免疫性血小板減少性紫癜

——臨床醫師關注的一些問題免疫性血小板減少性紫癜簡介免疫性血小板減少性紫癜（Immunethrombocytopenicpurpura，ITP），又名特發性血小板減少性紫癜（idiopathicthrombocytopenicpurpura）是一種成人和兒童免疫介導的獲得性的疾病，特征為血小板計數暫時或持續性降低，根據血小板減少程度出血危險性增加。

RodeghieroF,etal.blood,2009,113(11)2386-2393.免疫性血小板減少性紫癜原發性、繼發性ITP（primarysecondaryimmunethrombocytopenia）的定義2007年ITP國際工作組（InternationalWorkingGroup，IWG）就ITP命名和診斷標準達成共識2009年中國血液學會提出修訂標準建議推薦使用“免疫性”，強調由免疫介導；ITP前冠以“原發性”，取代“特發性血小板減少性紫癜”，體現缺乏明確的原始或基礎病因，并與基礎疾病、相關藥物或已明確的免疫性血小板減少癥區別“紫癜”一詞欠恰當，因為大多數患者無出血癥狀或出血輕微，ITP是“免疫性血小板減少癥”（immunethrombocytopenia）的簡寫。

免疫性血小板減少性紫癜原發性、繼發性ITP（primarysecondaryimmunethrombocytopenia）的定義除一些罕見繼發性ITP（如輸血相關紫癜）保留原名外，其他統稱為“繼發性血小板減少癥”（secondaryITP），并用括號注明基礎疾病。如繼發性ITP（系統性紅斑狼瘡相關）和繼發性ITP（人免疫缺陷病毒相關），或寫為系統性紅斑狼瘡相關ITP和人免疫缺陷病毒相關ITP。繼發性ITP與藥物相關，明確注明“某藥物誘導”，如繼發性ITP（奎寧誘導）。肝素誘導的血小板減少（Heparin-inducedthrombocytopenia，HIT），臨床特征獨特，保留原名和縮寫。

免疫性血小板減少性紫癜原發性、繼發性ITP（primarysecondaryimmunethrombocytopenia）的定義如無系統性紅斑狼瘡和抗磷脂抗體綜合癥的典型臨床表現，僅抗核抗體和抗心磷脂抗體陽性，仍屬原發性ITP，而不診斷為繼發性ITPRodeghieroF,etal.blood,2009,113(11)2386-2393.

侯明.中華血液學雜志，2009，30（9）：574-575.免疫性血小板減少性紫癜ITP診斷閾值IWG修訂閾值：＜100×109/L,新閾值便于臨床實踐；比較不同臨床研究；避免將大多數妊娠相關的血小板減少納入ITP。

RodeghieroF,etal.blood,2009,113(11)2386-2393.

侯明.中華血液學雜志，2009，30（9）：574-575.免疫性血小板減少性紫癜ITP分期及嚴重性急性ITP（acuteITP）：自診斷之日起，3個月之內，新診斷的ITP（newlydiognosedITP）持續ITP（persistentITP）：3-12個月，未自發緩解或治療后不能持續完全緩解患者慢性ITP（chronicITP）：持續12個月以上重癥ITP：指PLT<1萬，就診時存在需治療的出血癥狀、或常規治療中出現新的出血癥狀需要加用其他提高血小板的藥物或需要增加現有藥物的劑量。免疫性血小板減少性紫癜ITP分期及分型難治性ITP：指滿足以下3個條件的患者：（1）脾切除無效或有效后復發；（2）仍需要治療，降低臨床嚴重出血危險；（3）原發性ITP診斷明確，無其他引起血小板減少的原因。目前IWG專家組：內科治療無效ITP患者，尤其是成年患者，在未接受脾切除治療前不能稱為難治性ITP，應注明“對某種或多種藥物治療無效”。RodeghieroF,etal.blood,2009,113(11)2386-2393.

侯明.中華血液學雜志，2011，32（3）：214-216.免疫性血小板減少性紫癜ITP發病機制多年來對ITP發病機制的研究發現,除體液免疫機制外,在ITP尤其是慢性ITP的發病中,細胞免疫起了非常重要的作用。血小板自身抗體是引起血小板破壞的主要原因;血小板自身抗體還可影響巨核細胞克隆的形成和血小板的生成;自身反應性T細胞在ITP的發病機制中起重要作用。

StasiR,etal.ThrombHaemost,2008,99(1):4-13.McMillanR.SeminHematol,2007,44(4Suppl5):S3-S11.免疫性血小板減少性紫癜ITP發病機制GernsheimerT.TheOncologist2009;14:12–21免疫性血小板減少性紫癜ITP發病機制免疫性血小板減少性紫癜ITP發病機制免疫性血小板減少性紫癜ITP診斷中的問題推薦以血小板膜抗原特異性自身抗體檢測抗原特異性自身抗體，鑒別免疫性與非免疫性血小板減少；不推薦常規檢查血小板生成素，僅作為診斷困難時鑒別血小板減少或破壞增加的輔助檢測，以助ITP于再障后低增生MDS的鑒別。免疫性血小板減少性紫癜治療目標ITP治療的主要目標是提供安全的血小板數量（如防治重要出血）而不苛求將血小板數量校正到正常水平。ITP患者的治療要考慮患者的疾病嚴重程度和年齡，因為出血的危險性和致死率隨年齡增加而兒童最低。致命性出血常發生在血小板低于30×109/L成年ITP患者。免疫性血小板減少性紫癜治療目標考慮到目前有效治療的現實及潛在毒性，一個關鍵性的概念是輕度血小板減少的無癥狀患者應避免不必要的治療。治療應著眼于有出血癥狀的患者。基于血小板數量閾值的治療仍存在爭論。多數指南建議，成人ITP血小板低于30×109/L應考慮治療；ICIS組則推薦無出血癥狀兒童，不管血小板數量多少不需要治療（按需要治療者除外）。未來可嘗試個體化治療。免疫性血小板減少性紫癜治療目標初診患者或要求第一時間治療患者治療目的是盡快達到安全血小板數量以預防或終止出血，保證合適的生活質量并最少治療相關毒性。僅少數患者經常規皮質激素為基礎的標準治療后期望獲得自發的持續緩解。但是，新療法的應用，因為早期干預增加了長期反應的幾率。持續或慢性ITP的治療目的很難確定，通常希望延遲或避免更多治療毒性，如脾切除或免疫抑制。因此，“基于要求的治療”或可預見的出血狀態或手術操作是另一種需治療的恰當方法。最小量的皮質激素是慢性ITP的治療原則。免疫性血小板減少性紫癜治療目標1、下述的危險因素增加出血風險：（1）年齡的增加、患病時間延長，出血風險加大；（2）血小板功能缺陷；（3）凝血因子缺陷；（4）未被控制的高血壓；（5）外科手術或外傷；（6）感染；（7）必須服用阿司匹林、非甾體類抗炎藥、華法林等抗凝藥物。

2、若患者有出血癥狀，無論此時血小板減少程度如何，都應該積極治療。在下列臨床過程中，血小板計數的參考值分別為：口腔科檢查：≥20×109/L；拔牙或補牙：≥30×109/L；小手術：≥50×109/L；大手術：≥80×109/L；自然分娩：≥50×109/L；剖腹產：≥80×109/L。免疫性血小板減少性紫癜治療反應的界定治療反應的界定應該反應全面的臨床主要終末點如出血和生活質量，而不是以血小板數量閾值；不過對治療反應而言，血小板數量是直觀的、與臨床相關且易于比較。免疫性血小板減少性紫癜治療反應的界定ProposedcriteriaforassessingresponsetoITPtreatmentsCR:plateletcount≥100×109/LandabsenceofbleedingR:plateletcount≥30×109/Landatleast2-foldincreasethebaselinecountandabsenceofbleedingTimetoresponse:timefromstartingtreatmenttotimeofachievementofCRorRNR:plateletcount<30×109/Lorlessthan2-foldincreaseofbaselineplateletcountorbleedingLossofCRorR:plateletcountbelow100×109/Lorbleeding(fromCR)orbelow30×109/Lorlessthan2-foldincreaseofbaselineplateletcountorbleeding(fromR)免疫性血小板減少性紫癜治療反應的界定Corticosteroid-dependence

Theneedforongoingorrepeateddosesadministrationofcorticosteroidsforatleast2monthstomaintainaplateletcountatorabove30×109/Land/ortoavoidbleeding(patientswithcorticosteroiddependenceareconsiderednonresponders)免疫性血小板減少性紫癜治療反應的界定ForresponsecriteriainrefractoryITPHRQoLindicateshealth-relatedquality-of-lifeassessment.Plateletcountsshouldbeconfirmedonatleast2separateoccasions(atleast7daysapartwhenusedtodefineCR,R)or1dayapartwhenusedtodefineNRorlossofresponse.Baselineplateletcountreferstoplateletcountatthetimeofstartingoftheinvestigatedtreatment;forpostsplenectomyresponseevaluation,basalplateletcountreferstotheplateletcountbeforepatientwasfirsttreated(initialtreatment).LateresponsesnotattributabletotheinvestigatedtreatmentshouldnotbedefinedasCRorR(seeTable3).The2definitionsarenotmutuallyexclusive:thefirstdefinition,collectivelyrepresentedusingKaplan-Meyeranalysis,ismoresuitableforshort-coursetreatmentsaimedatinducingprolongedremissionofthedisease,whereasthesecondoneismoresuitabletoevaluatetheoverallbenefitofcontinuousorintermittentrepeatedadministrationofagents。免疫性血小板減少性紫癜治療目標免疫性血小板減少性紫癜治療反應的界定IndividualagentsfortreatmentofITPandthetimetothefirstandpeakresponsesifusingthereporteddoserangeAgenttreatmentReporteddoserangeTimetoinitialresponseTimetopeakresponsePrednison1-4mg/kgpodaily×1-4wk4-14d7-28dDexamethasone,40mgpoorivdaily×4dd2-14d4-28dfor4-6coursesevery14-28IVIg4-1g/kgperdoseiv(1-5doses)1-3d2-7dAnti-D75μg/kgperdoseiv1-3d3-7dRituximab375mg/m2perdoseiv7-56d14-180d(4weeklydoses)SplenectomyLaparoscopic1-56d7-56dVincristine4upto2mg/doseiv(4-6weeklydoses)7-14d7-42dVinblastine0.1mg/kgperdoseiv(6weeklydoses)7-14d7-42dDanazol400-800mgpodaily14-90d28-180dAzathioprine2mg/kgpodaily30-90d30-180dAMG3-10μg/kgweeklysc5-14d14-60dEltrombopag50-75mgpodaily7-28d14-90d免疫性血小板減少性紫癜難治性ITP定義、治療目標及

反應評估難治性患者應滿足2個標準：脾切除失敗或術后復發；患者表現為嚴重ITP或出血危險性需要治療。難治性患者可能對激素或丙種球蛋白治療暫時有效；對切脾的反應非常重要，對藥物治療無反應的非脾切除患者應描述為“對一種或多種藥物無反應的新診斷的、出血性的或慢性ITP”,這些患者不一定是嚴重ITP。免疫性血小板減少性紫癜難治性ITP定義、治療目標及

反應評估難治性ITP治療的主要目標：以最小毒性，達到有效血小板數量，防治重要出血。對治療應該評估：以最小副作用/毒性，維持短期和長期對治療反應能力。輔助或聯合用藥或血小板輸注，僅在黏膜/器官或威脅生命的出血情況下使用。免疫性血小板減少性紫癜難治性ITP定義、治療目標及

反應評估Definition(allshouldbemet)

FailuretoachieveatleastRorlossofRaftersplenectomyNeedoftreatment(s)(including,butnotlimitedto,lowdoseofcorticosteroids)tominimizetheriskofclinicallysignificantbleeding.Needofon-demandoradjunctivetherapyalonedoesnotqualifythepatientasrefractory.PrimaryITPconfirmedbyexcludingothersupervenedcausesofthrombocytopenia

免疫性血小板減少性紫癜難治性ITP定義、治療目標及

反應評估Definitionofon-demandtherapy

AnytherapyusedtotemporarilyincreasetheplateletcountsufficientlytosafelyperforminvasiveproceduresorincaseofmajorbleedingortraumaDefinitionofadjunctivetherapy

Anynon-ITPspecifictherapythatmaydecreasebleeding(eg,antifibrinolyticagents,hormonalagents,DDAVP,recombinantfactorVIIa,fibrinsealants).Platelettransfusionisalsoincluded.

免疫性血小板減少性紫癜難治性ITP定義、治療目標及

反應評估DefinitionofresponsetotherapyinrefractoryITP

AbilitytomaintainaplateletcountsufficienttopreventclinicallysignificantbleedingAbilitytodecreasetoxictherapy(eg,corticosteroids)doesnotqualifyforresponsebutshouldbereportedDefinitionofresponsetoon-demandtherapy

ControlofbleedinginthespecificsituationAchievementofaplateletcountsufficienttoperformprocedureorminimizebleedingfromtrauma免疫性血小板減少性紫癜ITP治療進展ITP治療的進展主要體現在利妥昔單抗和促血小板生成藥物的應用。利妥昔單抗是一種抗CD20的單克隆抗體,批準的適應證為表達CD20的B細胞淋巴瘤。該藥可去除產生自身抗體的B淋巴細胞和毒性較低,被廣泛試用于各種自身免疫性疾病,包括ITP,并取得較好療效。

趙永強.中國醫學科學院學報2009,31(5):517-521免疫性血小板減少性紫癜ITP治療進展利妥昔單抗主要用于難治和復發的慢性ITP。最佳方案尚待確定,目前常用方案為375mg/(m2·w),連用4周。該方案治療成人慢性ITP的完全緩解率在20%～45%不等,總有效率為40%～75%。大多患者的起效時間在2～4周,達峰時間4～8周。個別患者起效較慢,為6～10周后起效,但快速達到峰值。療效維持時間在6～24個月以上,平均10～12個月。免疫性血小板減少性紫癜ITP治療進展一項研究比較地塞米松(每日40mg,連服4d)聯合利妥昔單抗(375mg/m2,每周1次,連續4次)和單用地塞米松治療成人初治ITP(血小板計數≤20×109/L)的療效和安全性,結果表明,利妥昔單抗組的早期有效率(治療開始30d血小板計數達50×109/L)為69%,明顯高于對照組的31%,利妥昔單抗組的持續有效率(治療6個月后血小板計數仍在50×109/L)為85%,也明顯高于對照組的39%,兩組間的不良事件差異無顯著性。進一步證實了利妥昔單抗治療ITP是有效且安全的。免疫性血小板減少性紫癜ITP治療進展近年來不斷有人嘗試小劑量利妥昔單抗治療ITP,并取得成功,意大利Zaja等以小劑量利妥昔單抗(100mg,每周1次,連續4周)治療了28例成人ITP,總有效率(血小板計數>50×109/L)和CR率(血小板計數>100×109/L)分別為75%和43%,中位起效時間和中位達CR的時間分別為31和44d,提示小劑量利妥昔單抗治療ITP具有與標準劑量治療相近似的療效,但此結論仍待小劑量與標準劑量利妥昔單抗的隨機對照試驗證實。免疫性血小板減少性紫癜ITP治療進展已證實,ITP時存在血小板無效生成和生成減少,TPO在其中發揮一定作用。研究表明,近3/4慢性ITP患者的血中TPO水平正常或接近正常,并不隨血小板減少的加劇而增加。在體外試驗中,ITP患者的血清可抑制巨核細胞生長。此外,自身抗體可介導巨核細胞損傷,降低巨核細胞對TPO的反應性。這些發現為促血小板生成劑治療ITP提供了實驗依據。重組人血小板生成素(recombinanthumanthrombopoietin,rhTPO),的國產rhTPO(1μg/kg,皮下注射,最長14d)治療82例難治性ITP[治療前血小板計數(6.0～24.0)×109/L]的多中心臨床試驗結果顯示,近期有效率為85.3%。治療起5～7d,有效者的血小板計數大多可升至30×109/L以上,15d達峰值(中位血小板計數>110×109/L以上)。停藥后血小板計數逐漸下降,高于30×109/L的持續時間為1～2周。免疫性血小板減少性紫癜ITP治療進展國外的新一代促血小板生成劑主要為TPO受體激動劑,其中只有Romiplostim(AMG531)和Eltrombopag獲準上市Romiplostim是一種重組的擬肽制劑,能與TPO受體高親和力結合并激活之,進而刺激巨核細胞分化,增加血小板生成。最大優點在于給藥方便,可每周1次皮下注射。由于它不含內源性TPO同源序列,故不大可能誘發與內源性TPO起交叉反應的抗體。免疫性血小板減少性紫癜ITP治療進展兩項平行的多中心隨機雙盲安慰劑對照的臨床試驗,共納入62例未切脾的和63例脾切除后的慢性ITP患者(血小板計數≤30×109/L),分別隨機接受每周1次皮下注射Romiplostim或安慰劑,療程24周。藥物劑量根據能維持血小板計數在(50～200)×109/L進行調整。結果顯示,未切脾接受Romiplostim者的持續有效率(24周療程的后8周內血小板計數≥50×109/L的持續時間≥6周)為61%,明顯高于接受安慰劑者的41.8%;總有效率為88%,也明顯優于安慰劑組的14%。脾切除后接受Romiplostim的慢性ITP患者的總有效率為79%,持續有效率為38%。接受安慰劑的患者均無效。在入組時仍需合用