臨床試驗數據管理工作技術指南

概述

臨床試臉數據質量是評價臨床試驗結果的基礎。為了確保臨床試驗

結果的準確可靠、科學可信，國際社會和世界各國都紛紛出臺了一系列

的法規、規定和指導原則，用以規范臨床試驗數據管理的整個流程。同

時，現代新藥臨床試驗的發展和科學技術的不斷進步，特別是計算機、

網絡的發展又為臨床試臉及其數據管理的規范化提供了新的技術支持，

也推動了各國政府和國際社會積極探索臨床試驗及數據管理新的規范

化模式。

（一）國內臨床試驗數據管理現狀

我國的《藥物臨床試驗質量管理規范》（GoodClinicaIPractice,

GCP）對臨床試驗數據管理提出了一些原則要求，但關于具體的數據管

理操作的法規和技術規定目前還處于空白。由于缺乏配套的技術指導原

則，我國在藥物臨床試臉數據管理方面的規范化程度不高，臨床試臉數

據管理質量良莠不齊，進而影響到新藥有效性和安全性的客觀科學評價。

此外，國內臨床試驗中電子化數據管理系統的開發和應用尚處于起步階

段，臨床試驗的數據管理模式大多基于紙質病例報告表（CaseReport

Form,CRF）的數據采集階段，電子化數據發集與數據管理系統應用有

待推廣和普及。同時，由于缺乏國家數據標準，同類研究的數據庫之間

難以做到信息共享。

（二）國際臨床試臉數據管理簡介

國際上，人用藥品注冊技術要求國際協調會議的藥物臨床研究質量

管理規范（以下簡稱ICHE6GCP）對臨床試驗數據管理有著原則性要求。

對開展臨床試驗的斫究者、研制廠商的職責以及有關試臉過程的記錄、

源數據、數據核查等都直接或間接地提出了原則性的規定，以保證臨床

試臉中獲得的各類數據信息真實、準確、完整和可靠。

各國也頒布了相應的法規和指導原則，為臨床試驗數據管理的標準

化和規范化提供具體的依據和指導。如：美國21號聯邦法規第11部分

(21CFRPart11)對臨床試驗數據的電子記錄和電子簽名的規定(1997

年)，使得電子記錄、電子簽名與傳統的手寫記錄與手寫簽名具有同等

的法律效力，從而使得美國食品藥品管理局(FDA)能夠接受電子化臨

床研究材料。據此，美國FDA于2003年8月發布了相應的技術指導原

則，對Part11的規定作了具體闡釋，并在計算機系統的驗證、稽查軌

跡，以及文件記錄的復制等方面提出明確的要求。

2007年5月，美國FDA頒布的《臨床試驗中使用的計算機化系統的

4旨導原貝I》(GuidanceforIndustry：ComputerizedSystemsUsedin

ClinicaIInvestigations)為臨床試驗中計算機系統的開發和使用提供

了基本的參照標準。

而且由國際上相關領域專家組成的臨床試驗數據管理學會(Society

ofClinicaIDataManagement,SCDM)還形成了一部《良好的臨床數據

管理規范》(GoodClinicalDataManagementPractice,GCDMP),該

文件為臨床試驗數據管理工作的每個關鍵環節都規定了相應操作的最

低標準和最高規范，為臨床試驗中數據管理工作的實際操作提供了具體

的技術指導。

綜上，國際社會和發達國家均已建立了臨床試臉數據管理的若干法

規、規定和技術指導原則，以保證試驗數據的質量。而我國這方面的起

步較晚，發展緩慢，臨床試驗數據管理欠規范化，直接影響了我國新藥

研發與監管。目前國家戰略規劃建設創新型社會的要求和重大新藥創制

專項計劃對臨床試驗數據規范化管理提出了更加緊迫的需求。鑒于其重

要性和緊迫性，在積極總結和調研臨床試驗數據管理工作的當前技術水

平和發展趨勢的基他上，特制訂本技術指南。

本指南從數據管理相關人員的職責、資質和培訓，管理系統的要求，

試驗數據的標準化，數據管理工作的主要內容，數據質量的保障和評估，

以及安全性數據及嚴重不良事件六個方面進行全面闡釋，旨在對我國臨

床試驗的數據管理工作起到規范化和指導性作用，適用于以注冊為目的

的藥物臨床試驗，對上市后臨床試驗以及其他類型試驗也同樣具有指導

意義。

數據管理相關人員的貢任、資質及培訓

臨床試驗數據管理工作要求臨床試驗研究項目團隊共同努力、通力

協作c研究中與數據管理工作相關的人員涉及申辦者、研究者、監查員、

數據管理員和合同研究組織(ContractResearchOrganization,CRO)

等。

(一)相關人員的責任

1.申辦者

申辦者是保證臨床數據質量的最終責任人。申辦者應制定質量管理

評價程序、質量管理計劃與操作指南，并且應設立稽查部門，必要時申

辦者可自行進行稽查，由不直接涉及試臉的人員定期對質量體系的依從

性進行系統性檢查。此外，申辦者還應保證數據的完整性，并對數據管

理過程的合規性負有監督之責，包括外包時對CRO相應工作的合規性和

數據質量進行監督。

申辦者在數據管理工作方面的失責行為舉例：研究者未經培訓而填

寫CRF;研究方象不明確或不合理。

2.研究者

研究者應確保以CRF或其他形式報告給申辦者的數據準確、完整與

及時，而且應保證CRF上的數據來自于受試者病歷上的源數據，并必須

對其中的任何不同紿出解釋。

研究者在數據管理工作方面的錯誤/不當行為舉例：違反研究方案，

如錯誤的訪視時間；源數據錄入CRF時錯誤；實驗室儀器人為測量誤差；

由不具備資質的人員填寫CRF；研究者造假，

進行評價。

評價CRO時應主要考慮以下因素：CRO的資質、以往業績及合同履

行能力；質量控制、質量保證的流程；數據管理系統的驗證，以及設施

條件；數據管理標準操作規程(StandardOperatingProcedure,SOP)

以及遵守SOP的證明；員工資質、對SOP的掌握情況及其培訓記錄；文

檔修改控制過程的記錄；文件保管系統。

一旦作出選擇，申辦者將與CRO簽訂有效合同，在合同中需明確雙

方的責、權、利。試驗申辦者必要時應對CRO進行相關的培訓，以保證

其所提供的服務符合申辦者質量標準要求。在臨床試驗數據管理過程中,

試驗申辦者需對CRO進行的活動進行及時有效的管理、溝通和核查，以

確保其遵守共同商定的流程要求。申辦者的質量管理計劃中必須包括

CRO的質量管理信息，同時必須明確流程和期望結果。

(二)數據管理人員的資質及培訓

負責臨床試臉數據管理的人員必須經過GCP、相關法律法規、相關

SOP,以及數據管理的專業培訓，以確保其具備工作要求的適當的資質。

數據管理專業培訓應包括但不局限于：數據管理部門SOP和部門政

策；臨床試臉數據標準化文檔及存檔規則；數據管理系統及相關的計算

機軟件的應用與操作能力的培訓；法規和行業標準：GCP,CFDA法規和

指導原則，以及ICH指導原則；保密性，隱私和數據安全性培訓。

數據管理人員都必須保存完整的培訓記錄以備核查，培訓記錄需提

供課程名稱、培訓師名稱、課程的日期、完成狀況、受訓人員及其主管

的簽名。如果是基于網絡的培訓，系統應提供培訓證明，標明課程的名

稱、受訓人員姓名，以及完成培訓的時間。

數據管理人員還應該通過繼續教育不斷提升專業素質，以保障數據

管理工作的高質量完成。

臨床試臉數據管理系統

（一）臨床試驗數據管理系統的重要性

數據管理的目的是確保數據的可靠、完整和準確。數據管理過程包

括采集/管理系統建立、CRF及數據庫的設計、數據接收與錄入、數據核

查與質疑、醫學編碼、外部數據管理、盲態審核、數據庫鎖定、數據導

出及傳輸、數據及數據管理文檔的歸檔等°數據管理的目標是獲得高質

量的真實數據。因此，臨床試驗數據管理的各個階段需要在一個完整、

可靠的臨床試臉數據管理系統下運行，臨床試臉項目團隊必須按照管理

學的原理建立起一個體系，即數據管理系統，對可能影響數據質量結果

的各種因素和環節進行全面控制和管理，使這些因素都處于受控狀態，

使臨床研究數據始終保持在可控和可靠的水平。此處的數據管理系統不

是指狹義的計算機系統，而是一種廣義的數據質量管理體系（Quality

ManagementSystem,QMS）,它是臨床試驗項目管理系統的一組成部

分。

（二）數據質量管理體系的建立和實施

數據質量管理體系的建立是應用管理科學、提高管理水平、不斷發

展的過程。

建立和實施質量管理體系首先需確立質量方針和目標，以確定預期

結果，幫助管理者利用其資源達到這些結果。質量方針是管理者的質量

宗旨和方向，質量目標是方針的具體化，是管理者在質量方面所追求的

目的。

質量管理體系依托組織機構來協調和運行，必須建立一個與質量管

理體系相適應的組織結構。組織機構應明確規定數據管理相關人員的責

任和權限。

質量管理體系的實施和運行是通過建立貫徹質量管理體系的文件來

實現。質量管理體系文件一般由四部分組成：質量手冊、程序文件、作

業指導書、質量記錄。質量手冊的核心是對質量方針目標、組織機構及

質量體系要素的描述；程序文件是對完成各項質量活動的方法所作的規

定；作業指導書是規定某項工作的具體操作程序的文件，也就是數據管

理員常用的“操作手冊”或“操作規程”等：質量記錄是為完成的活動

或達到的結果提供客觀證據的文件。

完成質量管理體系文件后，要經過一段試運行，檢驗這些質量管理

體系文件的適用性和有效性。數據管理機構通過不斷協調、質量監控、

信息管理、質量管理體系審核和管理評審，實現質量管理體系的有效運

行C

數據管理質量體系的建立、實施和運行是一個動態的過程，最重要

的是要求數據管理相關人員將質量管理的理念貫徹到數據管理的日常

工作之中。

(三)臨床試驗數據管理系統的基本要求

1.系統可靠性

系統可靠性是指系統在規定條件下、規定時間內，實現規定功能的

能力。臨床試臉數據管理系統必須經過基于風險的考慮，以保證數據完

整、安全和可信，并減少因系統或過程的問題而產生錯誤的可能性。

計算機化的數據管理系統必須進行嚴謹的設計和驗證，并形成臉證

總結報告以備監管機構的核查需要，從而證明管理系統的可靠性。

2.臨床試驗數據的可溯源性

臨床試驗數據管理系統必須具備可以為臨床試臉數據提供可溯源性

(TraceabiIity)的性能。CRF中數據應當與源文件一致，如有不一致

應作出解釋。對CRF中數據進行的任何更改或更正都應該注明日期、簽

署姓名并解釋原因(如需要)，并應使原來的記錄依然可見。

臨床試驗數據的稽查軌跡(AuditTrail),從第一次的數據錄入以

及每一次的更改、刪除或增加，都必須保留在臨床試驗數據庫系統中。

稽查軌跡應包括更改的日期、時間、更改人、更改原因、更改前數據值、

更改后數據值。此稽查軌跡為系統保護，不允許任何人為的修改和編輯。

稽查軌跡記錄應存檔并可查詢。

3.數據管理系統的權限管理

臨床試臉數據管理系統必須有完善的系統權限管理。紙質化或電子

化的數據管理均需要制定SOPs進行權限控制(AccessControl)與管

理。對數據管理系統中不同人員或角色授予不同的權限，只有經過授權

的人員才允許操作(記錄、修改等)，并應關取適當的方法來監控和防

止未獲得授權的人的操作。

電子簽名(EIectronicSignature)是電子化管理系統權限管理的

一種手段。對于電子化管理系統來說，系統的每個用戶都應具有個人賬

戶，系統要求在開始數據操作之前先登錄賬戶，完成后退出系統；用戶

只能用自己的密碼工作，密碼不得共用，也不能讓其他人員訪問登錄；

密碼應當定期更改；離開工作站時應終止與主機的連接，計算機長時間

空闈時實行自行斷開連接；短時間暫停工作時，應當有自動保護程序來

防止未經授權的數據操作，如在輸入密碼前采用屏幕保護措施。

四、

試驗數據的標準化

臨床試臉數據標準化的意義在于：標準化的數據格式是臨床試臉數

據管理系統與臨床試驗機構建立醫療信息互通性的基礎；在申辦者內部

不同研究之間建立無縫數據交換，并為申辦者之間的交流，申辦者與藥

物評審機構之間的交流提供便利；便于各臨床試臉的藥物安全性數據共

享：方便元數據(MetaData)的存儲和監管部門的視察，為不同系統

和運用程序之間數據的整合提供統一的技術標準；為審評機構提供方便,

從而縮短審批周期；有助于數據質量的提升，可以更快地提供更高質量

的數據。

(一)CDISC

CDISC(ClinicalDataInterchangeStandardsConsortium)是

一個全球的、開放的、多學科的非盈利性組織，建立了涵蓋研究方案設

計、數據采集、分析、交換、遞交等環節的一系列標準。CDISC核心標

準見下表。

國際發達監管機構如美國FDA、日本醫藥品醫療器械綜合機構(PMDA)

將強制要求遞交符合CDISC標準的電子數據，可見CDISC標準已越來越

得到業內的認可和廣泛使用，成為臨床試驗數據的國際“通用語言

為了提高臨床試驗數據質量以及統計分析的質量和效率，方便數據

的交流與匯總分析，在新藥上市注冊申請時，建議采用CDISC標準遞交

原始數據庫和分析數據庫。

(二)醫學術語標準

1.MedDRA

MedDRA作為新藥注冊用醫學術語集，適用于政府注冊管轄下所有的

醫療和診斷產品的安全報告。在臨床研究、不良反應的自發性報告、注

冊報告、受政府注冊管理的產品信息中都需要用到MedDRAo

MedDRA包含5級術語，分別是系統器官分類(SystemOrganCIass,

SOC)、高級別組術語(HighLevelGroupTerm,HLGT)、高級別術語(High

LeveITerm,HLT)、首選術語(PreferredTerm,PT)和低級別術語(Low

LeveITerm,LLT)0

2.世界衛生組織藥物詞典

世界衛生組織藥物詞典是醫藥產品方面最綜合的電子詞典，為WHO

國際藥物監測項目的重要組成部分。世界衛生組織藥物詞典采用解剖學、

治療學及化學分類系統對藥物進行分類，一般被用于對臨床試驗報告中

的合并用藥、上市后不良反應報告以及其他來源的報告中提及的藥品進

行編碼和分析。

世界衛生組織藥物詞典包括4種：世界衛生組織藥物詞典(WHODD)、

世界衛生組織藥物詞典增強版(WHODDE)、世界衛生組織草藥詞典(WHO

HD)和綜合詞典(CombinedDictionary)o

3.WHOART術語集

WHOART是一個精確度較高的用于編碼與藥物治療過程中的臨床信息

的術語集，涵蓋了幾乎所有不良反應報告所需的醫學術語，可以以行列

表的形式打印出來。由于新藥和新的適應證會產生新的不良反應術語，

術語集的結構靈活可變，允許在保留術語集結構的基礎上納入新的術語,

同時又不丟失之前術語間的關系C

WHOART包含4級術語，分別是系統器官分類(SystemOrganClass,

SOC)、高級術語(HighIeveIterm,HT)、首選術語(PreferredTerm,

PT)和收錄術語(Includedterms,IT)。

五、

數據管理工作的主要內容

在進行臨床試驗數據管理之前，必須由數據管理部門根據項目實際

情況制定數據管理計劃(DataManagementPlan,DMP)0數據管理計劃

應包括以下內容和數據管理的一些時間點并明確相關人員職責。數據管

理計劃應由數據管理部門和申辦方共同簽署執行。

(一)CRF的設計與填寫

1.CRF的設計

臨床試驗主要依賴于CRF來收集試驗過程中產生的各種臨床試驗數

據。CRF的設計必須保證收集試驗方案里要求的所有臨床數據(外部數

據除外)。CRF的設計、制作、批準和版本控制過程必須進行完整記錄。

CRF的設計、修改及最后確認會涉及多方人員的參與，可以包括申

辦者、申辦者委托的CRO、研究者、數據管理和統計人員等。一般而言，

CRF初稿由申辦者或CRO完成，但其修改與完善由上述各方共同參與，

最終必須由申辦者批準。

2.CRF填寫指南

CRF填寫指南是根據研究方案對于病例報告表的每頁表格及各數據

點進行具體的填寫說明。

CRF填寫指南可以有不同的形式，并可以應用于不同類型的CRF或

其他數據收集工具和方式。對于紙質CRF而言，CRF填寫指南應作為CRF

的一部分或一個單獨的文檔打印出來c對EDC(EIectronicDataCapture)

系統而言，填寫指南也可能是針對表單的說明、在線幫助、系統提示以

及針對錄入數據產生的對話框。

保證臨床試驗中心在入選受試者之前獲得CRF及其填寫指南，并對

臨床試臉中心相關工作人員進行方案、CRF填寫和數據提交流程的培訓，

該過程需存檔記錄。

3.注釋CRF

注釋CRF是對空白CRF的標注，記錄CRF各數據項的位置及其在相

對應的數據庫中的變量名和編碼。每一個CRF中的所有數據項都需要標

注，不錄入數據庫的數據項則應標注為“不錄入數據庫注釋CRF作

為數據庫與CRF之間的聯系紐帶，幫助數據管理員、統計人員、程序員

和藥物評審機構了解數據庫。注釋CRF可采用手工標注，也可采用也子

化技術自動標注。

4.CRF的填寫

臨床研究者必須根據原始資料信息準確、及時、完整、規范地填寫

CRFoCRF數據的修改必須遵照SOP,保留修改痕跡。

(二)數據庫的設計

臨床試驗方案設計具有多樣性，每個研究項目的數據收集依賴于臨

床試驗方案。臨床試驗數據庫應保證完整性，并盡量依從標準數據庫的

結構與設置，包括變量的名稱與定義。就特定的研究項目來說，數據庫

的建立應當以該項目的CRF為依據，數據集名稱、變量名稱、變量類型

和變量規則等都應反映在注釋CRF上。

數據庫建立完成后，應進行數據庫測試，并由數據管理負責人簽署

確認。

（三）數據接收與錄入

數據錄入流程必須明確該試臉的數據錄入要求c一般使用的數據錄

入流程包括：雙人雙份錄入，帶手工復查的單人錄入，和直接采用EDC

方式。

（四）數據核查

數據核查的目的是確保數據的完整性、有效性和正確性。在進行數

據核查之前，應列出詳細的數據核查計劃，數據核查包括但不局限于以

下內容：

確定原始數據被正確、完整地錄入到數據庫中：檢查缺失數據，查

找并刪除重復錄入的數據，核對某些特定值的唯一性（如受試者ID）;

隨機化核查：在隨機對照試驗中，檢查入組隨機化實施情況；

違背方案核查：根據臨床試臉方案檢查受試者入選/排除標準、試

驗用藥計劃及合并用藥（或治療）的規定等；

時間窗核查：核查入組、隨訪日期之間的順序判斷依從性情況；

一致性核查：如嚴重不良事件安全數據庫與臨床數據庫之間的一致

性核查，外部數據與CRF收集的數據一致性核查，醫學核查等。

數據管理人員應對方案中規定的主要和次要有效性指標、關鍵的安

全性指標進行充分的核查以確保這些數據的正確性和完整性。

數據核查應該是在未知試驗分組情況下進行，數據質疑表內容應避

免有偏差或誘導性的提問，誘導性的提問或強迫的回答會使試驗的結果

存有偏差。

數據核查可通過手動檢查和電腦程序核查來實現。數據核查程序應

當是多元的，每個臨床研究人員有責任采用不同的工具從不同的角度參

與數據庫的疑問清理工作。

有時，對于事先定義的邏輯簡單且能明確判斷的錯誤，在得到研究

者同意后數據管理員可對數據按照事先的規定進行修訂，并記錄在稽查

枕跡里。

（五）數據質疑的管理

數據核查后產生的質疑以電子或紙質文檔的形式發送給臨床監查員

或研究者。研究者對質疑做出回答后，數據管理員根據返回質疑答復對

數據進行修改。如質疑未被解決則將以新的質疑再次發出，直至數據疑

問被清理干凈。

（六）數據更改的記錄

錯誤的數據在數據清理過程中會被糾正，但必須通過質疑/答復的

方式完成，即使在電話會議中認可的數據更改。

數據管理過程中應保存質疑過程的完整記錄。

（七）醫學編碼

臨床試臉中收集的病史、不良事件、伴隨藥物治療建議使用標準的

字典進行編碼。編碼的過程就是把從CRF上收集的描述與標準字典中的

詞目進行匹配的過程。醫學編碼員須具備臨床醫學知識及對標準字典的

理解。當出現的詞目不能夠直接與字典相匹配時可以進行人工編碼，對

于醫學編碼員也無法確認的詞目，應當通過數據質疑與研究者溝通以獲

得更詳細的信息來進行更確切的編碼工作。醫學編碼應在鎖庫前完成。

廣泛使用的標準字典有MedDRA、WHODrug、WHOARTo數據管理部門

應制定SOP,適時更新字典并保證醫學和藥物編碼在不同版本字典之間

的一致性。臨床研究使用的字典名稱及版本信息應在數據管理計劃中描

述說明。

（八）試驗方案修改時的CRF變更

藥物臨床試驗中有時會發生試驗方案修改的情況，但不是所有的試

驗方案修改都需要變更CRF,需要制定相應的流程處理此種情況。須注

意CRF的重要變更應在方案的修訂獲得機構/倫理審查委員會（IRB/IEC）

批準后才生效。

（九）實驗室及其他外部數據

在臨床試驗的組織實施過程中，有一些臨床試臉方案中規定采集，

但是在研究者的研究基地以外獲得的，由其他供應商（如中心實險室）

提供的外部數據。外部數據類型比如：生物樣本分析數據：實驗室數據、

藥代動力學/藥效學數據、生物標記物的檢測數據等；外部儀器檢測數

據（如血生化、心電圖、血流儀、生命體征監測、影像學檢查等）；受

試者的記錄。

下列這些方面可能會影響外部數據的完整性，在建立數據庫期間應

注意：關鍵變量的定義和必需內容；數據編輯和核查程序；記錄格式和

文件格式（例如，SAS、ASCII）;數據傳輸；數據庫更新；數據儲存和

歸檔。

為了確保有足夠的信息可供用于外部數據的鑒別和處理，選擇關鍵

變量（唯一地描述每一個樣本記錄的數據）時必須謹慎。若無關鍵變量，

將會對患者、樣本和訪視與結果記錄的準確配對造成困難。

本地實驗室數據一般通過人工錄入方式收集，需關注不同實驗室檢

測單位及其正常值范圍之間的差別，重視對缺失數據、異常數據，以及

重復數據等的檢查。中心實臉室數據的收集主要通過電子化的文件腦式

傳輸。在研究開始之前，數據管理員要為中心實驗室制定一份詳細的數

據傳輸協議，對外部數據的結構、內容、傳輸方式、傳輸時間以及工作

流程等作具體的技術要求。

數據管理員應及時對外部數據進行核查，如應用邏輯檢臉程序，進

行相應的關聯檢查和醫學審查等，并對發現的問題啟動質疑。

對于實驗室和其他外部數據核查中發現的問題，臨床研究監查員要

對這些數據作100%的源數據核查。

（十）數據盲態審核

無論臨床試臉過程是開放或盲法操作，在臨床試驗數據庫鎖定前，

應由申辦方、研究者、數據管理人員和統計分析師在盲態下共同最終審

核數據中未解決的問題，并按照臨床試驗方案進行統計分析人群劃分、

核查嚴重不良事件報告與處理情況記錄等。

如雙盲臨床試驗還需檢查緊急揭盲信件和臨床試臉總盲底是否密封

完好，如有緊急揭盲情況發生，需有緊急揭盲理由及處理報告。

（十一）數據庫鎖定

數據庫鎖定是臨床研究過程中的一個重要里程碑。它是為防止對數

據庫文檔進行無意或未授權的更改，而取消的數據庫編輯權限。數據庫

鎖定過程和時間應有明確的文檔記錄，對于盲法臨床試驗，數據庫鎖定

后才可以揭盲。

1.數據庫鎖定清單

數據庫鎖定時，應事先制定鎖庫的工作程序并嚴格遵守，應保證通

知了試臉相關工作人員，并獲得所有相關人員的批準后方可鎖定試臉數

據庫。

數據管理員應制定數據庫鎖定清單，數據庫鎖定清單建議包括但不

限于以下內容：所有的數據已經收到并正確錄入數據庫：所有的數據質

疑表已經解答并進入數據庫；所有的病例報告表已經得到主要研究者簽

字批準；非病例報告表數據（例如，中心實驗室電子數據）已經合并到

試驗數據庫中，并完成了與試驗數據庫的數據一致性核查；已完成醫學

編碼；已完成最終的數據的邏輯性和一致性臉證結果審查；已完成最終

的明顯錯誤或異常的審查；已完成最終的醫學核查；已完成數據質量審

核，并將質量審核中發現的錯誤發生率記錄在文檔中；根據SOP更新并

保存了所有試驗相關文檔。

一旦完成上面所述步驟，就應書面批準數據庫鎖定，并由試臉相關

人員簽名及簽署日期，試驗相關人員有：數據管理人員、生物統計師、

臨床監查員代表、研究者代表等。一旦獲得數據庫鎖定的書面批準文件，

就應收回覆據庫的數據編輯權限，并將收回數據編輯權限的日期記錄在

文檔中。

針對期中分析，應嚴格按照方案中規定時間點或事件點進行分析,

期中分析數據庫鎖定過程與最終分析的數據庫鎖定要求可能有所不同，

但是所有數據庫鎖定的要求以及采取的步驟都應記錄在文件中，還應報

告截止至進行期中分析時的數據情況、時間情況及終點事件情況等。

2.數據庠鎖定后發現數據錯誤

如果數據庫鎖定后發現有數據錯誤，應仔細的考慮處理并記錄這些

錯誤數據。最重要的是，應評估這些數據錯誤對安全性分析和有效性分

析的潛在影響。然而，并非所有發現的數據錯誤都必須更正數據庫本身。

數據錯誤也可以記錄在統計分析報告和臨床報告文檔中。盡管一些申辦

者選擇更改發現的數據庫中的所有錯誤，但一些申辦者可能只更改對安

全性/有效性分析有重要影響的數據錯誤。最重要的是，申辦者應事先

確定一個程序來決定應處理哪些數據錯誤和記錄這些數據錯誤。

如果一個數據庫鎖定后又重新開鎖，這個過程必須謹慎控制，仔細

記錄。重新開鎖數據庫的流程應包括通知項目團隊，清晰地定義將更改

哪些數據錯誤，更改原因以及更改日期，并且由主要研究者、數據管理

人員和統計分析師等人員共同簽署。數據庫的再次鎖定應遵循和數據庫

首次鎖定一樣的通知/比準過程。

（十二）數據備份與恢復

在整個研究的數據管理過程中，應及時備份數據庫。通常是在另外

一臺獨立的計算機上進行備份，并根據工作進度每周對備份文件進行同

步更新。最終數據集將以只讀光盤形式備份，必要時，未鎖定數據集也

可進行光盤備份。

當數據庫發生不可修復的損壞時，應使用最近一次備份的數據庫進

行恢復，并補充錄入相應數據。

相關計算機必須具有相應的有效防病毒設置，包括防火墻、殺病毒

軟件等C

（十三）數據保存

數據保存的目的是保證數據的安全性、完整性和可及性

（AccessibiIity）o

保證數據的安全性主要是防止數據可能受到的物理破壞或毀損。在

進行臨床試驗的過程中，把所有收集到的原始數據（如CRF和電子數據）

存儲在安全的地方，諸如受控的房間，保證相應的溫度、濕度，具有完

善的消防措施，防火帶鎖文檔柜。這些原始文檔是追蹤到原始數據的審

核路徑的一部分，應如同電子審核路徑對數據庫的任何修改或備份所做

記錄一樣，嚴格進行保護。數據保存期限應按照法規的特定要求執行。

數據的內容及其被錄入數據庫的時間、錄入者和數據在數據庫中所

有的修改歷史都需要保存完整。保證數據的可及性是指用戶在需要時能

夠自如登錄和獲取數據，以及數據庫中的數據可以按照需要及時傳輸。

在臨床試驗完成后，應對試臉過程中的文檔進行存檔。下表中總結

了臨床試驗數據歸檔保存的各類型信息：

下表中列舉不同類型的臨床試驗數據及其常用的歸檔格式。

對于使用紙質病例報告表的臨床試驗，機構應保存所有紙質病例報

告表的復印件。對于使用電子數據試驗，臨床試驗數據管理系統的供應

商應為臨床研究機構提供一份所有電子病例報告表的PDF文件格式以備

案。

（十四）數據保密及受試者的個人隱私保護

1.數據保密

數據保密是藥物研發過程中必須遵守的基本原則，參與藥物研發的

機構應建立適當的程序保證數據庫的保密性，包括建立及簽署保密協議

以規范相應人員的行為，以及建立保密系統以防止數據庫的泄密。

2.受試者的個人隱私保護

個人隱私的保護措施在設計數據庫時就應在技術層面考慮，在不影

響數據的完整性和不違反GCP原則的條件下盡可能不包括上述受保護醫

療信息，比如：數據庫不應包括受試者的全名，而應以特定代碼指代。

數據質量的保障及評估

臨床試臉數據的質量不僅直接影響試驗結果的客觀性和可靠性，更

關系到研究報告，以及整個臨床研究的結論。建立和實施質量保障和評

估措施對于保證臨床試驗數據的質量是非常關鍵的。

（一）質量保障

質量保障需要確定組織機構，明確從事數據管理工作人員應該具備

的資質要求、責任和權限等；質量保障必須具備一定的資源，包括人員、

設備、設施、資金、技術和方法等；為保證組織機構按預定要求進行，

SOP的制定非常重要，因SOP是數據管理人員工作的行為規范和準則，明

確規定各項工作由哪個部門、團隊或個人做，怎樣做，使用何種方法做，

在何種環境條件下做等；質量保障還應有機制確保它能被遵照執行、工

作人員不執行規范或操作失控時得到警告，內部質量審核和稽查等是常

用的機制，保證質量持續改善。

質量保障和改善來源于質量控制（QualityControl,QC）、質量保

證（QualityAssurance,QA）和糾正預防措施（CorrectiveActionand

PreventiveAction,CAPA）等活動。

1.質量控制

ICHE6將質量控制定義為“質量保證系統內所采取的操作技術和活

動，以查證與臨床試驗有關的活動都符合質量要求。”

臨床試驗數據的質量控制適用于數據處理的每一個方面，如臨床研

究機構、數據監查、計算機系統生命周期過程和數據的管理過程。

(1)臨床研究機構和質量控制

所有臨床研究人員應具有資質并受到培訓。制定質量控制程序，例

如：

安全性：臨床研究人員受到培訓，且遵照權限管理程序；

設備：臨床研究人員遵照程序確保設備和數據安全并適當儲存；

受試者隱私：確保遵照程序保護受試者隱私；

質量審核：臨床研究人員對數據進行內部審核；

存儲和歸檔：確保數據和文件存儲歸檔。

(2)監查和質量控制

臨床數據監查是質量控制中最常考慮的環節，包括：

CRF數據審核；

電子數據完整性：確認電子數據是充分、完整和準確的；

程序化的數據核查：確認方案依從性、受試者安全性;

可溯源性:

原始數據審核：確認原始文件完整以發現未報告數據(如不良事件)；

計算機系統的適當使用：確認工作人員受到培訓，使用權限管理，

且能正常使用計算機系統完成分配的任務。

(3)計算機系統的生命周期過程和質量控制

如使用計算機系統，須讓其滿足試驗和工作人員的需求。在系統生

命周期的每一步都需執行質量控制，以確保所有要求都被記錄、測試和

滿足。例如：

要求：確保系統的運行和維持涵蓋了所有用戶以及技術的、商業的

和監管部門的要求。

系統險證過程：確保系統遵循確定的程序進行驗證，且記錄完整準

確。

變更控制：系統的生命周期過程中所有的變更都需評估和測試。

(4)數據管理過程和質量控制

通常從CRF的設計開始，確保全部數據管理工作的質量，考慮的因

素包括：設計恰當、遵從方案、數據收集環境和培訓等；質量控制核查

舉例：數據錄入系統；數據有效范圍核查；邏輯核查；安全性核查。

在數據管理中，數據管理員的兩個不同工作性質決定了兩種質量控

制方式：過程質控(in-processQC)和實時在線質控(on-lineQC)o

對于設計工作的質量控制，如CRF設計、數據庫的設計以及邏輯檢

驗的建立等，一般多采用過程質控的方法，過程質控可以保證設計過程

中每個階段的質量都是可靠的。例如，邏輯檢驗的質量控制就是通過錄

入不同的測試數據來檢查該邏輯檢驗的計算機程序能否正確地捕捉到

“問題”數據。如果不能，則該邏輯檢驗需要修改并再次測試，直到正

確為止。

臨床試驗進行階段的質量控制，一般多采用實時在線質控。實時在

線質控是計算某一時間點數據的錯誤率來評估數據的質量。例如，實時

在線質控報告顯示有3個受試者已經按計劃完成了整個試臉，但這些受

試者的某一訪視的實驗室檢查數據仍未錄入。此時的質控就要求數據管

理員及時發現這一問題并適時啟動質疑機制。

2.質量保證

ICHE6將質量保證定義為："為保證試驗的進行和數據產生、留檔

（記錄）以及報告都符合GCP和適用的監管要求所建立的所有有計劃、

成體系的行為。”

大部分申辦者或CRO等都有獨立的數據質量保證部門，其主要任務

是建立質量管理體系，即制定質量方針、質量手冊與計劃、SOP等，評

估數據管理過程是否達到規定的要求，是否按程序執行，同時稽查數據

質量。

（1）標準操作規程（SOP）

SOP是為達到均一性，完成一個特定職責而制定的詳細書面說明。

制定SOP的意義在于盡可能控制各種主、客觀因素對臨床試臉結果的影

響，盡可能降低臨床試驗的誤差或偏差，并確保研究資料的真實可靠，

以提高臨床試驗結果的質量。

一般來說，數據管理的SOP可能會包括以下內容：數據管理計劃；

CRF設計；CRF填寫指南；數據庫的建立與設計：邏輯檢驗的建立；CRF

追蹤；數據錄入；數據核查與清理；外部電子數據的管理；醫學編碼；

SAE一致性核查；數據庫的質量控制；數據庫的鎖定與解鎖；數據的保

存與歸檔；數據的安全性；CRO的選擇與管理；人員培訓等。

SOP的建立應能覆蓋數據管理的所有過程，但重要的是對所建立的

SOP的遵守。SOP制訂不會一步到位，需要在實踐中不斷地完善和發展。

(2)稽查

申辦者還應設立稽查部門，由不直接涉及試驗的人員定期對質量體

系的依從性進行系統性檢查，以判定試驗的執行、數據的記錄、分析和

報告是否與已批準的試臉方案、SOP、以及GCP相一致，了解誤解或錯

誤發生的原因，并提出預防及改正的建議。數據管理稽查要求稽查人員

不但要具有稽查的經驍，而且要熟悉數據管理的過程以及相應的計算機

程序，特別要熟悉監管部門對于臨床試驗數據的標準和要求C

數據管理稽查是評價整個數據管理的質量系統，它包括三個層次：

具有符合監管部門要求的數據管理SOP;應提供書面文件記錄對SOP的

遵守情況(如遵守數據庫鎖定SOP時產生的過程記錄)；在以上基礎上，

還有其他客觀的證據支持數據處理過程能夠產生可信賴的高質量數據，

并可用于統計分析和申報等。

對于臨床試臉數據的稽查，一般關注四個部分：研究文件、數據、

統計分析數據、臨床研究報告。

與數據管理稽查有關的文件主要有：數據管理員的簡歷和培訓記錄、

數據管理各崗位的描述與要求、數據管理計劃、接收CRF的記錄、數據

核查清理的記錄和清單、數據庫的變更控制記錄、邏輯檢驗的變更控制

記錄等。

數據稽查的主要內容包括：CRF與源數據的一致性、CRF數據與數

據庫的一致性、數據管理過程的合規性和數據的完整性等。

(3)糾正和預防措施(CAPA)系統

根本原因的分析以及糾正和預防措施是質量系統的基礎，CAPA是質

量持續改善的核心。

糾正措袍是指針對已存在的不符合或不期望的現象，消除其根本原

因所采取的措施，防止重復出現(Recurrence)o預防措施是指針對潛

在的不符合或潛在不期望的現象，消除其原因所采取的措施，防止發生

(Occurrence)o

深刻了解數據管理系統和數據管理工作過程有利于建立有效的CAPA

系統，從而加強質量管理體系，保證數據管理所有過程的產出都是符合

臨床試驗的目的，以及確保受試者安全以及數據的完整性。衡量CAPA

系統內的某個系統或某個過程是否符合試驗目的，需要全面了解數據管

理相關的投入、產出、控制和資源等。對一個臨床試驗質量管理體系的

有效性和效果的評估，包括定義相關的評價措施以及反饋。

(二)質量評估

真實、準確、完整和可靠是保證臨床試驗數據質量的基本原則。良

好的數據質量應該達到以下要求：

ALCOA:可歸因性(Attributable),易讀性(Legible),同時性

(Contemporaneous),原始性(OriginaI),準確性(Accurate)。

ALCOA+:完整性(CompIete),一致性(Consistent),持久性(Enduring),

可獲得性(AvaiIabIeWhenNeeded)。

評估數據質量的指標可以包括：錄入和報告數據的時間；監查員或

稽查員確認有問題的觀測的數量，或糾正的數量；解決質疑問題所需的

時間；CRF審核所需時間；數據錯誤的數量。

臨床試驗中所收集的數據的錯誤必須盡可能少，使其能支持該臨床

試驗得出的發現或結論。通過發現臨床試驗數據在轉錄、轉移和處理中

的錯誤，對數據質量進行定量，并評估其對臨床試驗結果正確性的影響

是必要的。

發現錯誤的主要方法有源數據核查確認、邏輯檢驗、數據核實、匯

總統計、CRF與數據庫核對等。

評估數據質量最常用的方法是計算錯誤數據的發生率，即錯誤率。

錯誤率=發現的錯誤數/所檢查的數據項總和。

對于CRF中關鍵指標核查，將對數據庫進行100%的復查，與CRF

及疑問表進行核對，發現的所有錯誤將被更正。對于非關鍵指標的核查，

如果總病例數大于100,將隨機抽取10%的病例進行復查；如果小于100

例，則抽取例數為總病例數的平方根進行復查。將數據庫與CRF及疑問

表進行核對，可接受的錯誤率為：數值變量不超過0.2%；文本變量不超

過0.5%。如錯誤率超過此標準，將進行100%核對。

關鍵指標、非關鍵指標的界定，由研究者、申辦者以及統計人員共

同討論決定C

七、

安全性數據及嚴重不良事件報告

臨床試驗的一個關鍵目標是，確定、研究、建立或證實一種研究產

品的安全性特征。試驗中安全性數據的管理和報告應該支持該目的，在

臨床試臉數據的管理和報告中，安全性數據經常是最具挑戰性的。

許多研究機構設立了數據安全和監查委員會（DataSafetyand

MonitoringBoard,DSMB）,對臨床試臉中安全性數據進行核查。該委

員會由獨立于實施研究、中期分析和數據核查的人員組成，可以設盲，

也可以不設盲。數據監查委員會可由以下原因作出暫停正在實施的研究

的建議或決定：（1）極其顯著的療效；（2）不可接受的安全性風險；（3）

無效。該委員會也可以推薦對正在實施的研究進行更改，比如，下調劑

量、去除出現不可接受的安全性風險的研究組別。

申辦方的醫學監查員也應對安全性數據進行檢查。

（一）不良事件的獲取、管理和報告

臨床研究中的安全性數據既是一種豐富的信息來源，同時其管理和

報告也是最具挑戰性的。臨床不良事件經常含有臨床研究中最重要的安

全性信息。為了保證收集、編碼、分析和報告的方法有利于獲得可靠的

結論，需要理解不良事件數據的特征及其局限。ICH的一些指導原則為

工業如何管理和報告臨床試驗安全性數據提供了指南，如E1A、E2A、E2B、

E2C、E3、E5、E6和E9。

當對安全性數據進行獲取、管理和報告時：設計CRF需要對安全性

數據的收集給予足夠的重視；對嚴重程度進行定義，理解其用途和局限

性；保證正常值范圍正確地與實驗室數據關聯，在對不同研究機構的實

險室數據進行匯總時需要注意正常值范圍是否相同：在實臉室數據的分

析和報告中，對類別變化（狀態從正常轉化為異常）及其變化幅度均進

行考慮；不良事件數據獲取的精確性與數據的分析和報告方法相關。

在臨床試臉中，不良事件應盡量按照標準字典或術語集進行歸類并

編碼。字典的選擇要符合研究的目的，最好是具有代表性，符合業界標

準。字典的安裝、維護和升級要有一套標準的操作程序。字典升級前應

評價升級對現有臨床試驗數據編碼的影響，同時提出解決方案。選擇適

當的編碼方法與編碼程序。編碼者要有一定的臨床知識，并獲得相應的

培訓。編碼后的數據需要進行質量控制檢查。

可以應用很多方式對安全性數據進行展示和報告。為了保證充分地

對屬于藥物反應的結果進行報告，需要判斷和科學選擇，以確定數據的

趨勢和顯著特征。對藥物反應進行辨別是安全性數據處理和報告的驅動

目的。

（二）實驗室數據

實臉室數據的特點需要在數據管理時進行考慮。數據的存儲單位應

能夠清楚地反映數據的值；在許多數據庫中，單位和數據是分開的，管

理實驗室數據最具挑戰性的方面之一是連接數據到合適的正常值范圍。

在獲得數據時，如果數據不是通過電子方式到達數據管理員那里，數據

值和其合適的正常值范圍的連接將花費很大精力。當正常值范圍不可得

到時，可以使用參考值范圍，它是從正常值范圍衍生得到的范圍，可以

從研究中或者從參考書中得到。然而，使用參考值代替正常值的文檔對

數據庫用戶必須是清楚的。

為了方便地對研究之間的數據進行連接，經常可以應用實驗室數據

的標準化技術，以達到這一目的。標準化技術一般包括，當數值為正常

時，將數據轉化為無單位的數值“0”和“1”，當數值低于正常范圍的

下限時，將數值轉化為小于“0”，當數值高于正常范圍上限時，將數值

轉化為大于“1”。實臉室本身應該達到所在國家或地區規定的質控標準。

（三）其他數據

除不良事件（AEs）和實臉室值以外，安全性數據還有其他形式。

專項檢測數據（如心電圖，腦電圖）的采集需要對來自這些檢測的常見

數據及其格式、精度和特殊屬性要有理解。

體格檢查在臨床試臉中是很常見的。廣義上講，體格檢查是一種篩

查方法；如果一個非預期的、明顯的臨床異常在體格檢查中被發現，通

常利用專項檢測來確定這個事件。在這種情況下，從專項檢測中得到的

數據具有更大的可靠性。

不鼓勵使用開放式文字描述數據。對“其他數據”的管理信賴于信

息的形式。對于體格檢查和專項檢查，自由文本注釋是允許的。文本框

可通過文字處理而不是數據錄入系統進行計算機化，從而與數據庠連.接,

但不作為數據庫本身的一部分。此時糾錯方式是校對，而不是雙錄入。

有些申辦者為了避免將冗長的文本注釋計算機化，而采用編碼的方式