第二章毒物在體內(nèi)的生物運(yùn)轉(zhuǎn)第一節(jié)生物膜和生物轉(zhuǎn)運(yùn)一、外源化學(xué)物得體內(nèi)動(dòng)態(tài)外源化學(xué)物[接觸]皮膚肺消化道糞[接觸][排泄]肝〖吸收〗[再吸收]膽汁[代謝]血液循環(huán)白蛋白結(jié)合型游離型[吸收]靶器官(損害)器官組織(貯存)[分布]腎肺分泌腺尿呼氣乳汁、汗[排泄]圖3-1外源化學(xué)物在體內(nèi)得動(dòng)態(tài)過(guò)程2ADME過(guò)程機(jī)體對(duì)化學(xué)物進(jìn)行一系列處置(disposition)得過(guò)程(ADME過(guò)程),統(tǒng)稱(chēng)為毒物動(dòng)力學(xué)(毒動(dòng)學(xué),toxicokinetics)

吸收absorption

:外源性化學(xué)毒物經(jīng)與機(jī)體接觸部位進(jìn)入體循環(huán)得過(guò)程分布distribution

:由體循環(huán)分散到全身組織細(xì)胞中代謝metabolism(生物轉(zhuǎn)化):在組織細(xì)胞內(nèi)經(jīng)酶類(lèi)催化發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)與性質(zhì)變化得過(guò)程,在代謝過(guò)程中可能形成新得衍生物以及分解產(chǎn)物排泄excretion

:外源性化學(xué)物及其代謝物通過(guò)排泄過(guò)程離開(kāi)機(jī)體。3生物轉(zhuǎn)運(yùn)(biotransport)——吸收、分布與排泄指外源性化合物主要依據(jù)物理學(xué)規(guī)律,本身不發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)改變,從接觸部位吸收,轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入血液、再轉(zhuǎn)運(yùn)至組織與臟器、最終轉(zhuǎn)運(yùn)到排泄器官離開(kāi)機(jī)體得過(guò)程。4化學(xué)毒物對(duì)機(jī)體毒性得決定因素化學(xué)毒物固有得毒性和接觸量化學(xué)毒物或其活性代謝物到達(dá)作用部位得效率與化學(xué)毒物在體內(nèi)得吸收、分布、代謝和排泄有關(guān)決定了機(jī)體得毒性效應(yīng)得性質(zhì)及其強(qiáng)度5研究ADME過(guò)程得意義了解毒物在體內(nèi)得過(guò)程為中毒機(jī)理提供線(xiàn)索提供接觸生物學(xué)標(biāo)志和中毒診斷指標(biāo)6圖1毒物體內(nèi)代謝過(guò)程示意圖有毒物質(zhì)吸收呼吸道消化道皮膚粘膜膜屏障分布靶器官血液貯存庫(kù)膜屏障如血腦屏障生物轉(zhuǎn)化化氧化學(xué)還原物水解質(zhì)結(jié)合排出尿膽汁糞便呼出氣乳汁其她7第一節(jié)生物膜與毒物轉(zhuǎn)運(yùn)經(jīng)呼吸道、消化道或其她黏膜,還就是皮膚吸收進(jìn)入機(jī)體得毒物,都必須透過(guò)生物膜。所有生物膜都具有磷脂雙分子層-蛋白鑲嵌結(jié)構(gòu)。生物膜得功能隔離:包繞和分離內(nèi)環(huán)境進(jìn)行生化反應(yīng)和生命現(xiàn)象得場(chǎng)所內(nèi)外環(huán)境物質(zhì)交換得屏障膜蛋白可以就是結(jié)構(gòu)蛋白、受體、酶、載體、離子通道等89大家應(yīng)該也有點(diǎn)累了，稍作休息大家有疑問(wèn)的，可以詢(xún)問(wèn)和交流生物膜組成脂質(zhì)糖蛋白質(zhì):結(jié)構(gòu)蛋白、受體、酶、載體、離子通道等結(jié)構(gòu):液態(tài)鑲嵌模型功能隔離功能生化反應(yīng)和生命活動(dòng)得場(chǎng)所內(nèi)外環(huán)境物質(zhì)交換得屏障二、生物膜和生物轉(zhuǎn)運(yùn)10生物轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(activetransport)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(cytosis)簡(jiǎn)單擴(kuò)散(simplediffusion)易化擴(kuò)散(facilitateddiffusion)濾過(guò)(filtration)胞吞(endocytosis),胞飲(pinocytosis)胞吐(exocytosis)二、生物膜和生物轉(zhuǎn)運(yùn)11化學(xué)物通過(guò)生物膜得轉(zhuǎn)運(yùn)方式被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)單純擴(kuò)散(simplediffusion)易化擴(kuò)散(facilitateddiffusion)濾過(guò)(filtration)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(activetransport)膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(cytosis)

12被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)——簡(jiǎn)單擴(kuò)散又稱(chēng)脂溶擴(kuò)散,就是外源化學(xué)物經(jīng)生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)得主要方式。13影響單純擴(kuò)散得主要因素生物膜得濃度梯度差、厚度和面積、在脂質(zhì)中得溶解度脂／水分配系數(shù)(lipid／waterpartitioncoefficient)就是表示化學(xué)物脂溶性得一個(gè)參數(shù)(親脂性／親水性得比值),指化學(xué)物在含有脂和水得體系中,在分配達(dá)到平衡時(shí)在脂相和水相得濃度比值。一般情況下,脂／水分配系數(shù)大得化學(xué)物和非解離得化學(xué)物容易以單純擴(kuò)散方式通過(guò)生物膜。電離或離解狀態(tài)和體液中得pH生物膜兩側(cè)體液得蛋白質(zhì)濃度和與蛋白質(zhì)結(jié)合得親和力毒理學(xué)意義:一般情況下,大部分外源性化合物就是通過(guò)簡(jiǎn)單擴(kuò)散進(jìn)行生物轉(zhuǎn)運(yùn)得14被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)——濾過(guò)和水溶擴(kuò)散毛細(xì)血管和腎小球得膜上具有較大得孔(4nm),可通過(guò)相對(duì)分子量小于白蛋白(60000)得分子,由于水壓和滲透壓而產(chǎn)生得水流可順壓差攜帶化學(xué)毒物穿過(guò)膜孔。甘油較難通過(guò),葡萄糖幾乎不能通過(guò)毒理學(xué)意義:不帶電荷得極性分子如水、乙醇、尿素、乳酸等水溶性得小分子不溶于脂質(zhì)得物質(zhì)和O2、CO2等氣體分子可通過(guò)該方式跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)15被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)——易化擴(kuò)散又稱(chēng)為載體擴(kuò)散,不溶于脂質(zhì)得化合物按順濃度梯度方向運(yùn)轉(zhuǎn),不需要消耗能量水溶性分子(如葡萄糖)在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn),由腸道進(jìn)入血液,由血漿進(jìn)入紅細(xì)胞和由血液進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)都就是通過(guò)這一轉(zhuǎn)運(yùn)方式得16主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn):需要載體化學(xué)毒物可逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn),需消耗能量載體對(duì)化學(xué)毒物具有特異得選擇性轉(zhuǎn)運(yùn)量具有一定得極限,當(dāng)化學(xué)毒物達(dá)到一定濃度時(shí),載體可呈飽和狀態(tài)17膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(cytosistransport)顆粒或大分子得轉(zhuǎn)運(yùn)常伴有膜得運(yùn)動(dòng),稱(chēng)為膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。吞噬作用(胞飲、胞吞):固體顆粒物如大氣中得煙、塵與細(xì)胞膜接觸后改變膜表面張力,引起外包或內(nèi)吞,將異物包入細(xì)胞內(nèi)胞吐:大分子物質(zhì)由細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外。膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)需要消耗能量18生物膜對(duì)外源性化學(xué)物轉(zhuǎn)運(yùn)得影響阻留和屏障外源性化學(xué)物對(duì)生物膜得影響結(jié)構(gòu)和功能19第二節(jié)毒物得吸收(Absorption)外源化學(xué)物從接觸部位通過(guò)生物膜屏障進(jìn)入血液循環(huán)得過(guò)程稱(chēng)為吸收。主要途徑就是胃腸消化道、呼吸道和皮膚。次要藥物治療還有注射方式,包括皮下注射、肌肉注射和靜脈注射等。在毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)中還有腹腔注射等染毒方式。20首過(guò)效應(yīng)(first-passeffect):未到體循環(huán)就被肝臟代謝和排泄得現(xiàn)象在消化道-血液循環(huán)中,除口腔和直腸外,從胃和腸吸收到局部血管得物質(zhì)都要匯入肝門(mén)靜脈到達(dá)肝臟之后再進(jìn)入體循環(huán)。由于肝臟具有代謝外源化學(xué)物得功能,未被代謝得原型和代謝產(chǎn)物離開(kāi)肝臟隨體循環(huán)分布到全身。首過(guò)效應(yīng)階段得存在就好象第一道關(guān)口,一般會(huì)使進(jìn)入體循環(huán)中得化學(xué)物原型得量低于入肝之前,但增加了部分代謝產(chǎn)物,另一部分代謝產(chǎn)物不進(jìn)入體循環(huán)而排入膽汁21一、消化系統(tǒng)吸收經(jīng)消化道吸收得特點(diǎn)和影響因素消化道就是外源化學(xué)物得主要吸收部位,從口腔到直腸得各個(gè)部位都可吸收外源化學(xué)物。但主要在小腸。22

影響因素1、酸堿度血漿與胃腸道間得pH值差別決定一個(gè)弱電解質(zhì)就是進(jìn)入血漿還就是從血漿排入胃腸。在酸性環(huán)境下,脂溶性大得則易吸收,弱堿性化學(xué)物質(zhì)在胃內(nèi)易解離不易吸收,在偏堿性得腸道中,堿吸收好,酸吸收差。23

2、溶解度固體毒物在溶液狀態(tài)下才被吸收。所以毒物得水溶性越高,她得潛在危害性就越大。3、胃腸道內(nèi)容物胃腸道得內(nèi)容物能促進(jìn)或阻止毒物得吸收。胃內(nèi)充滿(mǎn)飼料、蛋白質(zhì)和黏液蛋白可減少毒物得吸收。小腸內(nèi)含有得各種酶系,能使與毒物結(jié)合得蛋白分解,從而促進(jìn)毒物得吸收。244、腸內(nèi)菌叢得影響腸內(nèi)菌叢具有相當(dāng)強(qiáng)得代謝酶活性。例如菌叢代謝酶可使芳香族硝基化學(xué)物轉(zhuǎn)化成致癌性芳香胺、使蘇鐵苷(cycasin,甲基氧化偶氮甲醇得葡萄糖醛苷)分解轉(zhuǎn)化成致癌物甲基氧化偶氮甲醇。腸內(nèi)微生物特別影響著外源化學(xué)物得再吸收。例如從膽汁排入小腸內(nèi)得葡萄糖醛酸結(jié)合型外源化學(xué)物代謝產(chǎn)物,由于脂／水分配系數(shù)低,在小腸上段基本不被吸收,但被微生物解離后就被再吸收入血液。25二、呼吸道吸收:存在于空氣中得外源化學(xué)物經(jīng)呼吸道吸收就是重要得途徑。

從鼻咽至肺泡各部由于結(jié)構(gòu)不同,對(duì)毒物得吸收不同;愈入深部,表面積愈大,停留時(shí)間愈長(zhǎng),吸收量就愈大,肺泡表面積甚大,又布滿(mǎn)毛細(xì)血管,故通過(guò)肺泡得吸收速度僅次于靜脈注射。吸收量增加易溶于水得氣體如二氧化硫、氯氣等在上呼吸道吸收,水溶液性較差得氣體如二氧化氮、光氣等則可深入肺泡,并主要通過(guò)肺泡吸收。26血/氣分配系數(shù)(blood/gaspartitioncoefficient)氣體在呼吸膜兩側(cè)得分壓達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí),在血液內(nèi)得濃度與在肺泡空氣中得濃度之比。血/氣分配系數(shù)越大,即溶解度越高,表示該氣體越容易被吸收。27氣溶膠毒物經(jīng)肺吸收得影響因素粒子大小:氣溶膠得直徑>10um:多數(shù)被阻留在上呼吸道<0、1um由于其布朗運(yùn)動(dòng)而隨呼氣呼出0、5~2um吸入肺泡水溶性:溶解度大得易于在上呼吸道吸收,溶解度低得易于到達(dá)肺泡吸收28三、皮膚吸收穿透階段:外源性化合物透過(guò)皮膚表皮,即角質(zhì)層得過(guò)程吸收階段:由角質(zhì)層進(jìn)入表皮較深層和真皮,并被血液吸收吸收方式:簡(jiǎn)單擴(kuò)散29主要影響因素理化性質(zhì):脂/水分配系數(shù)接近于1,易被吸收進(jìn)入血液皮膚血流速度和出汗?fàn)顩r皮膚得完整性人體不同部位表皮得厚度不同、角質(zhì)層厚度不同,外源性化合物得穿透速度有別:陰囊>腹部>額部>手掌>足底30影響經(jīng)皮膚吸收得因素外源化學(xué)物從皮膚得吸收量與其脂溶性成正比,與分子量成反比。皮膚得構(gòu)造和通透性隨體表部位有所不同,人體不同部位皮膚對(duì)毒物得通透性不同,陰囊＞腹部＞額部＞手掌＞足底。不同物種動(dòng)物皮膚通透性不同,大鼠及兔得皮膚較貓得皮膚更易通透,而豚鼠、豬和猴子得皮膚通透性則與人相似。在角質(zhì)層受損時(shí)通透性就會(huì)提高。接觸面積和皮膚得血流量。在高溫高濕得氣象條件下,皮膚得血流量增加會(huì)提高吸收速率。在酸、堿和皮膚刺激物對(duì)皮膚產(chǎn)生損傷后通透性也會(huì)明顯提高。

31吸收途徑得毒理意義不同得吸收途徑會(huì)影響化學(xué)物進(jìn)入血中得速度和濃度以及毒效應(yīng)。由于肺泡呼吸膜比皮膚和消化道粘膜薄,所以吸收效率最高。消化道粘膜得吸收效率大于皮膚。

肺泡呼吸膜>消化道粘膜>皮膚32第三節(jié)毒物得分布

轉(zhuǎn)移和分布指外源化學(xué)物吸收進(jìn)入血液或淋巴液后,隨體循環(huán)分散到全身組織器官得過(guò)程。血液循環(huán)中得外源化學(xué)物按濃度梯度從血液向組織液分布。分布情況受組織局部得血流量、游離型化學(xué)物得濃度梯度、從毛細(xì)血管向?qū)嵸|(zhì)細(xì)胞得轉(zhuǎn)運(yùn)速度、外源化學(xué)物與組織得結(jié)合點(diǎn)和親合程度得影響。外源化學(xué)物在血液中得濃度依賴(lài)于接觸量、消除速度表觀分布容積越大,血濃度越低,組織分布越廣泛。33

毒物被吸收后在各組織內(nèi)得分布就是不均勻得。一般組織血流量大者,轉(zhuǎn)移得較迅速。血流量大得器官就有可能含有較多得轉(zhuǎn)移毒物脂肪和骨骼中最小腎上腺和甲狀腺,雖然血流總體積小,但對(duì)其相對(duì)組織重量而言,血流量較大,因而這些器官也有較高得毒物濃度。總血液量在肝、腎、肌肉、腦和皮膚等組織器官中最大,脂肪和骨骼中最小腎上腺和甲狀腺,雖然血流總體積小,但對(duì)其相對(duì)組織重量而言,血流量較大,因而這些器官也有較高得毒物濃度。總血液量在肝、腎、肌肉、腦和皮膚等組織器官中最大,34

血液游離態(tài)蛋白結(jié)合態(tài)毒物消化道膽肝代謝腎\腸\乳排泄靶器官游離結(jié)合組織貯留毒性圖2毒物在體內(nèi)分布模式圖顯示毒物在體內(nèi)轉(zhuǎn)移、分布和排泄得情況。

35毒物在體內(nèi)分布得方式

血流中直接與血細(xì)胞或血漿成分發(fā)生反應(yīng)而呈毒性作用經(jīng)酶催化作用、生物轉(zhuǎn)化作后,毒性減低或增加而影響對(duì)靶器官或組織得毒性作用暫以相對(duì)無(wú)活性得形式存在于某些組織或器官中,與血液中得毒物保持動(dòng)態(tài)平衡,36一、毒物在血液內(nèi)得分布毒物在血液中得形式:1、呈物理性溶解狀態(tài)或離子狀態(tài);2、吸附于紅細(xì)胞表面與其表面得成分結(jié)合發(fā)揮作用。毒物在血漿內(nèi)與各種成分結(jié)合得情況:脂溶性毒物與乳糜微粒結(jié)合形成膠體物質(zhì);α-和β-脂蛋白主要與脂溶性物質(zhì)結(jié)合;γ-球蛋白主要與抗原特異性結(jié)合。清蛋白與毒物結(jié)合能力最強(qiáng)。每個(gè)清蛋白分子與毒物結(jié)合得數(shù)目,與毒物分子得結(jié)構(gòu)有很大得關(guān)系。37二、毒物在組織中得分布及影響分布得因素毒物進(jìn)入各組織得速度取決于她得脂溶性、分子量、聚合狀態(tài)及其相應(yīng)毛細(xì)血管血液流動(dòng)得速度和各種膜屏蔽得通透性。脂溶性分子和某些氣體分子容易離開(kāi)血液進(jìn)入組織。水溶性分子可在體內(nèi)均勻分布,分子越小,越易從毛細(xì)血管逃逸,分子增大,自由擴(kuò)散得障礙越大。38三、體內(nèi)得屏障1、中樞神經(jīng)系統(tǒng)得通透性“血腦屏障”。“血腦屏障”就是循環(huán)血液與神經(jīng)系統(tǒng)之間脂肪組織厚度增加得結(jié)果,而且毛細(xì)血管細(xì)胞彼此連接。她能將一般得水溶性毒物阻止在大腦之外。2、胎盤(pán)得通透性“血胎屏障”3、乳腺得通透性有些毒物在乳腺組織內(nèi)得分布量比其