰ試驗1985臨床II期1991臨床III期1992

FDA批準上市全合成1994年獲得成功現有六種途徑NCI稱其為過去15年中開發的最好的抗癌藥物20世紀90年代抗腫瘤藥的三大成就之一湯姆森科技桂冠獎紫杉醇類抗腫瘤藥構