丙肝的治療策略——藥物的選擇丙肝的治療策略：藥物的選擇學習目標掌握聚乙二醇干擾素的優(yōu)越性掌握聚乙二醇干擾素與普通干擾素的差異掌握聚乙二醇干擾素α-2a（派羅欣）和聚乙二醇干擾素α-2b（佩樂能）的差異丙肝的治療策略：藥物的選擇病例1患者1：男性，45歲，10年前輸血感染丙肝，治療前檢查：肝功能112IU/L，HCVRNA3×10*6拷貝/毫升，基因分型為基因1型，血常規(guī)白細胞、血紅蛋白均、甲狀腺功能均正常。兩年前選擇了普通干擾素治療，治療3個月、6個月時復查HCVRNA，均未見轉(zhuǎn)陰，患者堅持治療至一年，病毒仍為陽性。宣告治療失敗，停止治療。患者2：男性，48歲，也是10年前輸血感染的丙肝，治療前檢查：肝功能120IU/L，HCVRNA6×10*7拷貝/毫升，基因分型為基因1型，血常規(guī)白細胞、血紅蛋白均、甲狀腺功能均正常。由于經(jīng)濟條件比較好，為了追求最佳的治療效果，患者選擇了派羅欣治療，治療3個月時復查HCVRNA即已轉(zhuǎn)陰，但患者仍然堅持完成了一年的治療，治療結(jié)束后隨訪半年病毒仍為陰性。丙肝的治療策略：藥物的選擇問題1聚乙二醇干擾素與普通干擾素之間有何不同？聚乙二醇干擾素的血藥濃度較之普通干擾素更穩(wěn)定聚乙二醇干擾素一周注射一次，使用更方便，用藥依從性更好聚乙二醇干擾素臨床療效更高以上全是丙肝的治療策略：藥物的選擇聚乙二醇干擾素與普通干擾素的對比丙肝的治療策略：藥物的選擇慢性丙肝治療的進展——普通干擾素時代198619891.Davisetal.NEJM1989；2.DiBisceglieetal.NEJM1989;3.SaraccoG,etal.Hepatology.1993;18(6):1300-5;4.BrillantiS,etal.1994;107(3):812-7;5..1993SVR<20%1994SVR<40%19911997羅氏首個普通干擾素α產(chǎn)品上市普通干擾素首次治療非甲非乙型肝炎，并驗證有效1,2FDA批準羅擾素用于臨床治療慢性丙肝普通干擾素48周療程的療效優(yōu)于24周3普通干擾素+利巴韋林方案有更好的療效4NIH提出普通干擾素治療慢性丙肝的標準方案5丙肝的治療策略：藥物的選擇普通干擾素的缺陷PerryC,JarvisB.Drugs2001;61:2263;GlueP,etal.ClinPharmacolTher2000;68:556時間血清IFN

水平

(U/mL)1周高劑量用藥血藥濃度波動明顯，無法持續(xù)發(fā)揮作用丙肝的治療策略：藥物的選擇普通干擾素α用于丙肝治療的局限

普通干擾素單藥治療慢性丙肝的SVR率基本不超過20%普通干擾素+利巴韋林聯(lián)合治療慢性丙肝的SVR率基本不超過40%臨床亟待一種更為高效的慢性丙肝治療方案，從而提高臨床總體SVR率丙肝的治療策略：藥物的選擇慢性丙肝治療的進展——派羅欣時代1.FriedMWetal.NEnglJMed.2002;347(13):975-82；2.;3.HadziyannisSJ,etal.AnnInternMed.2004;140(5):346-55；4.ZeuzemS,etal.JHepatol.2005;43(2):250-7;5.Swainetal,EASL2007

2002200420072005至今羅氏派羅欣全球上市III期臨床派羅欣療效全面優(yōu)于普通干擾素1獲得國際多中心臨床試驗最高總體SVR率66％4制定慢性丙肝標準治療方案3派羅欣是治療慢性丙肝的標準用藥證實派羅欣治療獲得SVR即為“治愈”5NIH推薦派羅欣+利巴韋林作為丙肝治療的金標準2G1:SVR約40–50%G2/3:SVR約80%丙肝的治療策略：藥物的選擇派羅欣分子的創(chuàng)新設計修飾減少抗體阻止蛋白降解降低給藥頻率延長半衰期第二代PEG干擾素大分子支鏈PEG干擾素(40KD)丙肝的治療策略：藥物的選擇更好的藥代動力學

——整個療程派羅欣的血漿水平保持穩(wěn)定1.AlgranatiN,etal.49thAASLD1999；2.ModiM,etal.50thAASLD2000小時5101520253024487296120144168平均濃度(ng/mL)派羅欣

180mgqw首次給藥后1

到達穩(wěn)態(tài)時2治療5～9周時，達到穩(wěn)態(tài)濃度后，派羅欣在血清中無累積00丙肝的治療策略：藥物的選擇更好的病毒動力學

——派羅欣持續(xù)抑制病毒水平，不發(fā)生反彈HCVRNA水平相對于基線值的平均改變(log10)治療天數(shù)ReesinkH,etal.41stEASL2006;Abstract737510150–0.50–1–1.5丙肝的治療策略：藥物的選擇慢性丙肝治療的里程碑

聚乙二醇干擾素實現(xiàn)了最高的總體SVR率——66%1.McHutchisonJGetal.NEnglJMed.1998:1485-1492.2.LindsayKetal.Hepatology.2001:395-403.3.徐道振,等.中華傳染病雜志.2004;22:221.4.FriedMW,etal.NEnglJMed.2002;347(13):975-82.5.MannsMP,etal.Lancet.2001;358(9286):958-65.6.ZeuzemS,etal.JHepatol.2005;43(2):250-7.SVR率(%)134466010203040506070普通干擾素1998年1普通干擾素+利巴韋林2002年4派羅欣?+利巴韋林2005年6派羅欣?2004年34125PEG-IFNα-2b(12KD)2001年2PEG-IFNα-2b(12KD)+利巴韋林2001554單藥治療方案聯(lián)合治療方案丙肝的治療策略：藥物的選擇FriedMW,etal.NEnglJMed.2002;347:975-982.2002年TheNewEnglandJournalofMedicine

派羅欣+利巴韋林：唯一對所有基因型和病毒載量的療效均優(yōu)于普通干擾素+利巴韋林的治療方案Fried研究結(jié)果：

對所有基因型和病毒載量的療效均優(yōu)于普通干擾素+利巴韋林的治療方案丙肝的治療策略：藥物的選擇Fried研究結(jié)果：

對所有基因型和病毒載量的療效均優(yōu)于普通干擾素+利巴韋林的治療方案FriedMW,etal.NEnglJMed.2002;347:975-982.基因1型基因2/3型SVR(%)43%56%33%41%65%81%58%74%020406080100拷貝/mL拷貝/mL拷貝/mL拷貝/mL普通干擾素3MIU+1000/1200mg利巴韋林(n=428)派羅欣180μg+1000/1200mg利巴韋林(n=437)≤2x106>2x106≤2x106>2x106丙肝的治療策略：藥物的選擇0102030405060708090433068798229SVR(%)Manns研究：

聚乙二醇干擾素

-2b(12KD)僅在低病毒載量患者中的SVR率優(yōu)于普通干擾素普通干擾素+利巴韋林

PEG-IFN-2b(12KD)

1.5

g/kg+利巴韋林MannsMPetal.Lancet.2001;358:958-965.n=92n=247n=96n=345n=351n=256≤2x106拷貝/mL>2x106

拷貝/mL基因1型基因2/3型丙肝的治療策略：藥物的選擇小結(jié)聚乙二醇干擾素以其優(yōu)越的藥代動力學實現(xiàn)了干擾素的血藥濃度的穩(wěn)定，突破了普通干擾素的局限與普通干擾素相比，聚乙二醇干擾素

-2a優(yōu)勢更明顯，SVR更高丙肝的治療策略：藥物的選擇聚乙二醇干擾素α-2a和聚乙二醇干擾素α-2b的對比

——大分子與小分子的差異丙肝的治療策略：藥物的選擇病例2患者男性，45歲，5年前由于手術(shù)輸血感染丙肝，2年前開始接受抗病毒治療，由于家庭經(jīng)濟條件比較好，醫(yī)生為其選用了聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合利巴韋林的治療方案，兩個月后病毒即轉(zhuǎn)陰，經(jīng)一年的治療，停藥后繼續(xù)隨訪半年，病毒仍為陰性，最終實現(xiàn)了SVR。丙肝的治療策略：藥物的選擇問題2：從藥代動力學及病毒動力學角度，為什么醫(yī)生為其選擇了聚乙二醇干擾素α-2a？聚乙二醇干擾素α-2a的血藥濃度更穩(wěn)定，依從性更高派羅欣無需根據(jù)體重調(diào)節(jié)劑量，使用更方便聚乙二醇干擾素α-2a的半衰期更長，用藥間期也能保持很好的病毒抑制以上都是丙肝的治療策略：藥物的選擇派羅欣?:療效源于設計派羅欣可以在用藥間期維持足夠一周的血藥濃度穩(wěn)定1,2無論是多中心的國際臨床研究還是臨床實踐均獲得最高的SVR應答率1.AlgranatiN,etal.49thAASLD19992.ModiM,etal.50thAASLD20003.ZeuzemS,etal.JHepatol2005;43:250

更人性化的藥物劑型

和更簡單的劑量策略獨有的聚乙二醇化:大分子,支鏈40KDPEG分子

穩(wěn)定的酰胺鍵結(jié)合方式丙肝的治療策略：藥物的選擇釋放大分子的力量第二代PEG干擾素大分子支鏈PEG干擾素(40KD)第一代PEG干擾素小分子線性PEG干擾素（12KD）半衰期更長降低給藥頻率修飾減少抗體阻止蛋白降解丙肝的治療策略：藥物的選擇兩種聚乙二醇干擾素的差異聚乙二醇干擾素α-2b(12KD)派羅欣?(40KD)干擾素干擾素α-2b干擾素α-2aPEG結(jié)構(gòu)小分子,線性12KDPEG大分子,支鏈40KDPEG同位異構(gòu)體146結(jié)合位點氨基甲酸乙酯鍵，不穩(wěn)定酰胺鍵，更穩(wěn)定1.BailonP,etal.BioconjugateChem2001;12:1952.KozlowskiA,etal.BioDrugs2001;15:4193.WangY-S,etal.Biochemistry2000;39:106344.YoungsterS,etal.CurrPharmDes2002;8:21395.GraceM,etal.JInterferonCytokineRes2001;21:1103丙肝的治療策略：藥物的選擇派羅欣?:大分子支鏈PEG分子以穩(wěn)定的結(jié)合方式進行結(jié)合大分子PEG(40KD)支鏈,非線性穩(wěn)定的酰胺鍵結(jié)合方式與干擾素受體的結(jié)合得以良好的保留增加了血清半衰期分布容積小40KD支鏈PEG分子IFN

-2alargeexclusionvolume丙肝的治療策略：藥物的選擇藥代動力學的差異藥物動力學參數(shù)第一代小分子PEG干擾素（12KD）第二代大分子PEG干擾素（40KD）派羅欣?

分布容積，L806–14分布容積小清除率，mL/h1,54080降低清除率吸收半衰期，h4.650持久吸收清除半衰期，h?4077延長半衰期PEG-Intron?.PDR

?.56thed.2002.2.ReddyKRAnnPharmacother.2000;34:915-923.3.Hoffmann-LaRoche.派羅欣?Monograph.4.INTRON?A.PDR

?.56thed.2002.丙肝的治療策略：藥物的選擇12001000040080000244872961201441682000030000小時平均濃度(pg/mL)派羅欣?首劑后濃度1穩(wěn)態(tài)濃度2只有派羅欣?的濃度才能在用藥間期維持一周的穩(wěn)定濃度1.AlgranatiN,etal.49thAASLD19992.ModiM,etal.50thAASLD20003.AdaptedfromGlueP,etal.ClinPharmacolTher2000;68:556

12001000040080000244872961201441682000030000小時平均濃度(pg/mL)聚乙二醇干擾素α-2b(12KD)31.5μg/kgqw

保證用藥間期的病毒抑制用藥間期病毒抑制不足丙肝的治療策略：藥物的選擇聚乙二醇干擾素α-2b(12KD)聯(lián)合SCH503034造成一周之內(nèi)病毒的反彈ZeuzemS,etal.56thAASLD2005;Abstract201聚乙二醇干擾素α-2b(12KD)單獨治療(n=22)聚乙二醇干擾素α-2b(12KD)+SCH503034200mgTID(n=12)聚乙二醇干擾素α-2b(12KD)+SCH503034400mgTID(n=12)51015治療天數(shù)–1.5–2.5–3–0.50MeanHCVRNAchangefrombaseline(log10)0–2–1Genotype1non-responderstopegylatedinterferonplusribavirin丙肝的治療策略：藥物的選擇大分子派羅欣集中分布于肝臟和血液佩樂能分布容積大（69L）按體重調(diào)節(jié)劑量派羅欣分布容積小（6－14L）按固定劑量給藥臨床實際應用中，佩樂能并不是完全按體重給藥，而是按照某個體重范圍給予固定劑量，必然造成某些患者用藥不足，部分患者用藥過量丙肝的治療策略：藥物的選擇根據(jù)體重確定劑量PEG-Intron?1PEGASYS?2固定劑量為凍干制劑每次注射前需要溶解為穩(wěn)定的水溶液PFS可供直接注射派羅欣預充針固定劑量，使用方便，用藥依從性更高1.PEG-Intron?.PDR

?.56thed.2002.2.PerryCM,JarvisB.Drugs.2001;61:2263-2288.丙肝的治療策略：藥物的選擇超過90%派羅欣?用戶認為派羅欣?預充針使用更人性化User-friendlyPatientsconsideringadministrationas:Notuser-friendly[missingvalues]91.1%7.1%1.8%66.0%6.4%27.7%JanischH-D,etal.56thAASLD2005;Abstract1236PEGASYS?–pre-filledsyringe(n=56)Pegylatedinterferonalfa-2b(12KD)–injector(n=47)丙肝的治療策略：藥物的選擇患者依從性對SVR率的重要影響

——利巴韋林累積暴露劑量0102030405060708090>97%>80-97%>60-80%0-60%總體n=427EOT率SVR率復發(fā)率ReddyKRetalClinGastroenterolHepatol2007P=0.0006完成治療的基因1型患者丙肝的治療策略：藥物的選擇卓越設計非凡高效更好的療效分布容積更低相對固定劑量便于臨床治療更低的峰谷比良好的耐受性更好的依從性半衰期更長持久病毒抑制防止病毒反彈穩(wěn)定的分子鍵以溶液形式存在方便用藥派羅欣在各個方面都具有顯著的優(yōu)勢丙肝的治療策略：藥物的選擇聚乙二醇干擾素α-2a與聚乙二醇干擾素α-2b的“頭對頭”對比研究丙肝的治療策略：藥物的選擇病例3：患者，男性，45歲，10年前輸血感染丙肝，治療前檢查：肝功能112IU/L，HCVRNA8×10*6拷貝/毫升，基因分型為基因1型，血常規(guī)白細胞、血紅蛋白均、甲狀腺功能均正常。治療前醫(yī)生為患者介紹了兩種聚乙二醇干擾素的治療方案，并詳細解釋了二者的優(yōu)劣，最終為患者選擇了聚乙二醇干擾素α-2a180ug每周聯(lián)合利巴韋林1200mg/天的聯(lián)合治療方案。丙肝的治療策略：藥物的選擇問題3：醫(yī)生是基于哪些理由為患者選擇了聚乙二醇干擾素α-2a？聚乙二醇干擾素α-2a每周注射一次，且劑量固定，使用更方便，依從性更高，在利巴韋林起始劑量和減量方案相同時，聚乙二醇干擾素α-2a的療效優(yōu)于聚乙二醇干擾素α-2b回顧性研究表明，在相同的累積利巴韋林劑量組，聚乙二醇干擾素α-2a的療效優(yōu)于聚乙二醇干擾素α-2b以上都是丙肝的治療策略：藥物的選擇派羅欣?與聚乙二醇干擾素α-2b(12KD)之間的“頭對頭”研究StudyDesignCountrynGenotypeSVRPEGASYSSVRPegintronpAscioneetal.1RCTItaly320All68.7%54.40.008MIST2RCTItaly431All66%54%0.02IDEAL3RCTUSA3070G141%40%NSPRACTICE4RetrospectiveGermany1696All59.3%53%0.008USVetaransAffairsstudy5RetrospectiveUSA5944All31%24%<0.001RCT=randomisedcontrolledtrial1.AscioneA,etal.JHepatol2008;48(Suppl2):S3702.RumiM,etal.Hepatology.2008;48(4Suppl):404A3.SulkowskiM,etal.JHepatol.2008;48(Suppl2):S370-1;

4.WitthoeftT,etal.JHepatol.2008;48(Suppl2):S315;5.BackusLI,etal.Hepatology2007;46:37-47丙肝的治療策略：藥物的選擇Ascione研究：頭對頭研究隨機,對照,開放,單中心,研究者發(fā)起的臨床研究研究對象：初次治療的丙肝患者所有患者按基因分型分層利巴韋林起始劑量和劑量調(diào)整方案完全一致初級研究終點:療效

AscioneA,etal.JHepatol2008;48(Suppl2):S370丙肝的治療策略：藥物的選擇Ascione研究：設計隨訪隨訪聚乙二醇干擾素α-2b(12KD)

1.5

g/kg/wk

聯(lián)合利巴韋林1000/1200mg/天派羅欣?180

g/周聯(lián)合

利巴韋林1000/1200mg/天周0482472隨機分組患者基因2/3型基因?型AscioneA,etal.JHepatol2008;48(Suppl2):S370丙肝的治療策略：藥物的選擇Ascione研究:派羅欣?可以獲得更高的SVR率SVR(%)p=0.008p=0.04p=0.046p=0.00269558869544075460102030405060708090100OverallGenotype1/4Genotype2/3HVL(>500,000IU/mL)PEGASYS?Peg-IFN

-2b(12KD)AscioneA,etal.JHepatol2008;48(Suppl2):S370HVL=highviralload丙肝的治療策略：藥物的選擇Ascione研究:派羅欣?的復發(fā)率更低Relapse(%)p=0.18p=0.04152081010100102030405060708090100OverallGenotype1/4Genotype2/3PEGASYS?Peg-IFN

-2b(12KD)p=0.41AscioneA,etal.JHepatol2008;48(Suppl2):S370丙肝的治療策略：藥物的選擇Ascione研究:是否使用派羅欣?是SVR的獨立預測因素(MLRanalysis)AscioneA,etal.JHepatol2008;48(Suppl2):S370基因2/3型慢性活動性肝炎派羅欣治療男性0.510.0000.0070.0010.011P-valueOddsratio(95%可信區(qū)間)多因素回歸分析獲得SVR的可能性更高獲得SVR的可能性更低104.83;2.81–8.312.36;1.27–4.412.32;1.39–3.881.93;1.17–3.20丙肝的治療策略：藥物的選擇Ascione研究:派羅欣?組由于不良反應退出研究者更少由于不良反應退出研究的比例:派羅欣?:4/160(2.5%)聚乙二醇干擾素α-2b(12KD):17/160(10.6%)AscioneA,etal.JHepatol2008;48(Suppl2):S370丙肝的治療策略：藥物的選擇PRACTICE研究背景回顧性數(shù)據(jù)收集派羅欣或聚乙二醇干擾素α-2b+RBV治療從2000至2007(完成治療)在23個參與研究的德國HCV治療中心，各地派羅欣+RBV與聚乙二醇干擾素α-2b+RBV的療效和安全性具有可比性Witthoeftetal,EASL2008丙肝的治療策略：藥物的選擇PRACTICE研究設計通過兩種配對分析方法進行ITT分析:

1)配對標準1(MP1):各組患者基線特征相同，難治性患者比例高

2)配對標準2(MP2):

在配對標準1的基礎(chǔ)上，對患者按照利巴韋林累積劑量進行配對≤60%；>60～≤80%；>80～≤100%；>100%Witthoeftetal,EASL2008丙肝的治療策略：藥物的選擇PRACTICE研究：

所有配對分析中派羅欣組的SVR率均顯著優(yōu)于聚乙二醇干擾素α-2b組SVR(%)55.859.953.059.350556065配對I配對IIp=0.04p=0.008Witthoeftetal,EASL2008派羅欣+利巴韋林聚乙二醇干擾素α-2b+利巴韋林丙肝的治療策略：藥物的選擇PRACTICE研究結(jié)論在此項設計嚴謹?shù)拇髽颖尽㈥犃袑φ昭芯恐校琒VR的陽性預測因子包括：采用派羅欣治療、低病毒載量（<400,000IU/ml）、基因2/3型Witthoeftetal,EASL2008丙肝的治療策略：藥物的選擇臨床實踐中的對比研究

臨床實際治療考驗藥物的真正療效丙肝的治療策略：藥物的選擇臨床研究和實際治療的患者情況存在差異臨床研究實際治療患者基線情況年齡、體重、合并癥、精神狀態(tài)、基因型、毒品史、治療史嚴格的納入和排除標準各種情況的患者都有，可能有較高比例的難治型患者丙肝的治療策略：藥物的選擇臨床研究實際治療治療過程患者醫(yī)藥公司藥品資助醫(yī)務

人員更多關(guān)注、管理、監(jiān)控、隨訪依從性更好治療更規(guī)范依從性較差規(guī)范治療的比例較低門診治療按醫(yī)保規(guī)定購藥由于經(jīng)濟原因、不良事件而自行減量、停藥臨床研究和實際治療的患者情況存在差異丙肝的治療策略：藥物的選擇派羅欣+利巴韋林治療方案：

國際多中心臨床試驗均呈現(xiàn)理想的SVR率1.FriedMWetal.NEnglJMed.2002;347(13):975-82;2.HadziyannisS,etal.AnnInternMed2004;140:346;3.ZeuzemS,etal.JHepatol2005;43:25