下呼吸道耐藥銅綠假單胞菌感染診治演講人：醫學生文獻學習概述01一、總體特點分離率與耐藥趨勢：根據CHINET2023年數據，PA分離率有下降趨勢，對亞胺培南和美羅培南的耐藥略有下降，但整體耐藥情況仍不容樂觀。7812株CRPA對抗菌藥物耐藥率分析顯示，多黏菌素B、黏菌素及阿米卡星雖耐藥率相對較低，但高于2022年數據。在醫院獲得性肺炎中的地位：CARES2007-2016年監測結果表明，PA是HAP患者中僅次于鮑曼不動桿菌的第2位致病菌，占比20.1%，且HAP中MDR-PA比例較高，CRPA比例在10年間相對穩定（36.6%-44.8%）。二、耐藥機制產生滅活酶：可產生β-內酰胺酶、氨基糖苷類修飾酶、氯霉素乙酰轉移酶等，產β-內酰胺酶是主要耐藥機制，包括AmpC、ESBL、金屬酶（MBL）和KPC酶等。膜通透性下降：主動外排系統過度表達，膜孔蛋白丟失或表達下降。二、耐藥機制靶位改變：拓撲異構酶突變16s核糖體RNA甲基酶導致對氨基糖苷類抗菌藥物耐藥。細菌生物被膜形成：細菌分泌復合物形成膜樣物，可逃避機體免疫和抗菌藥物殺傷。其他耐藥機制：整合子作為基因捕獲和表達遺傳單位，可在細菌間轉移，促使細菌MDR迅速發展，在PA中更為顯著。三、耐藥表現形式CR-PA：對亞胺培南、美羅培南或多利培南任何一種碳青霉烯類抗菌藥物耐藥。MDR-PA：對常見抗菌藥物中3類或3類以上藥物耐藥。DTR-PA：對哌拉西林/他唑巴坦、頭孢他啶、頭孢吡肟、氨曲南、美羅培南、亞胺培南、環丙沙星和左氧氟沙星所有藥物都不敏感，更貼近臨床治療角度。MDR-PA感染診治要點02一、MDR-PA急性下呼吸道感染的高危因素急性下呼吸道感染高危因素呼吸道MDR-PA分離史。MDR-PA流行區獲得的感染。90天內全身廣譜抗菌藥物使用史。接受有創檢查、治療或手術，尤其是人工氣道、機械通氣治療。一、MDR-PA急性下呼吸道感染的高危因素預后不良危險因素年齡≥65歲。慢性肝臟疾病。神經系統疾病。ARDS。急性腎衰竭。不恰當的經驗性抗感染治療。二、特殊臨床表現和診斷標準特殊臨床表現黃綠色、灰綠色膿性下呼吸道分泌物。肺部影像學改變：可伴有小結節和小透亮區的“微膿腫”，少數情況下表現為大葉性肺炎、肺膿腫形成、伴有胸腔積液。診斷標準臨床表現符合肺炎診斷標準，同期合格下呼吸道標本分離到PA，結合PA急性感染高危因素進行診斷。三、病原學診斷、藥敏及耐藥檢測標本獲取嚴格掌握呼吸道標本正確留取方法，建議采用氣管吸引、保護性毛刷和肺泡灌洗液（BALF）標本，并及時送檢。合并胸腔積液的下呼吸道感染患者，推薦采集胸腔積液進行病原學檢測。肺部病灶廣泛、病情危重、免疫缺陷、經驗性治療失敗的患者，推薦在抗菌藥物使用或更換前規范采集血液標本進行病原培養和其他相關檢測。三、病原學診斷、藥敏及耐藥檢測藥敏檢測下呼吸道標本培養到的PA，推薦進行規范的常規藥物敏感性實驗。反復培養陽性的住院患者至少每3天進行一次藥敏檢測。基于常規藥敏選擇抗菌藥物困難時，推薦開展聯合藥敏試驗，選擇體外有相加或協同作用的抗菌藥物聯合治療，以改善MDR-PA下呼吸道感染臨床有效率。除常規體外藥敏試驗外，可進行PA菌株耐藥機制的快速檢測。有條件的醫院進行碳青霉烯酶表型確證試驗，主要識別絲氨酸酶或金屬酶。鑒于耐藥基因檢測局限性，不建議臨床常規進行，重癥感染、重癥免疫抑制宿主感染、患者有特殊接觸史可能合并特殊病原體感染以及聚集性發病溯源時，可行基因檢測，同時動態監測常規細菌培養及藥敏結果。四、PA感染和定植的鑒別下呼吸道標本分離出PA時，需結合臨床綜合評定：陽性結果是否來自合格呼吸道標本。是否具有PA感染高危因素。是否存在明確下呼吸道感染診斷。PA出現時間是否與下呼吸道感染發生或病情加重時間相符。病情加重能否排除其他原因。是否下呼吸道標本多次分離到PA，且未被經驗性治療覆蓋。使用敏感藥物抗PA治療是否有效。五、耐藥菌的抗菌治療原則秉持“患者-抗菌藥物-病原菌”三角原則：以患者為本，患者生理和病理情況決定耐藥菌感染可能性、對藥物敏感性及治療效果。考慮病原菌及感染部位（如血流感染、尿路感染、胸腔感染等）和感染嚴重程度。考慮抗菌藥物藥代動力學/藥效學（PK/PD）（如組織濃度等）、臨床療效和安全性、劑量和給藥方式、藥物經濟性等。五、耐藥菌的抗菌治療原則秉持“患者-抗菌藥物-病原菌”三角原則：具體原則：區別感染、定植還是混合感染。根據藥敏結果選擇藥物。對于耐藥菌，常聯合用藥。根據PK/PD優化給藥方案。注意藥物增量和減量。消除感染危險因素。足療程。六、聯合用藥策略是否需要聯合用藥聯合治療往往是單藥治療效果不佳時的被動選擇受感染部位、病情嚴重程度、耐藥菌種類、耐藥機制、耐藥譜、耐藥水平、聯合藥物品種和劑量以及輔助支持治療手段等因素影響。針對耐藥菌感染，聯合用藥原則：首選兩種敏感藥物次選一種敏感藥物+一種低水平耐藥藥物若上述兩種都無法滿足，選擇兩種或兩種以上低水平耐藥藥物。六、聯合用藥策略聯合用藥可能獲益的人群具有高死亡風險因素的患者（高死亡風險因素包括血流感染、APACHEⅡ

評分＞15分、膿毒癥休克等）。合并免疫功能缺陷患者。致病菌株低水平耐藥患者。六、聯合用藥策略如何建立有效的聯合治療方案精準掌握耐藥菌耐藥水平，明確具體最小抑菌濃度（MIC）。精確掌握耐藥菌耐藥機制，包括產生的碳青霉烯酶類型、是否產生ESBLs酶、是否存在細胞外膜通透性降低、抗菌藥物外排泵表達等。精細制定抗菌藥物劑量方案，包括藥物種類、劑量、頻次。精密監測治療藥物濃度，了解代謝和清除的影響因素。七、PA下呼吸道感染的治療原則基于臨床特征和藥敏檢測結果，選擇抗PA活性強的抗菌藥物單藥或聯合治療。MDR-PA下呼吸道感染若存在敏感藥物且肺內藥物分布充分，可單藥治療，否則聯合治療。DTR-PA感染或結構性肺病的PA慢性感染，吸入抗菌藥物可作為靜脈或口服治療補充。根據PK/PD理論選擇充分的給藥劑量、頻次和恰當用藥方式。抗PA治療過程中，動態評估療效和銅綠假單胞菌耐藥狀況，根據變化合理調整抗菌藥物。重視氣道廓清、改善氧合、營養支持和保護臟器功能等抗感染以外的綜合治療。糾正引起PA感染的危險因素，避免再次感染。八、抗PA藥物的選擇和合理使用治療CRPA感染的抗菌藥物主要有β-內酰胺類、氟喹諾酮類、氨基糖苷類、多黏菌素類、磷霉素。《中國銅綠假單胞菌下呼吸道感染診治專家共識（2022年版）》推薦PA-HAP/VAP抗菌藥物選擇方案。經驗性治療：急性下呼吸道感染患者病情危重或不能排除PA感染可能（具有PA感染高危因素），留取病原學檢測標本后可考慮覆蓋PA的經驗性抗菌治療。目標治療：診斷明確的PA下呼吸道感染根據藥物敏感性試驗選擇藥物。八、抗PA藥物的選擇和合理使用九、抗MDR-PA藥物的合理局部使用不建議常規使用吸入性抗菌藥物治療銅綠假單胞菌肺炎，但對于MDR-PA所致感染，吸入性治療可能是靜脈治療的有效輔助方法，主要用于有結構性肺病變的銅綠假單胞菌慢性感染、VAP和肺移植術后。通常建議局部抗菌藥物在全身應用基礎上使用，或作為靜脈治療補充。用于MDR-PA肺炎治療的吸入用抗菌藥物主要有氨基糖苷類（妥布霉素、阿米卡星、慶大霉素）和多黏菌素類（多黏菌素E、多黏菌素B），用法用量參見《成人抗感染藥物下呼吸道局部應用專家共識》。十、PA感染抗菌治療的療程無顯著基礎疾病、治療初期（2-3d內）發熱等臨床狀況顯著改善、感染的PA為敏感菌株，一般療程為7-8d。患者有嚴重基礎疾病（如中性粒細胞減少）、合并血流感染、重癥HAP、初始治療效果差或起效慢，或缺乏敏感性好的藥物，可延長療程至10-14d，甚至更長。下呼吸道PA感染的非抗感染治療03一、呼吸支持治療呼吸道管理：及時有效引流呼吸道分泌物、保持通暢是下呼吸道感染治療首要措施，尤其適用于合并肺膿腫、膿胸或呼吸道廓清能力差的重癥患者。氧療：對低氧血癥及重癥肺炎患者及時氧療，保持動脈血氧飽和度＞90%。一、呼吸支持治療通氣支持呼吸頻率異常、自主呼吸減弱或消失、呼吸節律異常，或有意識障礙、動用輔助呼吸肌或胸腹矛盾運動的HAP患者，高流量呼吸治療儀無法解決時，考慮插管機械通氣。機械通氣不能有效改善病情、糾正低氧血癥時，盡早考慮體外膜肺氧合（ECMO）支持。二、PA-HAP/VAP綜合治療物理治療結構性肺病合并PA慢性感染，氣道廓清技術有助于減輕咳痰等癥狀，改善部分肺功能指標和生活質量。臥床的PA所致肺部感染（HAP/VAP）患者，定時翻身拍背，積極體位引流，防止誤吸并積極進行呼吸功能鍛煉。二、PA-HAP/VAP綜合治療抗炎治療和免疫治療決定結構性肺病合并PA慢性感染患者是否給予吸入或全身糖皮質激素治療時，需審慎評估基礎疾病接受糖皮質激素治療的必要性和治療后PA感染加重的風險。不建議支氣管擴張患者常規使用吸入糖皮質激素，除非有其他使用指征。二、PA-HAP/VAP綜合治療營養支持囊性纖維化（CF）或非CF支氣管擴張合并PA慢性感染者的營養支持治療缺乏深入研究。對營養不良的慢阻肺患者給予積極營養支持，但無最優方案推薦。PA肺炎合并膿毒癥或感染性休克者，盡早啟動腸內營養；腸內營養支持7-10d攝入能量與蛋白質未達目標值60%，給予腸外營養補充。病程7d內不能進行早期腸內營養者，無營養不良風險，發病7d后開始腸外營養支持；存在嚴重營養不良或營養不良風險，則盡早開始腸外營養支持。二、PA-HAP/VAP綜合治療其他治療血流動力學監測血糖控制預防應激性潰瘍持續腎臟替代治療（CRRT）。二、PA-HAP/VAP綜合治療其他治療血流動力學監測血糖控制預防應激性潰瘍持續腎臟替代治療（CRRT）。耐藥菌院感防控04耐藥菌院感防控院感防控是閉環：手衛生→高危患者接觸隔離→主動篩查→環境表面消毒→去定植（氣道/腸道）→抗菌藥物臨床應用管理。耐藥菌院感防控具體預防措施：預防誤吸。減少上呼吸道和/或消化道病原菌定植