利伐沙班顆粒劑

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0504030201藥品基本信息目錄安全性有效性創新性公平性藥品基本信息通用名稱利伐沙班顆粒劑注冊規格10mg、15mg中國大陸首次上市時間2009年6月是否為OTC否全球首個上市國家/地區及上市時間2008年9月在歐盟上市（片劑）2012年4月日本上市（細粒劑）目前大陸地通用名藥品的上市情況江西施美藥業股份有限公司：15mg浙江恒研醫藥科技有限公司：10mg、15mg適應癥成人1.用于擇期髖關節或膝關節置換手術成年患者，以預防靜脈血栓形成（VTE）。2.用于治療成人深靜脈血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）；在完成至少6個月初始治療后DVT和/或PE復發風險持續存在的患者中，用于降低DVT和/或PE復發的風險。（血流動力學不穩定PE患者參見【注意事項】）3.用于具有一種或多種危險因素（例如：充血性心力衰竭、高血壓、年齡≥75歲、糖尿病、卒中或短暫性腦缺血發作病史）的非瓣膜性房顫成年患者，以降低卒中和體循環栓塞的風險。在使用華法林治療控制良好的條件下，與華法林相比，利伐沙班在降低卒中及體循環栓塞風險方面相對有效性的數據有限。兒科人群用于18歲以下且體重為30kg-50kg及50kg以上的兒童和青少年靜脈血栓栓塞癥（VTE）患者經過初始非口服抗凝治療至少5天后的VTE治療及預防VTE復發。用法用量患者適應癥用法用量成人預防擇期髖關節或膝關節置換手術成年患者的靜脈血栓形成10mg/天接受髖關節大手術的患者，推薦療程為35天接受膝關節大手術的患者，推薦療程為12天治療和降低DVT和PE復發的風險第1天-第21天，15mg，每日兩次從第22天起，20mg，每日一次對于完成至少6個月標準抗凝治療后持續存在DVT和/或PE風險的患者10mg每日一次，或20mg每日一次非瓣膜性房顫成年患者，降低卒中和體循環栓塞的風險20mg每日一次15mg每日一次（低體重和高齡（>75歲）兒童VTE及預防VTE復發體重30-50kg：15mg，每日給藥一次體重≥50kg：20mg，每日給藥一次利伐沙班:擁有最多適應癥的NOACs

中國唯一擁有兒童VTE治療及預防復發適應癥的口服抗凝藥物。疾病基本情況★在世界范圍內，VTE仍然是導致死亡的第三位血管疾病。對2007年至2016年我國90家醫院數據分析，十年來我國VTE的住院率從3.2/10萬人上升到17.5/10萬人，其中DVT住院率從3.2/10萬人上升到10.5/10萬人，PTE的住院率從1.2/10萬人增加到7.1/10萬人。★在我國，外科住院患者VTE的風險分別為低危13.9%，中危32.7%和高危53.4%；內科患者分別為低危63.4%和高危36.6%；而采取了合理預防措施的比例在外科僅為9.3%，內科為6.0%。高發生率高死亡率高復發率高治療費1、?靜脈血栓栓塞癥機械預防中國專家共識?，中華醫學雜志2020年2月25日第100卷第7期2、?兒童血栓性疾病防治藥學實踐指南?，《醫藥導報》網絡首發論文3、2021中國靜脈血栓栓塞癥防治抗凝藥物的選用與藥學監護指南，中國臨床藥理學雜志，第37卷第21期2021年11月(總第347期)藥品基本信息利伐沙班:擁有最多適應癥的NOACs

中國唯一擁有兒童VTE治療及預防復發適應癥的口服抗凝藥物。參照品1：利伐沙班片（10mg、15mg）★兩者適應癥有相似之處

★國家醫保目錄內已收錄利伐沙班片

★兩者藥理作用相似可填補未滿足需求★利伐沙班顆粒因“符合兒童生理特征的兒童用藥品新品種、劑型和規格”納入優先審評審批程序。用于成人和18歲以下青少年患者開始標準抗凝治療后的靜脈血栓栓塞(VTE)的治療及預防VTE的復發及非瓣膜性房顫。利伐沙班片（國產）不用于30kg以下，18歲以下兒童VTE的治療及預防。★利伐沙班顆粒適合管飼群體（鼻胃管或胃飼管給藥）

以及吞咽困難患者以及神志昏迷者服用。片劑碾碎后管飼，一方面會因為顆粒粒度不均勻容易堵管，另外也會因為給藥劑量不精準而造成減量療效不佳或過量發生出血。與參照品相比的優勢★我司顆粒劑參比制劑為僅在日本上市的利伐沙班細粒劑，相比傳統顆粒劑，顆粒細度更小，更易吸收，即使是兒童鼻飼，也不會堵管。★相比片劑，利伐沙班顆粒增加了片劑沒有的臨床適應群體，填補了沒有滿足的臨床需求：★1、

滿足了低齡兒童的治療需求：利伐沙班顆粒劑更方便于兒童尤其是低齡兒童服用，依從性較好。2、針對以下特殊人群，利伐沙班顆粒更方便通過鼻胃管或胃飼管給藥，而片劑需要碾碎，依從性降低：1）吞咽困難者：腦梗死后遺癥；腦干病變；帕金森病人；老年性癡呆的病人；長期臥床，無法正常進食者。2）不能張口者：如破傷風；神志昏迷者；口腔頜面手術者；耳鼻咽喉手術者；拒絕進食者（如精神病病人）或病情危重的嬰幼兒。

3）需要飼管給藥的患者：如慢性呼吸衰竭患者，需要長期機械通氣者等，目前隨著進入老齡化社會，依賴管飼患者人群數量逐年上升。與參照品相比的不足★利伐沙班顆粒劑與片劑主要為劑型上的區別，為不同的患者人群提供更多更方便的選擇，其有效性和安全性均相同。參考文獻：1.利伐沙班片（國產）說明書2.利伐沙班顆粒（我司）說明書藥品基本信息利伐沙班:擁有最多適應癥的NOACs

中國唯一擁有兒童VTE治療及預防復發適應癥的口服抗凝藥物。參照品2：利伐沙班干混懸劑（51.7mg、103.4mg）★患者人群有部分重合之處

★2022年獲批，至今國內未上市銷售、無法滿足臨床需求可填補未滿足需求★利伐沙班干混懸劑僅用于足月新生兒、嬰幼兒、兒童和18歲以下青少年靜脈血栓栓塞癥(VTE)患者，經過初始非口服抗凝治療至少5天后的VTE的治療及預防VTE復發，無成人應用。而《兒童血栓性疾病防治藥學實踐指南》指出：新生兒時VTE風險最高，隨后下降，約13歲再次上升，16歲時達到與成人相同的水平。已經確定了兒童VTE的兩個峰值：新生兒期（20%）和11~18歲（50%），<2歲患者建議使用LMWH而非其他抗凝藥物（推薦強度及證據質量：1B）。LMWH優于NOACs是因為LMWH在該年齡段患者中的使用經驗更豐富，且有效性及安全性十分明確。相比之下，NOACs在此類患者中的有效性及安全性仍不確定，因為2歲以下患者在兒童NOACs試驗中的占比不足。故利伐沙班主要針對的用藥人群是成人及兒童（>2歲兒童，非新生兒、非嬰幼兒），而顆粒劑完全能滿足這兩類人群需求。干混懸劑服用方式較為繁瑣，對稀釋后的混懸液有儲存條件（＜30℃，勿冷凍）及使用時間的限制（室溫下，可使用14天）。與參照品相比的優勢★相比干混懸劑，利伐沙班顆粒劑具有更廣適應癥群體。★由于干混懸劑的給藥裝置及使用過程較顆粒劑復雜，處理不當易造成污染，增加用藥風險。★目前干混懸劑僅在國外上市，價格高，在國內也沒有上市銷售。美國地區售價：$609.27/155ml（折算為$3.93/ml，按1美元≈7.261人民幣，則51.7mg售價為1475元)(具體見/price-guide/xarelto）與參照品相比的不足★利伐沙班干混懸劑適應癥可用于足月新生兒、嬰幼兒靜脈血栓栓塞癥患者。參考文獻：1.利伐沙班干混懸劑（拜瑞妥）說明書2.利伐沙班顆粒（我司）說明書3、《兒童血栓性疾病防治藥學實踐指南》，醫藥導報安全性利伐沙班:擁有最多適應癥的NOACs

中國唯一擁有兒童VTE治療及預防復發適應癥的口服抗凝藥物。藥品說明書收載的安全性信息【1】★上市后報告不良反應：血液及淋巴系統疾病：粒細胞缺乏癥、血小板減少胃腸道疾病：腹膜后出血肝膽疾病：黃疸、膽汁淤積、肝炎（含肝細胞損傷）與目錄內同類藥品安全性方面的優勢【3】1)與依諾肝素相比（RECORD試驗）：利伐沙班可顯著降低癥狀性VTE和死亡的發生率，并且在達到有效的同時并未顯著增加大出血發生風險。在臨床試驗中，利伐沙班均顯示良好的耐受性，出血事件發生率較低，不引起心率、血壓以及心電圖的明顯改變，轉氨酶升高的發生率與對照組相似。2)與華法林相比（ROCKET-AF研究）：對于房顫患者預防卒中和全身性栓塞而言，利伐沙班不劣于華法林，在大出血的風險方面沒有顯著的組間差異，但是利伐沙班組更少發生顱內出血和致死性出血。該研究預示利伐沙班可成為房顫抗凝治療的重要選擇。

與目錄內同類藥品安全性方面的不足【1】★利伐沙班禁用于中度肝功能不全患者，其他NOACs禁用于重度肝功能不全患者。免疫系統疾病：超敏反應、過敏反應、過敏性休克、血管性水腫神經系統疾病：腦出血、硬膜下血腫、硬膜外血腫、輕偏癱皮膚及皮下組織疾病：Stevens-Johnson綜合征，藥物反應伴嗜酸粒細胞增多

和全身性癥狀（DRESS）參考文獻：1、利伐沙班顆粒（我司）說明書2、?利伐沙班致出血不良反應的國內外文獻分析?，中國新藥雜志2021年第30卷第21期3、?新型口服抗凝藥物達比加群酯及利伐沙班的研究進展與臨床應用評價?在國內外不良反應發生情況【2】★使用利伐沙班時最常見的不良反應為出血。檢索利伐沙班上市以來國內外關于利伐沙班致出血不良反應的有效文獻報道共51篇,涉及59例患者;患者年齡分布以60歲以上居多(51例,86.44%);出血多發生在用藥后30d內(27例,45.76%);以腦出血多見(15例,25.42%);目前以常規治療最為普遍(26例,44.07%);從治療轉歸情況來看,1~7d停止出血病例最多(29例,49.15%);死亡病例共6例。有效性利伐沙班:擁有最多適應癥的NOACs

中國唯一擁有兒童VTE治療及預防復發適應癥的口服抗凝藥物。與對照藥品療效方面優勢和不足★與利伐沙班片劑無療效方面的差異與同治療領域藥品療效方面不足【1】★對于非瓣膜性房顫成年患者，在使用華法林治療控制良好的條件下，與華法林相比，利伐沙班在降低卒中及體循環栓塞風險方面相對有效性的數據有限。與同治療領域藥品療效方面優勢【2】1）與傳統口服抗凝藥（華法林）比較：華法林：起效緩慢、治療窗窄、個體差異大、需要定期監測凝血指標、藥物之間或藥物與食物之間相互作用多等多種原因，臨床使用受到制約。利伐沙班：單靶點、高選擇性，起效快、半衰期長、治療窗寬、無需定期監測凝血指標、藥效不受年齡、性別、體重、藥物和食物影響，依從性較好。2）與其他新型口服抗凝藥（阿哌沙班、艾多沙班、達比加群酯）比較：

利伐沙班擁有更廣的臨床適應癥，可以滿足更廣泛臨床需求，在我國被批準用于a、非瓣膜性房顫卒中預防。b、深靜脈血栓與肺栓塞治療與預防。c、髖膝關節置換術后抗凝，在美國和歐盟還獲批用于冠狀動脈疾病和外周動脈疾病的預防。

阿哌沙班在我國僅批準用于髖膝關節術后抗凝。

艾多沙班、達比加群酯在我國被批準用于a、非瓣膜性房顫卒中預防。b、深靜脈血栓與肺栓塞治療與預防。參考文獻：1、利伐沙班顆粒（我司）說明書2、?我國已上市新型抗凝藥物的特點及臨床應用進展?，臨床藥物治療雜志，2017年1月第15卷第1期有效性利伐沙班:擁有最多適應癥的NOACs

中國唯一擁有兒童VTE治療及預防復發適應癥的口服抗凝藥物。華法林達比加群利伐沙班阿哌沙班艾多沙班前體藥物否是否否否生物利用度~100%3~7%66%~100%（食物）50%62%達峰時間（h）41~32~43~41~2食物對吸收影響導致吸收延遲進食使達峰時間延后2小時增加39%無增加6~22%半衰期（h）0~6012~175~9（年輕人）11~13（老年人）9~1410~14腎清除率92%80%33%27%50%給藥方式每日1次（2）每日2次（1.5）每日一次（2）每日2次（1.5）每日一次（2）服用方便性需定期監測，調整劑量無需監測固定劑量無需監測固定劑量無需監測固定劑量無需監測固定劑量參考文獻：基于《中國醫療機構藥品評價與遴選快速指南(第二版)》的口服抗凝藥物臨床綜合評價，醫藥導報2024年2月第43卷第2期指南出處常見靜脈疾病診治規范（2022年版）中華血管外科雜志2022年2月第7卷第1期2021中國靜脈血栓栓塞癥防治抗凝藥物的選用與藥學監護指南中國臨床藥理學雜志，第37卷第21期2021年11月(總第347期)骨科大手術加速康復圍手術期靜脈血栓栓塞癥防治專家共識《中華骨與關節外科雜志》2022年10月第15卷第10期利伐沙班臨床應用中國專家建議——深靜脈血栓形成治療分冊中國血管外科雜志電子版2013年12月第5卷第4期利伐沙班臨床應用中國專家建議——非瓣膜病心房顫動卒中預防分冊中華內科雜志2013年10月第52卷第10期指南推薦創新性利伐沙班:擁有最多適應癥的NOACs

中國唯一擁有兒童VTE治療及預防復發適應癥的口服抗凝藥物。是否為自主知識產權的創新藥否藥品注冊分類化學藥品3類主要創新點1、滿足了兒童和不能口服用藥的成年患者的用藥需求，填補了片劑無法滿足的臨床需求。2、雙規格滿足不同適應癥，不同用法用量的需求。該創新帶來的療效或安全性方面的優勢：1、口服給藥，安全便利，抗凝治療藥物主要通過非胃腸給藥（注射）（低分子肝素、普通肝素、依諾肝素鈉、磺達肝癸鈉、比伐蘆定、阿加曲班等）與口服給藥（利伐沙班、達比加群酯、華法林）。而利伐沙班是目前中國唯一擁有兒童VTE治療及預防復發適應癥的口服抗凝藥物。

由于抗凝治療是一個長期過程，一般都是三個月以上甚至更長，所以口服給藥比注射給藥具有更好的依從性，特別是兒童，注射給藥既不便也存在一定的風險。2、多規格便于用藥劑量選擇：

本產品具有10mg、15mg兩個規格，便于臨床治療中劑量選擇，可滿足不同臨床治療的需求。3、顆粒劑與現有片劑比較，顆粒具有以下優勢：1）我司利伐沙班顆粒劑的參比制劑為利伐沙班細粒劑（バイエル薬品株式會社，僅在日本上市），采用國內領先尖端品牌設備，保證粒徑在105-500微米范圍內，為細粒劑。粒度比傳統顆粒劑更細小，更易吸收。既可以直接吞服也可以用溫水兌付，比較方便。用細粒劑鼻飼不會堵管，如果兒童使用傳統顆粒劑鼻飼會堵管。我司研發的該品種填補了國內該劑型空缺。2）相比片劑，利伐沙班顆粒滿足了需要管飼給藥人群的特殊需求，如果片劑碾碎后鼻飼，容易堵管或因給藥劑量不精準影響療效及安全性。3）相比利伐沙班干混懸劑，利伐沙班顆粒滿足了成人抗凝的用藥需求（注：利伐沙班干混懸劑僅限于兒童使用）4）相比同類已上市的利伐沙班顆