肝豆狀核變性講課

1、概述2、病因&發病機制3、病理4、臨床表現與疾病分類5、輔助檢查6、診斷與治療7、預后8、病例討論

肝豆狀核變性,就是由Wilson(1912)首先報道與描述,故亦稱Wilson病(WD)、就是一種遺傳性銅代謝異常得疾病。發病率約為1:50000,其特點就是銅沉積在肝、腦、腎、角膜等組織,引起一系列臨床癥狀。WD就是常染色體隱性遺傳病,也就是至今少數幾種可治得神經遺傳病之一,關鍵就是早發現、早診斷、早治療。概述正常銅代謝:在血液中銅與白蛋白疏松地結合并運送至肝臟。在肝臟內大部分銅與α-2球蛋白結合成具有氧化酶活性得牢固得銅藍蛋白后再釋入血液中。體內銅主要通過膽汁經膽管排泄至腸道由糞便排出。再有微量銅從尿及汗液中排出體外。遺傳:常染色體隱性人群雜合子頻率1/100~1/200,家族史達25%~50%病因&發病機制Cu＋＋白蛋白銅藍蛋白,結合緊密氧化酶活性,呈藍色Cu＋＋α-2球蛋白肝細胞中P型銅,結合疏松容易沉積在組織中銅作為輔基參與多種生物酶合成WD蛋白缺陷Cu＋＋肝臟腎臟角膜腦WD基因13q14、3突變臨床癥狀

P

型銅轉運ATP

酶病因&發病機制肝豆狀核變性時,銅代謝異常主要表現為:

(1)膽汁排銅明顯減少

膽汁排銅量僅為常人得20%-40%

(2)銅與銅藍蛋白得結合率下降

既往認為銅藍蛋白得合成障礙就是基本生化缺陷,研究證明,HLD病人血清中銅藍蛋白前體-脫輔基銅藍蛋白(未結合銅)不低,減少得就是全銅藍蛋白。因而,銅與銅藍蛋白得結合力下降就是本病得基本缺陷之一。病因&發病機制第一階段:無癥狀期生后開始銅在肝臟蓄積直至達到中毒得水平。第二階段:肝損害期銅在肝臟蓄積超過中毒水平。第三階段:肝外癥外期銅在肝外組織器官得蓄積達到或超過中毒水平。病因&發病機制神經元變性\脫失,星形膠質細胞增生基底神經節得豆狀核與尾狀核,殼核病變明顯,蒼白球&尾狀核次之,皮質亦可受侵脂肪變性\線粒體破壞\肝細胞灶性壞死匯管區炎癥\纖維增生→結節性肝硬變緣后彈力層、內皮細胞漿內銅顆粒沉積肝腦角膜腎腎小管上皮細胞變性,胞漿內銅沉積病理緣后彈力層角膜K-F環小葉性肝硬化肝功能異常、肝硬化基底節、皮質與齒狀核精神神經系統癥狀損害近端腎小管氨基酸、蛋白以及鈣與磷酸鹽得流失臨床表現

發病年齡3-60歲,以7-12歲最多見。男女發病相等。早起得臨床癥狀不一。首發癥狀約50%為肝病表現,20%為神經系統,其余約30%以肝病與神經系統得混合表現開始。少數病例以溶血性貧血、骨關節癥狀、血尿或精神障礙等起病。起病年齡小,多以肝病為主訴,病程較急。起病年齡大者,常以肝病或神經系統癥狀開始,病程發展可能較緩。臨床表現

1、肝臟癥狀:可表現為急性或慢性肝炎得病程。常見食欲不振、疲乏、嗜睡、黃疸、腹痛等。體格檢查可見肝脾腫大、肝區壓痛、浮腫等體征。輕者可只見肝脾腫大而無臨床癥狀。肝臟損害逐漸加重可出現肝硬化癥狀,脾臟腫大,脾功亢進,腹水,食道靜脈張、出血傾向及肝昏迷等。

大家學習辛苦了，還是要堅持繼續保持安靜臨床表現

2、神經系統癥狀:基底神經節(尾狀核\殼核)受損征:常以細微得震顫、輕微得言語不清或動作緩慢為其首發癥狀。典型者以錐體外系癥狀為主,表現為四肢肌張力強直性增高,運動緩慢,面具樣臉,語言低沉含糊,流涎,咀嚼與吞咽常有困難。不自主動作以震顫最多見,常在活動時明顯,嚴重者也可有扭轉痙攣、舞蹈樣動作與手足徐動癥等。臨床表現

大腦皮層受損征:精神癥狀以情感不穩與智能障礙較多見,易沖動,注意力不集中與思維緩慢。嚴重者抑郁、人格改變、智力衰退。少數可有腱反射亢進與錐體束征,有得可出現癲癇樣發作。小腦受損征:共濟失調&語言障礙臨床表現⒊角膜色素環(Kayser-Fleischerring,K-F環):角膜內彈力層銅沉積,故角膜邊緣形成色素環,呈棕黃或棕綠、棕灰色,寬約1~3mm,可達4~5mm,為本病特有體征,初期需用裂隙燈檢查,以后肉眼亦可見到。

K-F環凡以神經精神癥狀起病者,幾乎均可見K-F環;以肝病癥狀或以溶血性貧血為主要臨床表現者,約75%可見此環。臨床表現

⒋腎臟損害:

因腎小管尤其就是近端腎小管上皮細胞受損,臨床表現為重吸收功能障礙,可出現蛋白尿、氨基酸尿、糖尿、磷酸尿等。當腎小管重吸收障礙、腎小管性酸中毒以及佝僂病同時存在時,即為范可尼綜合征(Fanconisyndrome)得表現。

臨床表現

⒌血液系統:溶血性貧血多發生在早期或與肝病同時出現,一般溶血為一過性,但可反復發作。貧血多為輕中度,血膽紅素較高,Coombs’試驗陰性。導致溶血得原因不明,有人認為就是由于肝臟在短期內大量釋放銅入血,紅細胞大量攝取銅,導致對細胞膜與血紅蛋白得氧化損傷,也有人認為銅得毒性作用就是對細胞膜磷脂得氧化作用。臨床表現

⒍骨骼改變:可有骨骼畸形或關節疼痛。最易受累得關節就是膝、踝關節,雙下肢彎曲變形,也可有自發性骨折或疼痛。肝、腎功能損害影響維生素D代謝活性物質得生成,使25-α羥孕酮減少,從而引起維生素D缺乏性佝僂病。7、其她癥狀:心律失常,心電圖異常,皮膚色素沉著,指甲弧呈藍色,胰腺受損有胰功能不全與糖尿病等。疾病分類1、肝型

a、持續性血清轉氨酶升高;b、急性或慢性肝炎;c、肝硬化;d、暴發性肝功能衰竭(伴或不伴溶血性貧血)2、腦型

a、帕金森綜合征;b、運動障礙:扭轉痙攣、手足徐動、共濟失調;c、口-下頜肌張力障礙:流涎、講話困難、吞咽障礙;d、精神癥狀3、其她類型

以腎損害、骨關節肌肉損害或溶血性貧血為主;4、混合型

以上各型得組合實驗室檢

查1、血清銅藍蛋白2、非銅藍蛋白血清銅3、尿銅4、肝銅5、放射性核素銅滲入試驗輔助檢查輔助檢查⒈血清銅藍蛋白:血清銅藍蛋白降低就是診斷本病得重要依據之一。正常小兒血清銅藍蛋白值為200~400mg/L。本病時血清銅藍蛋白低于200mg/L,甚至在50mg/L。5%得病人銅藍蛋白不減低或在正常低限。2、非銅藍蛋白血清銅:正常小兒血銅11、3~29、2umol/L。本病非銅藍蛋白結合銅相對有所增加,但血銅總量減低,因為銅藍蛋白結合銅減低。血清銅測定對本病診斷價值不大。輔助檢查3、尿銅:

正常小兒尿銅低于0、6umol/24小時。本病時尿銅增加,可達每24小時1、57~15、7umol以上。4、肝銅:

肝穿刺做肝銅檢測。在尚未出現癥狀前肝銅已有明顯增加,超過100ug/g,多數超過250ug/d。5、放射性核素銅滲入試驗:靜脈注射同位素64Cu后,正常人血中64Cu活性先升高,然后逐漸下降,4-48小時內肝內合成得銅藍蛋白釋放至血中,血64Cu又上升。本病時血64Cu下降緩慢,無第二次上升。

輔助檢查影像學顱腦CT檢查:雙側豆狀核區可見異常低密度影,尾狀核頭部、小腦齒狀核部位及腦干內也可有密度減低區,大腦皮層與小腦可示萎縮性改變。頭顱MRI檢查:異常信號常見于基底節,其次在丘腦、腦干與齒狀核,T1加權像為低信號與稍低信號,T2加權像為高信號。病灶雙側對稱為其特點。輔助檢查輔助檢查肝腎損害相應得實驗室與影像學檢查基因檢測癥狀前診斷可檢出雜合子診斷診斷根據四條標準①肝病史/肝病征＋錐體外系體征②血清銅藍蛋白顯著降低與/或肝銅增高③角膜K-F環④陽性家族史確診WD--符合①②③或①②④很可能得典型WD--符合①③④很可能得癥狀前WD--符合②③④可能得WD--符合4條中得2條治療治療得基本原則就是低銅飲食、用藥物減少銅得吸收與增加銅得排出、1、低銅高蛋白飲食:應盡量避免食用含銅多得食物,如堅果類、巧克力、豆類、菌類、貝殼類、各種動物肝與血等。此外,高氨基酸、高蛋白質飲食能促進尿銅得排泄。每日銅攝入低于1、5毫克,飲用水應軟化。青霉胺三乙撐四胺雙鹽酸鹽(曲恩汀)鋅劑其她2、藥物治療治療(1)D-青霉胺:能結合血漿及組織中得過量游離銅,并從尿中排出,而且能與銅在肝中形成無毒得復合物,從而消除銅在游離狀態下得毒性。劑量為每日0、02g/kg,分2~3次于餐前口服。年長兒0、8~1、0g/d,兒童0、5~0、75g/d。因為青霉胺有抗維生素B6得作用,建議服用青霉胺得同時應用維生素B6(25mg/D)。副作用:患者首次使用本藥時,應作青霉素皮試。開始服用可有發熱、皮疹、關節痛、淋巴結腫大等癥狀,可與激素合用。極少數可發生骨髓抑制、狼瘡樣綜合征、腎病綜合征等嚴重副作用,可停藥更改治療方法。治療治療(2)鋅劑:通過競爭機制抑制銅在腸道吸收,致使糞銅排泄增多。口服鋅劑后,血漿鋅濃度增高,則銅含量可相應減少,尿銅排泄也有一定增加。常用為硫酸鋅、醋酸鋅、葡萄糖酸鋅、甘草鋅等。劑量為年長兒(體重45kg以上)或成人元素鋅每次50mg,兒童每次25mg,每日3~4次餐前口服。副作用輕,偶有惡心、嘔吐等消化道癥狀。治療(3)曲恩汀

療效與青霉胺相似,已廣泛用于歐洲,可能就是不能耐受青霉胺患者得首選得螯合治療。(4)其她銅螯合劑:

四環硫代鉬(Tetrathiomolybdate)二巰基丙醇(BAL)二巰基丙磺酸(DMPS)依地酸鈣鈉(EDTA-Na-Ca)治療3、對癥治療肌強直:可服用抗膽堿能藥物如安坦;震顫或強直明顯者可用左旋多巴或復方多巴興奮激動:安定類或鎮靜藥物;精神癥狀明顯可用抗精神病藥物白細胞減少:可用利血生、鯊肝醇、維生素B4;如有溶血發作時,可用腎上腺皮激素或血漿替換療法。保肝治療:可服用美能、優思弗等,對有明顯肝硬化或肝功能衰竭患者,原位肝移植可延長存活期。4、手術治療脾切除術嚴重脾功能亢進→白細胞&血小板顯著↓者肝移植治療無效得嚴重肝衰竭病例治療

本病應堅持終身治療,如早期確診,予以驅銅治療,可防止肝臟與神經癥狀得發生,如已發生也可得到改善。未經治療得病人多在癥狀發生后數年內死亡。急性肝衰竭、門脈高壓伴食道靜脈曲張破裂出血與進行性腦功能障礙者,預后不良。預后病歷討論患兒,男,11歲;以“發現皮膚黃染10余天,鞏膜黃染1周”入院。查體:神清,精神反應可,全身皮膚粘膜中重度黃染,鞏膜中度黃染,無皮疹、出血點,雙手可見肝掌,無蜘蛛痣。雙眼瞼稍水腫,瞳孔等大等圓,對光反射靈敏,口唇稍蒼白,雙側扁桃體無腫大,全身淺表淋巴結未觸及腫大。雙肺呼吸音清,未聞及干濕性啰音。心音有力,98次/分,律齊,未聞及病理性雜音。腹軟,腹部靜脈無顯露,全腹無壓痛、反跳痛,肝臟肋下2cm,質韌,劍突下未及,脾肋下未及,肝區有叩擊痛,