1、第三十五章第三十五章 腎上腺皮質激素類藥物腎上腺皮質激素類藥物 Adrenocorticosteroids 教學基本要求 掌握：糖皮質激素類藥物的藥理作用及作用機制、糖皮質激素類藥物的藥理作用及作用機制、 臨床應用、不良反應及應用注意事項。臨床應用、不良反應及應用注意事項。 熟悉：腎上腺素皮質激素的分類、體內過程。腎上腺素皮質激素的分類、體內過程。了解：皮質激素的構效關系和作用原理。Adrenocortical Hormones 腎上腺皮質激素是腎上腺皮質所分泌的激素的總稱。 腎上腺分為兩部分：外周部分為皮質，占大部分；中心部分為髓質，占小部分。Adrenocortical Hormones

2、腎上腺皮質： 球狀帶：鹽皮質激素 (Mineralocorticoids, MC) 束狀帶：糖皮質激素 (Glucocorticoids, GC) 網狀帶：性激素(sex hormones)內容提要 腎腎上上腺腺皮皮質質激激素素 鹽皮質激素鹽皮質激素 糖皮質激素糖皮質激素 性激素類性激素類 mineralocorticoids醛固酮醛固酮aldosterone去氧皮質酮去氧皮質酮desoxycorticosterone氫化可的松氫化可的松hydrocortisoneglucocorticoidsex hormones 第一節 糖皮質激素 正常人皮質激素的分泌有晝夜節律性，午夜12時血濃度最低，

3、凌晨漸升高，上午8-10時最高，此節律性變化受ACTH影響。0108124162024t（h）CORTICOSTEROID BLOOD LEVELCORTICOSTEROID BLOOD LEVELAdrenocortical Hormones【化學結構及構效關系】 ORC OCH2OH1234567891011121314151617182021ABCD1 1、共同的結構特點：、共同的結構特點： C C3 3有酮基，有酮基， C C4-54-5有雙鍵，有雙鍵， C C1717上的二碳側鏈上的二碳側鏈( (即即C C2020羰基和羰基和C C2121羥基羥基) )為為生理活性所必需。生理活性所

4、必需。Adrenocortical Hormones【化學結構及構效關系】2、鹽皮質激素的結構特點： C17上無羥基， C11無氧（11-去氧皮質酮） 或有氧但與C18醛基形成內脂環（醛固酮）。3、糖皮質激素的結構特點： C17上有羥基， C11位有酮基或羥基。O123456A7891019B11121314C15161718DC CHOH= O2021OH=OAdrenocortical Hormones C1-2為雙鍵以及C6引入-CH3則抗炎作用增強, 水鹽代謝作用減弱； C9引入-F，C16引入-CH3或-OH則抗炎作用更強,水鹽代謝作用更弱。 經過結構改造，合成的糖皮質激素的結構特點

5、：第一節 糖皮質激素 【體內過程】 脂溶性高，脂溶性高，p.op.o、注射均可吸收，化學結構微小變化，、注射均可吸收，化學結構微小變化，顯著影響吸收率；顯著影響吸收率； 80%與皮質激素轉運球蛋白結合，與皮質激素轉運球蛋白結合， 10%與白蛋白結與白蛋白結合。合。 雌激素雌激素 肝、腎功能肝、腎功能時、游離時、游離，易致不良反應。，易致不良反應。 肝代謝、腎排泄肝代謝、腎排泄 可的松和潑尼松需在肝內轉化為氫可的松和潑尼松需在肝內轉化為氫-考和潑尼松龍后考和潑尼松龍后 才能發揮作用，嚴重肝病時只宜用經轉化才能發揮作用，嚴重肝病時只宜用經轉化后的如氫后的如氫-考考 或潑尼松龍。與酶誘導劑合用時需加

6、大或潑尼松龍。與酶誘導劑合用時需加大GCS用用量。量。DrugsMetabolism on electrolyte and water（rate）Metabolism on carbohydrate（rate）Anti-inflammation（rate）hydrocortisonecortisoneprednisoneprednisolonemethylprednisolonedexamethasonebetamethasonefludrocortisonefluocinolone1.00.80.60.60.50.10.11251001.00.83.54.0112011101.00.83.5

7、4.05.03025351240The comparison of GlucorticosteroidsThe comparison of Glucorticosteroids第一節 糖皮質激素 調節作用方式：調節作用方式： 直接調節功能蛋白表達：直接調節功能蛋白表達： 如脂皮素如脂皮素-1-1，細胞因子，細胞因子，NONO、環氧酶、環氧酶-2 -2 允許作用：允許作用： 除自身調節外，同時具有調節其他神經遞質或激素的作除自身調節外，同時具有調節其他神經遞質或激素的作用。如兒茶酚，用。如兒茶酚，AT AT 快速作用：快速作用： 如如GCSGCS對對ACTHACTH的負反饋，對神經細胞的電生理效

8、應只需數的負反饋，對神經細胞的電生理效應只需數秒或數分鐘時間。秒或數分鐘時間。 第一節 糖皮質激素 【生理作用】【生理作用】 1.1.糖代謝：糖代謝： 加速加速糖原、異生糖原、異生 降低外周組織對降低外周組織對GluGlu的攝取和利用的攝取和利用 2.2.蛋白質代謝：蛋白質代謝： 促進皮膚、肌肉、骨骼、淋巴腺蛋白質分解促進皮膚、肌肉、骨骼、淋巴腺蛋白質分解 抑制合成抑制合成 影響生長發育、傷口愈合影響生長發育、傷口愈合負氮平衡負氮平衡血糖血糖第一節 糖皮質激素 3.3.脂肪代謝：脂肪代謝： 促進分解，抑制合成促進分解，抑制合成 血中游離脂肪酸增加，膽固血中游離脂肪酸增加，膽固醇含量增加醇含量增

9、加 脂肪重新分布脂肪重新分布：形成滿月臉、水牛背和向心性肥胖。 4.4.水、鹽代謝：水、鹽代謝： 長期大量用可致水鈉潴留長期大量用可致水鈉潴留 抗抗VDVD的的作用，降低鈣的吸收，促進排泄作用，降低鈣的吸收，促進排泄 導致低鈣、低磷、導致低鈣、低磷、脫鈣。脫鈣。脂肪重新分布，脂肪重新分布，形成向心性肥形成向心性肥胖胖Glucocorticoids, GC【藥理作用】 1、抗炎作用 Anti-inflammatory action 2、免疫抑制作用 Immunosuppression 3、抗毒作用 Anti-endotoxin 4、抗休克作用 Anti-shock 5、對血液成分的影響 6、中樞

10、作用 7、其它作用第一節 糖皮質激素 【藥理作用】【藥理作用】 1. 1. 抗炎作用抗炎作用： 非特異性，強，各種原因所致類癥反應均有效。非特異性，強，各種原因所致類癥反應均有效。 1) 1) 早期：早期：抑制滲出，緩解癥狀，改善全身狀況。抑制滲出，緩解癥狀，改善全身狀況。 改善紅、腫、熱、痛癥狀。改善紅、腫、熱、痛癥狀。 2) 2) 后期：后期：抑制毛細血管和成纖維抑制毛細血管和成纖維C C增生。增生。 延緩肉茅組織的形成，延緩肉茅組織的形成，防止粘連、疤痕。防止粘連、疤痕。 減輕后遺癥。減輕后遺癥。 抑制炎癥體征的同時，也降低機體防御功抑制炎癥體征的同時，也降低機體防御功能。能。第一節 糖

11、皮質激素 機理：機理： 抑制炎癥細胞功能：抑制炎癥細胞功能： 抑制白細胞和巨噬細胞的滲出和游走抑制白細胞和巨噬細胞的滲出和游走 抑制炎癥相關細胞因子抑制炎癥相關細胞因子(TNE)(TNE)表達及生物效應；表達及生物效應； 抑制粘附分子及某些趨化因子的表達抑制粘附分子及某些趨化因子的表達抑制抑制炎癥細胞向炎癥部位的游走和聚集；炎癥細胞向炎癥部位的游走和聚集； 促進炎癥細胞的凋亡促進炎癥細胞的凋亡第一節 糖皮質激素 2) 2) 抑制炎癥介質合成和釋放：抑制炎癥介質合成和釋放： 誘導產生脂皮素誘導產生脂皮素( (為抑制性蛋白為抑制性蛋白) ) 抑制磷酯抑制磷酯酶酶A A2 2活性活性 花生四烯酸生成

12、花生四烯酸生成PGPG、白三烯、白三烯類炎性介質合成類炎性介質合成 同時還可抑制磷酯酶同時還可抑制磷酯酶A A2 2、環氧、環氧酶酶-2-2和誘生型和誘生型NONO合酶的表達合酶的表達 相關介質的產相關介質的產生。生。 3) 3) 抑制炎癥效應：抑制炎癥效應： 穩定溶酶體膜穩定溶酶體膜釋放；釋放； 血管對兒茶酚的敏感性血管對兒茶酚的敏感性張力張力通透性；通透性； 抑制抑制NOSNOS活性，活性，NONO生成生成；第一節 糖皮質激素 2. 2. 抗免疫作用：抗免疫作用： 作用于免疫過程中多個環節作用于免疫過程中多個環節小劑量抑制細胞免疫小劑量抑制細胞免疫大劑量干擾體液免疫大劑量干擾體液免疫 特點

13、：特點： 抑制巨噬細胞處理，吞噬抗原抑制巨噬細胞處理，吞噬抗原 抑制免疫母細胞的增殖和分裂；抑制抑制免疫母細胞的增殖和分裂；抑制B B細胞轉化為漿細胞細胞轉化為漿細胞破壞參與免疫反應的淋巴細胞，并使淋巴細胞移行至血管破壞參與免疫反應的淋巴細胞，并使淋巴細胞移行至血管外、血液中外、血液中LC LC 第一節 糖皮質激素 3. 3. 抗休克抗毒作用：抗休克抗毒作用： 為炎癥的一種全身性表現。為炎癥的一種全身性表現。 機理：機理： 心血管對兒茶酚的敏感性心血管對兒茶酚的敏感性 心肌收縮力心肌收縮力 血管對某些縮血管物質的敏感性，改善微循環血管對某些縮血管物質的敏感性，改善微循環 穩定溶酶體膜，穩定溶酶

14、體膜，心肌抑制因子的形成。心肌抑制因子的形成。 機體對細菌內毒素的耐受力，不能中和毒素機體對細菌內毒素的耐受力，不能中和毒素 內毒素對機體的損害。內毒素對機體的損害。感染原或細菌的內毒素感染原或細菌的內毒素 刺激中性粒細胞刺激中性粒細胞釋放內熱原釋放內熱原進入中樞進入中樞影響體溫調節中樞影響體溫調節中樞發熱發熱 致熱源與發熱致熱源與發熱糖皮質激素糖皮質激素糖皮質激素糖皮質激素第一節 糖皮質激素 4 4 . .其他功能系統的作用其他功能系統的作用 血液系統血液系統 RBC Hb pt 纖維蛋白原的濃度纖維蛋白原的濃度 N(但功能但功能) L、M、E 心血管系統心血管系統 兒茶酚、兒茶酚、AT敏感

15、性敏感性 AS 神經系統神經系統 興奮性興奮性：焦慮、抑郁、躁狂：焦慮、抑郁、躁狂 致癲癇閾值，誘導發作致癲癇閾值，誘導發作第一節 糖皮質激素 消化系統消化系統 胃酸、胃蛋白酶分泌胃酸、胃蛋白酶分泌 誘發或加重潰瘍誘發或加重潰瘍 骨骼、肌肉系統骨骼、肌肉系統 抑制成骨細胞，抑制成骨細胞，破骨細胞數量、且功能破骨細胞數量、且功能； Ca2+的吸收，抑制蛋白質合成，促進分解。的吸收，抑制蛋白質合成，促進分解。 生長發育生長發育 生長遲緩生長遲緩等等第一節 糖皮質激素 【臨床應用臨床應用】 1. 替代療法：替代療法： 垂體功能減退，腎上腺次全術后等。垂體功能減退，腎上腺次全術后等。 腎上腺皮質功能不

16、全。腎上腺皮質功能不全。2. 嚴重急性感染：嚴重急性感染： 伴有明顯毒血癥狀者，如中毒性菌痢，中毒性肺炎，重癥伴有明顯毒血癥狀者，如中毒性菌痢，中毒性肺炎，重癥傷寒，敗血癥等。傷寒，敗血癥等。 先用足量有效的抗菌藥，后用激素。先用足量有效的抗菌藥，后用激素。 帶狀皰疹等一般病毒感染不用。帶狀皰疹等一般病毒感染不用。 第一節 糖皮質激素 3. 防止某些炎癥的后遺癥：防止某些炎癥的后遺癥： 結腦、腦炎、心包炎、風濕性辦膜病、睪丸炎，損傷性關節炎，結腦、腦炎、心包炎、風濕性辦膜病、睪丸炎，損傷性關節炎，燒傷后瘢痕攣縮，各種非特異性眼炎等，可局部用藥。燒傷后瘢痕攣縮，各種非特異性眼炎等，可局部用藥。4

17、. 自身免疫性疾病，器官移植排斥反應和過敏性疾自身免疫性疾病，器官移植排斥反應和過敏性疾?。翰。?1) 自身免疫性疾病自身免疫性疾病 只緩解癥狀，采取綜合療法。只緩解癥狀，采取綜合療法。 2) 器官移植排斥反應器官移植排斥反應 3) 過敏性疾病過敏性疾病 一般采用抗組胺藥和擬腎上腺素藥。一般采用抗組胺藥和擬腎上腺素藥。 對危重對危重病例或其他藥物無效時作為輔助治病例或其他藥物無效時作為輔助治療。療。 第一節 糖皮質激素 5. 休克：休克： 早、短、大量突擊應用早、短、大量突擊應用 1) 中毒性：足量有效抗菌藥中毒性：足量有效抗菌藥合用；合用； 2) 過敏性：首選過敏性：首選 Adr； 3) 低

18、血容量：補液、補血、低血容量：補液、補血、 糾正電介質紊亂效果不佳時；糾正電介質紊亂效果不佳時； 4) 心源性：針對病因治療。心源性：針對病因治療。 6. 血液?。貉翰。?兒童急淋，對非淋效果差，兒童急淋，對非淋效果差， 再障、粒再障、粒C減少癥、減少癥、pt減少癥，過減少癥，過敏性紫癜、易復發敏性紫癜、易復發 第一節 糖皮質激素 7. 局部應用局部應用 接觸性皮炎、濕疹、肛門瘙癢、牛皮癬等接觸性皮炎、濕疹、肛門瘙癢、牛皮癬等 ； 肌肉韌帶或關節損傷，可局部注射；肌肉韌帶或關節損傷，可局部注射； 眼科、呼吸道也可局部應用。眼科、呼吸道也可局部應用。第一節 糖皮質激素 【用法和用量用法和用量】

19、大劑量沖擊療法大劑量沖擊療法 2. 2. 一般劑量長期療法一般劑量長期療法3. 3. 小劑量替代療法小劑量替代療法Glucocorticoids, GC【不良反應】二大類：久用所致，停藥所致。 （一）長期大量用： 1、醫源性腎上腺皮質功能亢進（代謝紊亂）： 肌無力、滿月臉、水腫、高血壓、低血鉀、糖尿；嚴重時，自發性骨折、缺血性骨壞死，應補充鈣及維生素D。 禁用于：高血壓，動脈硬化，水腫，心、腎功能不全，糖尿病患者。Glucocorticoids, GC2、誘發、加重感染（抵抗力下降）；3、誘發、加重潰瘍，甚至出血、穿孔；4、心血管系統并發癥 5、骨質疏松、肌肉萎縮、傷口愈合遲緩等 6、糖尿病7

20、、其他：欣快、失眠（精神病，癲癇病禁用或慎用）。癲癇或精神病史者禁用或慎用癲癇或精神病史者禁用或慎用滿月臉滿月臉水牛背水牛背向心性肥胖向心性肥胖皮膚變薄皮膚變薄高血壓高血壓( (有時有有時有) )上下肢消瘦上下肢消瘦 欣快欣快 ( (有時出現抑郁或情緒不有時出現抑郁或情緒不穩定及其它精神癥狀穩定及其它精神癥狀) )易于感染易于感染創傷不易愈合創傷不易愈合還有：負氮平衡還有：負氮平衡, ,骨質疏松骨質疏松, ,食欲增食欲增加加, ,低血鉀低血鉀, ,高血高血壓傾向壓傾向, ,消化性潰消化性潰瘍瘍Glucocorticoids, GC【不良反應】 （二）停藥反應： 1、醫源性皮質功能不全：負反饋，ACTH 皮質萎縮，惡心，嘔吐，低血糖，低血壓等。 （1）勿突停（2）維持量或隔日療法（3）應及時補足。 腺垂體分泌功能要腺垂體分泌功能要3 5個個 月才恢復月才恢復 腎上腺對腎上腺對ACT