雌激素和抗衰老內容要點衰老的表現雌激素的生理作用雌激素與女性衰老的關系雌激素抗衰老的臨床應用2雌激素和抗衰老衰老（agingorsenescence）隨年齡增加機體逐漸出現退行性變化死亡率上升普遍性內因性進行性有害性實質：身體各部分器官系統的功能普遍的逐漸衰退的過程3雌激素和抗衰老衰老的細胞變化組織中細胞數量減少，細胞分化與修復的功能明顯減退細胞出現空泡樣改變，有淀粉樣蛋白和免疫復合物類沉積，細胞內出現脂褐素，是衰老機體的普遍現象細胞核攜帶的大量遺傳信息被改變或丟失，細胞生理活動出現紊亂，細胞喪失原有的活力，逐漸發生退行性變化4雌激素和抗衰老衰老的機體變化體內水分和固體成分，如肌肉、肝、腎器官細胞數減少體內總水分應占體重的60%，到老年期減少到45-50%肌肉占體重的比例由年輕人的50%降到25%體液量的下降、實質細胞的減少和細胞內液的減少，體內鉀含量降低與老年人常見的肌無力有關脂肪明顯增多5雌激素和抗衰老衰老的代謝機能下降機體代謝所需酶類和生物活性物質含量減少，胃蛋白酶、細胞色素氧化酶、血清脂蛋白脂酶等生物活性下降老年人酶活力降低40-60%，基礎代謝率下降15%，使得機體整體代謝功能減退內分泌代謝、生殖、神經傳導等生理功能呈現下降趨勢6雌激素和抗衰老衰老的免疫機能改變胸腺及骨髓的退化使T細胞生成受到影響，T細胞殺傷效應、增殖情況及細胞因子產生都有變化淋巴細胞對特異性抗原刺激的反應性下降，抗體效價降低免疫應答能力低下，對細菌、病毒產生的抗體效價降低患病常表現為復雜難以控制，恢復時間長7雌激素和抗衰老衰老的抗氧化機能改變衰老機體的血漿過氧化脂質（LPO）隨齡而增高衰老過程中紅細胞的超氧化物歧化酶（SOD）活性隨齡而降低SOD能清除體內產生的過多自由基，已成為衰老生物學的重要標志有助于健康長壽保持機體的抗氧化能力維持SOD在較高的水平8雌激素和抗衰老衰老時各系統的生理變化循環系統呼吸系統消化系統泌尿系統神經系統內分泌系統9雌激素和抗衰老女性壽命長于男性的主要原因雌激素發揮抗衰老作用有關上調抗氧化物基因長壽相關的基因表達延緩機體器官和組織的退行性變化女性比男性平均壽命長5~10年VinaJetal,BiolChem,200810雌激素和抗衰老雌激素的生理作用雌激素的產生器官雌激素產生的細胞雌激素的成分雌激素的作用卵巢（95%）腎上腺皮質胎盤卵泡顆粒細胞黃體顆粒細胞促進生殖系統生長發育第二性征的出現促進和維持機體多系統的發育和功能雌酮（estrone）30雌二醇（estradiol）雌三醇（estriol）2011雌激素和抗衰老雌激素的受體受體的類型——高度的同源性ErαErβ受體的分布——靶器官12雌激素和抗衰老雌激素作用的靶器官腦眼睛牙齒

血管舒縮心臟乳房結腸泌尿生殖道骨質生殖系統乳腺組織泌尿系統神經系統內臟：血管、肝、腎皮膚骨骼13雌激素和抗衰老雌激素與女性衰老的關系女性的卵巢儲備時間約30~35年隨年齡增加原始卵泡逐漸耗竭青春期——30~50萬20~40歲——7萬40歲后——1萬絕經后數——百個卵巢開始退化萎縮

14雌激素和抗衰老雌激素與女性衰老的關系絕經后雌激素的減少，無疑會引起全身各系統的改變不同的器官和組織水平，雌激素的降低發揮了不同程度的作用血管舒縮癥狀泌尿生殖道萎縮神經精神癥狀老年性疾病的發生率增加——與衰老直接相關15雌激素和抗衰老雌激素低下導致泌尿生殖系統萎縮雌激素缺乏的年輕女性——子宮發育不良卵巢早衰——生殖道萎縮、性欲下降等絕經后——生殖泌尿系統萎縮影響非常明確長期的臨床實踐表明：雌激素能夠有效地治療低雌激素引起的泌尿生殖道萎縮16雌激素和抗衰老雌激素缺乏引起骨質疏松人類的骨代謝：骨形成和骨吸收雌激素是抑制骨吸收的雌激素缺乏時，骨吸收增加，加速骨丟失骨質疏松癥治療缺乏有效地藥物，預防較治療更為重要HT可預防骨密度的快速下降17雌激素和抗衰老雌激素調節心血管疾病內源性雌激素通過直接調節血管和間接調節心臟危險因素而發揮作用雌激素促進血管擴張，調節內皮細胞生長和移行年齡增加和絕經是導致脂肪代謝異常的主要因素肥胖加重脂肪代謝異常絕經后脂代謝異常與動脈粥樣硬化直接相關E降低影響心血管系統功能絕經后心血管病的發生率是絕經前2~3倍HT能否預防絕經后婦女的冠心病備受關注18雌激素和抗衰老雌激素調節心血管疾病年齡在50~55歲婦女，絕經早期HT減少冠心病的發生60歲單用ET使CHD發病率減少50%而年齡>70歲或絕經>20年以上開始HT增加CHD的發病率子宮切除者，任何年齡開始ET不增加CHD的風險HT降低所有60歲婦女總死亡率50%

MansonJE,etal.NEnglJMed,200719雌激素和抗衰老雌激素調節神經系統和認知功能性激素：對人體各個發育階段腦功能有調節作用E：大腦的學習、記憶、情緒及運動協調功能絕經過渡期：部分女性出現失眠、健忘、情緒不穩定、煩躁易怒絕經后婦女：早期可表現輕度認知功能障礙最早和最突出的表現——學習記憶功能下降是隨著婦女卵巢功能自然衰退而出現的中樞神經系統退行性改變SuzukiS,etal.FrontNeuroendocrinol,2009個體差異很大：年齡、遺傳ET：對較年輕婦女的認知功能有改進作用特別改進了詞匯記憶和注意力尤其是有癥狀和近期絕經的婦女20雌激素和抗衰老雌激素與糖代謝絕經對糖尿病的影響尚有爭議絕經后HT可能改善胰島素抵抗而減少糖尿病的發生風險對已確診糖尿病的患者的糖代謝有益或無影響21雌激素和抗衰老雌激素調節皮膚生理雌激素：起著重要的調節作用上皮角化皮膚纖維化黑色素沉著年齡：皮膚干燥、粗糙變薄、皺紋增多、彈性下降人體衰老意味著機體組織結構和功能發生變化衰老在皮膚的表現尤為突出，遠較其他器官明顯早絕經婦女HT可明顯延緩皮膚衰老/白嫩遺傳因素生活方式22雌激素和抗衰老雌激素與血液系統血液系統的老化：不同程度的改變血凝活性纖溶活性血小板活動血管內皮細胞雌激素起著極其重要的作用

StevensonS,etal,ClinIntervAging,2007血栓風險影響血液系統的因素：遺傳環境因素，飲食習慣、是否吸煙、運動——調節多種蛋白合成23雌激素和抗衰老雌激素與惡性腫瘤乳腺癌：<60歲應用HT5年——發生率下降WHI資料HT5.2年1萬個婦女增加8例對無子宮婦女，單用ET，未增加風險子宮內膜癌：應用孕激素可以避免風險結腸癌：風險顯著下降上皮性卵巢癌：危險度可能輕度增加許多惡性腫瘤隨著年齡增加而發病率升高乳腺癌、子宮內膜癌高發年齡40~49歲24雌激素和抗衰老性激素治療（hormonetherapy）女性因卵巢功能衰退性激素不足出現或將發生健康問題時——補充是女性抗衰老治療的重要內容之一25雌激素和抗衰老探索個體化的用藥方案（病例）對每個人的用藥劑量需要進行摸索雌激素劑量的判斷依據癥狀緩解的程度E2達到月經周期早卵泡期水平——180pmol/L孕激素劑量序貫方案——每月10~14天，使內膜轉化地屈孕酮10~20mg/d甲羥孕酮4~10mg/d微粒化黃體酮200~300mg/d連續聯合——1/2~1/3序貫劑量因人而異按需用藥注重監測27雌激素和抗衰老個體化用藥是關鍵考慮因素：1.年齡2.有無子宮3.危險因素4.卵巢功能衰退情況絕經過渡期絕經后早期絕經晚期5.癥狀（僅外陰陰道癥狀，局部）每位婦女都是獨一無二的，有她自己的危險和利益個體危險譜對每一位婦女都是最重要的當婦女相望HT時，個體化治療獲得健康利益危險最小提高QOL28雌激素和抗衰老用藥原則效果最好副作用最少劑量最低接受性最佳價格最適宜對于提前絕經的婦女劑量較一般要大至少用至正常自發性絕經年齡之后，應按照正常絕經后婦女管理指南29雌激素和抗衰老嚴格掌握HT的適應證和禁忌證應用雌激素對絕經期婦女的機體各系統和疾病的發生和進展產生近期和遠期影響，存在較大的個體差異

BucciarelliP,Climacteric,2009由于個體遺傳因素、健康狀況、生活方式等差異，掌握適應證和禁忌證探索個性化抗衰老用藥方案，是臨床醫師具有挑戰性的長期任務30雌激素和抗衰老適應證：A級推薦絕經相關癥狀血管舒縮障礙，潮熱、盜汗睡眠障礙疲倦，情緒不振，易激動煩燥，頭痛，輕度抑郁2.泌尿生殖道萎縮相關的問題陰道干澀、疼痛、反復性陰道炎細菌引起的膀胱炎、性交后膀胱炎尿頻和、尿急、排尿困難、夜尿3.骨質疏松癥的高危因素（含低骨量）及絕經后骨質疏松癥31雌激素和抗衰老禁忌證：1.已知或懷疑妊娠2.原因不明的陰道出血或子宮內膜增生3.已知或懷疑患有乳腺癌4.已知或懷疑患有與性激素相關的惡性腫瘤5.患有活動性靜脈或動脈血栓栓塞性疾病（最近6個月內）6.嚴重肝腎功能障礙7.血卟啉癥、耳硬化癥、系統性紅斑狼瘡8.腦膜瘤（禁用孕激素）

子宮內膜癌乳腺癌32雌激素和抗衰老慎用情況子宮肌瘤子宮內膜異位癥尚未控制的糖尿病及嚴重高血壓有血栓栓塞性疾病史或血栓形成傾向膽囊疾病、癲癇、偏頭痛、哮喘、高催乳素血癥系統性紅斑狼瘡乳腺良性疾病、乳腺癌家族史33雌激素和抗衰老把握HT的啟動時間絕經過渡期可開始使用卵巢功能減退的相關癥狀出現發生于43~50歲絕經10年內小于60歲不推薦對70歲絕經期婦女啟動HT

WHISteeringCommittee.JAMA,200434雌激素和抗衰老HT的持續時間沒有必要和理由做強行限制——共識只要益處大于害處——應一直給予應定期進行個體化危險/受益評估可以根據評估情況決定療程的長短，并決定是否繼續或長期應用35雌激素和抗衰老密切進行HT的動態監測判斷應用的目的是否達到有無不良反應個體危險/受益比是否發生改變病史PE和PV化驗——五項評價是否繼續或調整方案36雌激素和抗衰老小結雌激素與女性衰老有明確的相關性HT的有效性是肯定的如何應用最好的HT仍在爭論和探討中效果與婦女的機體狀態極其相關必須強調HT的個體化，并遵循最新的循證醫學的證據在低風險下獲得最大的收益，充分發揮抗衰老的作用37雌激素和抗衰老38雌激素和抗衰老39雌激素和抗衰老雌激素和抗衰老內容要點衰老的表現雌激素的生理作用雌激素與女性衰老的關系雌激素抗衰老的臨床應用41雌激素和抗衰老衰老（agingorsenescence）隨年齡增加機體逐漸出現退行性變化死亡率上升普遍性內因性進行性有害性實質：身體各部分器官系統的功能普遍的逐漸衰退的過程42雌激素和抗衰老衰老的細胞變化組織中細胞數量減少，細胞分化與修復的功能明顯減退細胞出現空泡樣改變，有淀粉樣蛋白和免疫復合物類沉積，細胞內出現脂褐素，是衰老機體的普遍現象細胞核攜帶的大量遺傳信息被改變或丟失，細胞生理活動出現紊亂，細胞喪失原有的活力，逐漸發生退行性變化43雌激素和抗衰老衰老的機體變化體內水分和固體成分，如肌肉、肝、腎器官細胞數減少體內總水分應占體重的60%，到老年期減少到45-50%肌肉占體重的比例由年輕人的50%降到25%體液量的下降、實質細胞的減少和細胞內液的減少，體內鉀含量降低與老年人常見的肌無力有關脂肪明顯增多44雌激素和抗衰老衰老的代謝機能下降機體代謝所需酶類和生物活性物質含量減少，胃蛋白酶、細胞色素氧化酶、血清脂蛋白脂酶等生物活性下降老年人酶活力降低40-60%，基礎代謝率下降15%，使得機體整體代謝功能減退內分泌代謝、生殖、神經傳導等生理功能呈現下降趨勢45雌激素和抗衰老衰老的免疫機能改變胸腺及骨髓的退化使T細胞生成受到影響，T細胞殺傷效應、增殖情況及細胞因子產生都有變化淋巴細胞對特異性抗原刺激的反應性下降，抗體效價降低免疫應答能力低下，對細菌、病毒產生的抗體效價降低患病常表現為復雜難以控制，恢復時間長46雌激素和抗衰老衰老的抗氧化機能改變衰老機體的血漿過氧化脂質（LPO）隨齡而增高衰老過程中紅細胞的超氧化物歧化酶（SOD）活性隨齡而降低SOD能清除體內產生的過多自由基，已成為衰老生物學的重要標志有助于健康長壽保持機體的抗氧化能力維持SOD在較高的水平47雌激素和抗衰老衰老時各系統的生理變化循環系統呼吸系統消化系統泌尿系統神經系統內分泌系統48雌激素和抗衰老女性壽命長于男性的主要原因雌激素發揮抗衰老作用有關上調抗氧化物基因長壽相關的基因表達延緩機體器官和組織的退行性變化女性比男性平均壽命長5~10年VinaJetal,BiolChem,200849雌激素和抗衰老雌激素的生理作用雌激素的產生器官雌激素產生的細胞雌激素的成分雌激素的作用卵巢（95%）腎上腺皮質胎盤卵泡顆粒細胞黃體顆粒細胞促進生殖系統生長發育第二性征的出現促進和維持機體多系統的發育和功能雌酮（estrone）30雌二醇（estradiol）雌三醇（estriol）2050雌激素和抗衰老雌激素的受體受體的類型——高度的同源性ErαErβ受體的分布——靶器官51雌激素和抗衰老雌激素作用的靶器官腦眼睛牙齒

血管舒縮心臟乳房結腸泌尿生殖道骨質生殖系統乳腺組織泌尿系統神經系統內臟：血管、肝、腎皮膚骨骼52雌激素和抗衰老雌激素與女性衰老的關系女性的卵巢儲備時間約30~35年隨年齡增加原始卵泡逐漸耗竭青春期——30~50萬20~40歲——7萬40歲后——1萬絕經后數——百個卵巢開始退化萎縮

53雌激素和抗衰老雌激素與女性衰老的關系絕經后雌激素的減少，無疑會引起全身各系統的改變不同的器官和組織水平，雌激素的降低發揮了不同程度的作用血管舒縮癥狀泌尿生殖道萎縮神經精神癥狀老年性疾病的發生率增加——與衰老直接相關54雌激素和抗衰老雌激素低下導致泌尿生殖系統萎縮雌激素缺乏的年輕女性——子宮發育不良卵巢早衰——生殖道萎縮、性欲下降等絕經后——生殖泌尿系統萎縮影響非常明確長期的臨床實踐表明：雌激素能夠有效地治療低雌激素引起的泌尿生殖道萎縮55雌激素和抗衰老雌激素缺乏引起骨質疏松人類的骨代謝：骨形成和骨吸收雌激素是抑制骨吸收的雌激素缺乏時，骨吸收增加，加速骨丟失骨質疏松癥治療缺乏有效地藥物，預防較治療更為重要HT可預防骨密度的快速下降56雌激素和抗衰老雌激素調節心血管疾病內源性雌激素通過直接調節血管和間接調節心臟危險因素而發揮作用雌激素促進血管擴張，調節內皮細胞生長和移行年齡增加和絕經是導致脂肪代謝異常的主要因素肥胖加重脂肪代謝異常絕經后脂代謝異常與動脈粥樣硬化直接相關E降低影響心血管系統功能絕經后心血管病的發生率是絕經前2~3倍HT能否預防絕經后婦女的冠心病備受關注57雌激素和抗衰老雌激素調節心血管疾病年齡在50~55歲婦女，絕經早期HT減少冠心病的發生60歲單用ET使CHD發病率減少50%而年齡>70歲或絕經>20年以上開始HT增加CHD的發病率子宮切除者，任何年齡開始ET不增加CHD的風險HT降低所有60歲婦女總死亡率50%

MansonJE,etal.NEnglJMed,200758雌激素和抗衰老雌激素調節神經系統和認知功能性激素：對人體各個發育階段腦功能有調節作用E：大腦的學習、記憶、情緒及運動協調功能絕經過渡期：部分女性出現失眠、健忘、情緒不穩定、煩躁易怒絕經后婦女：早期可表現輕度認知功能障礙最早和最突出的表現——學習記憶功能下降是隨著婦女卵巢功能自然衰退而出現的中樞神經系統退行性改變SuzukiS,etal.FrontNeuroendocrinol,2009個體差異很大：年齡、遺傳ET：對較年輕婦女的認知功能有改進作用特別改進了詞匯記憶和注意力尤其是有癥狀和近期絕經的婦女59雌激素和抗衰老雌激素與糖代謝絕經對糖尿病的影響尚有爭議絕經后HT可能改善胰島素抵抗而減少糖尿病的發生風險對已確診糖尿病的患者的糖代謝有益或無影響60雌激素和抗衰老雌激素調節皮膚生理雌激素：起著重要的調節作用上皮角化皮膚纖維化黑色素沉著年齡：皮膚干燥、粗糙變薄、皺紋增多、彈性下降人體衰老意味著機體組織結構和功能發生變化衰老在皮膚的表現尤為突出，遠較其他器官明顯早絕經婦女HT可明顯延緩皮膚衰老/白嫩遺傳因素生活方式61雌激素和抗衰老雌激素與血液系統血液系統的老化：不同程度的改變血凝活性纖溶活性血小板活動血管內皮細胞雌激素起著極其重要的作用

StevensonS,etal,ClinIntervAging,2007血栓風險影響血液系統的因素：遺傳環境因素，飲食習慣、是否吸煙、運動——調節多種蛋白合成62雌激素和抗衰老雌激素與惡性腫瘤乳腺癌：<60歲應用HT5年——發生率下降WHI資料HT5.2年1萬個婦女增加8例對無子宮婦女，單用ET，未增加風險子宮內膜癌：應用孕激素可以避免風險結腸癌：風險顯著下降上皮性卵巢癌：危險度可能輕度增加許多惡性腫瘤隨著年齡增加而發病率升高乳腺癌、子宮內膜癌高發年齡40~49歲63雌激素和抗衰老性激素治療（hormonetherapy）女性因卵巢功能衰退性激素不足出現或將發生健康問題時——補充是女性抗衰老治療的重要內容之一64雌激素和抗衰老探索個體化的用藥方案（病例）對每個人的用藥劑量需要進行摸索雌激素劑量的判斷依據癥狀緩解的程度E2達到月經周期早卵泡期水平——180pmol/L孕激素劑量序貫方案——每月10~14天，使內膜轉化地屈孕酮10~20mg/d甲羥孕酮4~10mg/d微粒化黃體酮200~300mg/d連續聯合——1/2~1/3序貫劑量因人而異按需用藥注重監測66雌激素和抗衰老個體化用藥是關鍵考慮因素：1.年齡2.有無子宮3.危險因素4.卵巢功能衰退情況絕經過渡期絕經后早期絕經晚期5.癥狀（僅外陰陰道癥狀，局部）每位婦女都是獨一無二的，有她自己的危險和利益個體危險譜對每一位婦女都是最重要的當婦女相望HT時，個體化治療獲得健康利益危險最小提高QOL67雌激素和抗衰老用藥原則效果最好副作用最少劑量最低接受性最佳價格最適宜對于提前絕經的婦女劑量較一般要大至少用至正常自發性絕經年齡之后，應按照正常絕經后婦女管理指南68雌激素和抗衰老嚴格掌握HT的適應證和禁忌證應用雌激素對絕經期婦女的機體各系統和疾病的發生和進展產生近期和遠期影響，存在較大的個體差異

BucciarelliP,Climacteric,2009由于個體遺傳因素、健康狀況、生活方式等差異，掌握適應證和禁忌證探索個性化抗衰老用藥